白蛋白相關(guān)比值對(duì)HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值

曾 玉， 王 航， 鄧存良， 盛云建

1 西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院感染性疾病科， 四川 瀘州 646000； 2 達(dá)州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院消化內(nèi)科， 四川達(dá)州 635002

慢加急性肝衰竭（ACLF）是在慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的肝和肝外器官衰竭的一種臨床綜合征，它與高死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［1］。ACLF 的主要原因在不同地區(qū)有所不同，在西方國家是酒精性肝炎，而在亞洲地區(qū)主要是HBV感染［2］。目前針對(duì)ACLF尚無特異性的治療方法。肝移植是目前已知且確定可以有效改善ACLF 臨床結(jié)局的治療方法，但能夠得到肝移植治療的患者十分有限。其他新興療法包括粒細(xì)胞集落刺激因子，細(xì)胞療法是肝移植有希望的替代品，但其安全性和有效性需要得到進(jìn)一步驗(yàn)證［3-4］。因此早期評(píng)估ACLF 患者預(yù)后并選擇合適的治療方式至關(guān)重要。

為了預(yù)測(cè)ACLF 的短期結(jié)局，目前常用以下幾種評(píng)分系統(tǒng)，如Child-Turcotte-Pugh（CTP）評(píng)分、MELD評(píng)分、MELD-Na 評(píng)分、慢性肝衰竭序貫器官衰竭評(píng)估（CLIF-SOFA）評(píng)分。然而，這些模型主要分析酒精性肝炎或HCV相關(guān)ACLF的患者。在中國，大多數(shù)ACLF患者與慢性HBV感染有關(guān)。因此，這些評(píng)分系統(tǒng)在HBVACLF中的預(yù)測(cè)價(jià)值需要進(jìn)一步研究［5］。在可用的預(yù)測(cè)模型中，MELD評(píng)分最常用。然而，MELD評(píng)分并不能解釋腹水和肝性腦病等并發(fā)癥，還受到利尿劑、出血和細(xì)菌感染等因素的影響。因此，有必要聯(lián)系其他參數(shù)，構(gòu)建能夠有效預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者預(yù)后的模型。

人血清白蛋白是在肝臟中合成的一種蛋白質(zhì)，是最豐富的血漿蛋白，約占總蛋白含量的50%［6］。低白蛋白血癥反映了肝臟合成功能的惡化［7］。ACLF 患者存在免疫功能障礙，研究［8］表明可以通過輸注血清白蛋白來結(jié)合和滅活前列腺素E2 進(jìn)而逆轉(zhuǎn)血漿介導(dǎo)的免疫功能障礙。正因?yàn)榘椎鞍自跈C(jī)體的許多生理病理過程都發(fā)揮了作用，很多研究報(bào)道了不同實(shí)驗(yàn)指標(biāo)和白蛋白比值與疾病預(yù)后的關(guān)系，如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與白蛋白比值［9］、膽紅素與白蛋白比值［10］、紅細(xì)胞分布寬度與白蛋白比值［11-12］、肌酐與白蛋白比值［13］、INR 與白蛋白比值［14］。但目前尚缺乏上述白蛋白相關(guān)比值在HBV-ACLF 患者中的預(yù)后價(jià)值研究。因此，本研究旨在明確血清學(xué)指標(biāo)與白蛋白的比值對(duì)HBVACLF 的預(yù)后價(jià)值，以早期判斷患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)臨床及時(shí)干預(yù)并選擇合適的治療策略。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院感 染 科2017 年6 月—2022 年2 月 收 治的354 例HBVACLF 患者的一般臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)。納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)我國《肝衰竭診療指南（2018 年版）》中ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)［15］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝癌或其他惡性腫瘤、肝移植；（2）合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒或巨細(xì)胞病毒、EB 病毒以及HIV 的感染者；（3）合并其他病因（如酒精性、自身免疫性、藥物性等）導(dǎo)致的ACLF；（4）臨床資料不全、失訪的患者。隨訪獲得患者90 天的病情轉(zhuǎn)歸情況，根據(jù)患者臨床結(jié)局分為生存組（n=272）和死亡組（n=82）。

1.2 臨床資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 記錄患者的性別、年齡、并發(fā)癥和基線（入院后首次）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：HBVDNA 定量、ALT、AST、Alb、TBil、DBil、GGT、ALP、肌酐（CREA）、WBC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEU）、Hb、紅細(xì)胞分布寬度（RDW）、PLT、INR等。并計(jì)算白蛋白相關(guān)比值［總膽紅素/白蛋白比值（TAR）=TBil（μmol/L）/Alb（g/dL）、肌酐/白蛋白比值（CAR）=CREA（μmol/L）/Alb（g/dL）、凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值/白蛋白比值（IAR）=INR/Alb（g/dL）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/白蛋白比值（NAR）=NEU（×109/L）/Alb（g/dL）、紅細(xì)胞分布寬度/白蛋白比值（RAR）=RDW（%）/Alb（g/dL）］及MELD 評(píng)分［MELD=3.8×ln TBil（mg/dL）+11.2×ln INR+9.6×ln CREA（mg/dL）+6.4］［16］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 27.0和MedCalc 20.0.22進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用xˉ±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料采用M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)及百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。白蛋白相關(guān)比值與MELD 評(píng)分之間的相關(guān)性分析采用Spearman 相關(guān)分析法。采用Logistic 回歸探討MELD 評(píng)分、TAR、CAR、IAR、NAR 和RAR 與不良預(yù)后的關(guān)系。用受試者工作特征曲線（ROC 曲線）下面積（AUC）分析各因素的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，使用De-Long檢驗(yàn)進(jìn)行AUC 之間的比較，比較各因素間的敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值（PPV）和陰性預(yù)測(cè)值（NPV）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存組和死亡組基線特征的比較 本研究共納入354 例患者，男292 例，女62 例，年齡（48.26±12.47）歲，ACLF 分型以A 型和C 型為主。生存組的MELD 評(píng)分、TAR、CAR、IAR、NAR、RAR 比死亡組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）；與生存組相比，死亡患者更有可能出現(xiàn)腹水、肝性腦病、上消化道出血或細(xì)菌感染（P值均＜0.05）（表1）。

表1 生存組和死亡組基線特征的比較Table 1 Comparisons of baseline characteristics between the survivors and non-survivors

2.2 MELD評(píng)分與白蛋白相關(guān)比值的相關(guān)性 總患者人群：MELD 評(píng)分與TAR（r=0.657）、CAR（r=0.616）、IAR（r=0.733）、NAR（r=0.392）及RAR（r=0.380）均呈正相關(guān)（P值均＜0.001）（圖1）。A 型患者：MELD 評(píng)分與TAR（r=0.665）、CAR（r=0.595）、IAR（r=0.714）、NAR（r=0.379）及RAR（r=0.444）均呈正相關(guān)（P值均＜0.001）。B型患者：MELD評(píng)分與TAR（r=0.782）及IAR（r=0.716）呈正相關(guān)（P值均＜0.001），而與CAR、NAR及RAR未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。C 型患者：MELD 評(píng)分與TAR（r=0.614）、CAR（r=0.585）、IAR（r=0.721）、NAR（r=0.371）及RAR（r=0.250）均呈正相關(guān)（P值均＜0.001）。

圖1 總患者人群白蛋白相關(guān)比值與MELD評(píng)分的相關(guān)性Figure 1 Correlations of MELD score with albumin-related ratios in total patients

2.3 白蛋白相關(guān)比值對(duì)HBV-ACLF 患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè) 將MELD 評(píng)分及白蛋白相關(guān)比值進(jìn)行單因素回歸分析，結(jié)果顯示MELD 評(píng)分、TAR、CAR、IAR、NAR、RAR 均為患者死亡的危險(xiǎn)因素，將上述指標(biāo)進(jìn)一步行多因素分析，結(jié)果顯示只有高TAR 和高IAR 被確定為死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR值分別為1.014、22.052（P值均＜0.001）（表2）。通過繪制白蛋白相關(guān)比值及MELD 評(píng)分的ROC 曲線來評(píng)估這些指標(biāo)對(duì)死亡的區(qū)分能力，得到相應(yīng)的AUC 值，結(jié)果顯示MELD、TAR、IAR 的AUC 值高于CAR、NAR、PAR 的AUC 值，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）。在上述6個(gè)指標(biāo)中，MELD評(píng)分的敏感度最高，為86.59%，而CAR的特異度最高，為77.57%。TAR 的PPV 最高為46.14%，而MELD評(píng)分的NPV最高，為93.74%。當(dāng)TAR和IAR聯(lián)合使用時(shí)，其敏感度和特異度分別為76.80%和71.30%，AUC 值為0.809，與MELD、IAR 的AUC 值相當(dāng)（P值均＞0.05）（表3、圖2）。進(jìn)一步將A、C 兩型患者分別進(jìn)行ROC 曲線分析，結(jié)果顯示MELD、TAR、IAR 的AUC 值仍高于CAR、NAR、PAR 的AUC 值，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05），當(dāng)TAR 和IAR聯(lián)合使用時(shí)，AUC 值仍最高，分別為0.884、0.733（表4、5）。由于B 型患者僅有17 例，樣本量少，故未進(jìn)行ROC曲線分析。

圖2 白蛋白相關(guān)比值及MELD評(píng)分預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者90天死亡率的ROC曲線Figure 2 ROC curve analyses for albumin-related ratios and MELD score for prediction of 90-day mortality in HBV-ACLF patients

表2 白蛋白相關(guān)比值與MELD評(píng)分的Logistic 回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of albumin-related ratios and MELD score

表3 不同評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者總?cè)巳?0天死亡率的準(zhǔn)確性Table 3 Prognostic accuracies of different scoring systems for predicting 90-day mortality in total HBV-ACLF patients

表4 不同評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)A型HBV-ACLF患者90天死亡率的效能Table 4 Prognostic accuracies of different scoring systems for predicting 90-day mortality in patients with type A HBV-ACLF

3 討論

HBV-ACLF 患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)很高，判斷其預(yù)后具有挑戰(zhàn)性。目前ACLF 的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，研究表明全身炎癥反應(yīng)在ACLF的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，并且全身炎癥的嚴(yán)重程度與ACLF 的嚴(yán)重程度和住院病程密切相關(guān)。因此，炎癥介質(zhì)的序貫測(cè)量可被考慮作為預(yù)測(cè)治療效果和患者預(yù)后的相關(guān)指標(biāo)［17］。白蛋白被認(rèn)為是一種陰性急性期蛋白，多用于維持膠體滲透壓，也可能影響微血管完整性和炎癥反應(yīng)的各個(gè)方面，包括中性粒細(xì)胞黏附和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)部分的活性［6］。既往白蛋白相關(guān)生物標(biāo)志物對(duì)疾病預(yù)后的價(jià)值研究多集中于癌癥、肝硬化等方面，而本研究主要聚焦其對(duì)HBV-ACLF的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究納入了5 種白蛋白相關(guān)比值，其中RAR、NAR 被 認(rèn) 為 是 新 型 炎 癥 生 物 標(biāo) 志 物［9，12］。據(jù) 報(bào)道［18］，RDW 與慢性乙型肝炎的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可以獨(dú)立預(yù)測(cè)乙型肝炎相關(guān)肝硬化患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。也有研究［19］表明，RDW 是HBV-ACLF 患者90 天死亡率的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。目前的研究表明RAR 在多種疾病的預(yù)后評(píng)估中都發(fā)揮了作用，如曾被用于評(píng)估心力衰竭患者的預(yù)后［12］，也被認(rèn)為與癌癥的全因死亡率相關(guān)［11］。中性粒細(xì)胞作為經(jīng)典的炎癥因子之一，具有產(chǎn)生活性氧、釋放炎癥蛋白等功能［20］，也可導(dǎo)致肝損傷。有研究［9］發(fā)現(xiàn)NAR 可作為HBV 相關(guān)失代償性肝硬化的預(yù)后指標(biāo)；在本研究結(jié)果中，單因素分析顯示RAR、NAR 在生存組中更低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在多變量分析中，RAR 及NAR 未被確定為HBV-ACLF 患者90天預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能是因?yàn)椴煌芯考{入的風(fēng)險(xiǎn)因素不同所致。

腎功能不全是晚期慢性肝病的重要并發(fā)癥，與發(fā)病率和死亡率顯著增加有關(guān)。血清肌酐用于定義和量化晚期慢性肝病的腎功能不全［21］。既往有研究［13］表示肌酐/白蛋白比值可作為無典型危險(xiǎn)因素ST 段抬高型心肌梗死患者死亡率的預(yù)測(cè)指標(biāo)。在本研究中，并發(fā)肝腎綜合征的患者僅為1.7%，可能與納入患者較少或者臨床診斷時(shí)較保守相關(guān)。CAR在單因素分析中顯示與HBV-ACLF 患者90 天死亡率相關(guān)，并且與MELD評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.616）。然而，在多變量分析中，CAR并未確定為HBV-ACLF患者死亡的獨(dú)立影響因素。

肝臟疾病的特征是由肝臟合成功能障礙和門靜脈高壓引起的各個(gè)階段的變化。無論是急性肝衰竭還是慢性肝病，蛋白質(zhì)合成障礙的進(jìn)展與肝病的進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān)［22］。凝血相關(guān)參數(shù)的變化是晚期肝病的標(biāo)志，INR 與肝病的進(jìn)展和預(yù)后密不可分，將INR納入多種肝病的預(yù)后評(píng)分中，證明INR 與肝臟合成功能障礙密切相關(guān)。IAR 由INR 及Alb 計(jì)算得出，兩者反映了肝臟的合成功能。對(duì)于IAR 在臨床上的運(yùn)用價(jià)值，有研究［14］報(bào)道IAR可作為預(yù)測(cè)危重肝硬化患者肝臟合成功能和死亡率的生物標(biāo)志物。ACLF 和危重肝硬化患者一樣，也存在肝臟合成功能障礙等肝功能異常。Gao等［23］對(duì)865例重癥肝硬化患者進(jìn)行大型回顧性研究，從外部驗(yàn)證了IAR 是重癥肝硬化患者不良預(yù)后獨(dú)立且重要的影響因素，AUC為0.72。在本研究中，IAR 的AUC 值為0.788，亞型分析結(jié)果顯示A 型患者IAR 的AUC 值為0.848，C 型患者的為0.712。表明IAR 對(duì)HBV-ACLF 患者短期預(yù)后具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。膽紅素濃度升高作為肝功能障礙的標(biāo)志，被認(rèn)為可能與結(jié)局直接相關(guān)［24］。高膽紅素濃度不僅可以反映肝臟排泄功能的改變，還可以反映機(jī)械性膽道梗阻和溶血，無明顯原發(fā)病因的高膽紅素血癥是危重患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［25］。研究［10］發(fā)現(xiàn)在危重患者中，較高的膽紅素和白蛋白比值與不良預(yù)后和死亡率有關(guān)，可以用來預(yù)測(cè)重癥監(jiān)護(hù)病房患者的預(yù)后。在本研究中，TAR 的AUC值為0.744，亞型分析結(jié)果顯示A型患者TAR 的AUC 值為0.817，C 型患者的為0.690。此外，根據(jù)多因素分析結(jié)果，進(jìn)一步將TAR 和IAR 聯(lián)合進(jìn)行二分類Logistic 分析，建立了TAR-IAR 模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論在總患者人群還是在亞型患者，ROC 曲線分析中都顯示TAR-IAR 模型的AUC 值均優(yōu)于單個(gè)指標(biāo)的AUC 值，表明TAR 和IAR 的聯(lián)合運(yùn)用可以增加對(duì)HBV-ACLF 患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力，有望為預(yù)測(cè)HBV-ACLF 患者的不良預(yù)后提供一種有效而簡便的工具。

本研究發(fā)現(xiàn)TAR、CAR、IAR、NAR 和RAR 可作為HBV-ACLF 患者死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的指標(biāo)，但各個(gè)指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值不同。TAR、IAR 被證明對(duì)HBV-ACLF 患者90天的死亡率有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值（AUC均＞0.7），且與MELD 評(píng)分呈正相關(guān)，其預(yù)測(cè)能力與MELD 評(píng)分相似。MELD評(píng)分廣泛用于評(píng)估肝功能障礙的嚴(yán)重程度和預(yù)測(cè)肝病患者的預(yù)后，其采用了血清肌酐、TBil和INR［26］。相比之下，只需要檢測(cè)血液樣本的TAR 或IAR，比MELD評(píng)分更容易計(jì)算，成本更低，也更容易運(yùn)用于臨床。當(dāng)TAR和IAR聯(lián)用時(shí)，其對(duì)HBV-ACLF患者90天預(yù)后有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值。由于本研究B 型患者樣本量較少，故目前僅對(duì)A、C 兩型患者進(jìn)行了亞組分析，將在后續(xù)研究中納入更多患者對(duì)B型進(jìn)行分析。

本研究具有一定的局限性，首先該研究為單中心研究，納入患者病例數(shù)有限，其次這是一項(xiàng)回顧性研究，沒有動(dòng)態(tài)觀察相關(guān)指標(biāo)的變化，后續(xù)將進(jìn)一步采用多中心、前瞻性的臨床試驗(yàn)來評(píng)估上述白蛋白相關(guān)比值在HBV-ACLF中的預(yù)測(cè)價(jià)值。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2023 年2 月27 日經(jīng)由西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：KY2023060。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：曾玉負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；王航參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；盛云建、鄧存良負(fù)責(zé)擬定研究方向及寫作思路，指導(dǎo)文章撰寫、修改及定稿。