戊型肝炎高風(fēng)險人群的防治進(jìn)展

朱月萍， 朱傳武

蘇州市第五人民醫(yī)院感染科， 蘇州市感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)中心， 江蘇 蘇州 215131

世界衛(wèi)生組織（WHO）提出在2030 年消除病毒性肝炎對人類健康的危害。戊型肝炎是常見的病毒性肝炎之一，自發(fā)現(xiàn)以來，一直為肝病基礎(chǔ)和臨床研究領(lǐng)域的專家所關(guān)注。戊型肝炎病毒（HEV）主要通過受病毒污染的水或食物經(jīng)糞口途徑傳播。據(jù)WHO 估計，全球每年約有2 000 萬人感染HEV，2015 年全球有44 000 人因HEV 感染導(dǎo)致的急性嚴(yán)重或暴發(fā)性肝炎而死亡［1］。我國戊型肝炎主要為散發(fā)病例。據(jù)國家統(tǒng)計局?jǐn)?shù)據(jù)［2］顯示，2021年我國戊型肝炎發(fā)病人數(shù)為26 049例，死亡14例，發(fā)病率為1.847 7/10萬，死亡率為0.001/10 萬。死亡的患者主要見于HEV 感染的高風(fēng)險人群。并且，既往認(rèn)為的HEV 感染僅限于急性病程，但在免疫功能低下人群也會發(fā)展為慢性HEV感染，出現(xiàn)慢性肝炎，甚至進(jìn)展到肝硬化［3-4］。因此，加強(qiáng)對HEV 的監(jiān)測、預(yù)防和治療已引起肝病學(xué)界的高度重視。本文就HEV 感染的高風(fēng)險人群預(yù)防和治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HEV感染的現(xiàn)狀

HEV 基因組為單股正鏈RNA，有8 個基因型和36 個基因亞型，其中感染人類的HEV 主要是基因1、2、3、4型［5］?；?型和2型僅限于人類感染，主要因水源受病毒污染而引起感染，可導(dǎo)致孕婦罹患嚴(yán)重肝炎［6］；3 型和4 型為人畜共患疾病的基因型，主要通過不潔飲食引起感染，如飲用水源受到糞便污染、未煮熟的受到病毒污染的肉類食物等，感染后可導(dǎo)致老年患者發(fā)生嚴(yán)重肝損傷，以及具有慢性肝病的患者發(fā)生慢加急性肝衰竭［7］。HEV 感染的主要風(fēng)險人群是孕婦、免疫功能低下者、老年人、慢性肝病患者以及與HEV感染動物密切接觸的人員。

HEV感染時間持續(xù)3個月以上可診斷為慢性戊型肝炎，這往往發(fā)生于免疫功能低下的人群。慢性HEV感染首次報道于2008年，主要見于多例接受器官移植感染HEV 基因3 型的患者，隨后在人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者、接受化療和/或免疫治療的癌癥患者、接受免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)治療的自身免疫性疾?。ㄈ顼L(fēng)濕性疾病）患者中也發(fā)現(xiàn)有慢性戊型肝炎［8-10］。在實體器官移植中，淋巴細(xì)胞計數(shù)低以及使用他克莫司的患者，在暴露于HEV 后易發(fā)生慢性感染［11］。泰國的一項橫斷面研究［12］顯示，來自東南亞的兒童在肝移植后，抗HEV IgG 和IgM 血清抗體陽性率分別為15%和4%。由于HEV 血清陽性與不明原因的轉(zhuǎn)氨酶升高有關(guān)，因此在排除其他病因后，應(yīng)對患有肝炎的肝移植患兒進(jìn)行HEV 檢測。鑒于器官移植后發(fā)生慢性HEV感染的風(fēng)險較高，一些國家已考慮對器官捐獻(xiàn)者進(jìn)行HEV RNA和抗原篩查，以防受體受到感染［13］。在HIV感染者中，慢性HEV 感染主要見于CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)＜200/μL 的患者［9］。最近英國報道了1 例COVID-19患者感染基因3 型HEV 并發(fā)展為慢性感染，推測其原因可能與長期淋巴細(xì)胞減少和使用Tocilizumab（托珠單抗）及類固醇等免疫抑制治療有關(guān)［14］。基因4 型慢性HEV 感染首次報道于我國，為1 例急性淋巴細(xì)胞白血病患兒在化療期間發(fā)生［15］。同樣Lenglart 等［16］研究提示，接受化療的免疫功能低下兒童出現(xiàn)肝功能異常，必須及時篩查HEV。歐洲肝病學(xué)會（EASL）戊型肝炎臨床實踐指南［17］建議，對所有不明原因肝功能異常的免疫抑制患者進(jìn)行HEV檢測。但是，在免疫功能低下的慢性戊型肝炎患者中，HEV 抗體檢測通常為陰性，因此，往往需要在血液或糞便中檢測HEV RNA。

在HBV 和HEV 高流行地區(qū)，雙重感染的可能性較大。我國一項血清流行病學(xué)調(diào)查表明，HBV和HEV重疊感染率約為17.6%［18］。在慢性乙型肝炎患者中，重疊感染HEV 會導(dǎo)致肝病急性加重。如果是代償期肝硬化患者，重疊感染HEV 會導(dǎo)致失代償期肝病，病死率明顯增加。重疊感染是乙型肝炎肝硬化失代償?shù)奈ｋU因素，也是病死率增加的獨立預(yù)測因素［19］。Tseng 等［20］報道HBV 和HEV 重疊感染的肝硬化患者1 年病死率為50%，而非肝硬化患者僅為2.4%。一項回顧性、觀察性隊列研究［21］顯示，老年乙型肝炎肝硬化患者易重疊HEV 感染。在乙型肝炎肝硬化患者中，HEV 重疊感染發(fā)生率為3.3%，高于非肝硬化患者（0.2%～2%）［22］。肝硬化患者合并HEV感染，并發(fā)癥的發(fā)生率高達(dá)77%，主要為腹水、肝性腦病、胃腸道出血、細(xì)菌感染等［23］。因此，HBV和HEV重疊感染在臨床上需引起高度重視。兩者重疊感染會加重原有肝病，特別是乙型肝炎肝硬化患者感染HEV 后，并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率均明顯增加。

孕婦感染HEV主要發(fā)生于孕晚期，可以表現(xiàn)為隱性感染、急性感染，嚴(yán)重者可發(fā)生肝衰竭［24］?；?型HEV 在發(fā)展中國家最為流行，因此也是絕大多數(shù)孕婦HEV感染的主要病毒株。早期癥狀和臨床特征并無特殊，但可迅速發(fā)展為急性肝衰竭。暴發(fā)性肝衰竭和孕產(chǎn)婦死亡在妊娠晚期尤為常見，凝血功能障礙、彌散性血管內(nèi)凝血、腦病和腦水腫是常見特征，其發(fā)生率高達(dá)70%［24-25］。在東南亞和非洲國家已經(jīng)暴發(fā)數(shù)次HEV疫情，流行期間在妊娠婦女中發(fā)生急性肝衰竭較為常見，病死率高達(dá)20%左右［26］。妊娠期發(fā)生嚴(yán)重肝損傷的確切機(jī)制尚不清楚，嚴(yán)重程度與多種宿主因素有關(guān)，包括妊娠期細(xì)胞免疫功能下降，雌激素、黃體酮和人絨毛膜促性腺激素水平增加，酮受體信號通路失調(diào)，以及氧化應(yīng)激水平增加、微量營養(yǎng)素和葉酸缺乏等［27-28］。體外研究［29］表明，基因1型HEV在蛻膜和胎盤組織外植體以及基質(zhì)細(xì)胞中比基因3 型能更有效地復(fù)制，并產(chǎn)生更具傳染性的病毒粒子。同時，基因1 型HEV 可使幾種可溶性因子分泌失調(diào)，導(dǎo)致嚴(yán)重的組織改變，這些細(xì)胞因子的變化與病毒載量相關(guān)，并促進(jìn)組織損傷。

此外，早產(chǎn)、死產(chǎn)和新生兒死亡在HEV 感染的孕婦中也很常見。胎兒死亡主要發(fā)生于肝損傷嚴(yán)重的病例，特別是在妊娠晚期。感染孕婦早產(chǎn)風(fēng)險高，嬰兒存活率較低。在印度發(fā)生的一次HEV流行期間，感染孕婦中有56%的嬰幼兒發(fā)生流產(chǎn)、死產(chǎn)或新生兒死亡。死亡的新生兒中，15%～50%死于出生后1周［27］。一項回顧性研究［30］分析了42 例急性戊型肝炎肝衰竭的孕婦，其中40 例發(fā)生于孕中晚期，死亡23 例。在分娩的22 例孕婦中，13 例為自然分娩（存活8 例），9 例為死胎引產(chǎn)。

此外，妊娠期HEV感染者發(fā)生母嬰垂直傳播也有明確的證據(jù)。研究［31］表明，血液HEV IgM陽性母親發(fā)生HEV垂直傳播率高達(dá)46.09%。無癥狀HEV感染母親母乳喂養(yǎng)一般認(rèn)為是安全的，但Rivero-Juarez 等［32］在急性肝炎期的母親乳汁中分離出HEV。因此，母乳喂養(yǎng)可能也是一條潛在的傳播路徑。

2 HEV感染的預(yù)防

預(yù)防HEV 感染，重要的措施是切斷糞口傳播途徑，不飲用生水、不食用未煮熟的肉類食品、加強(qiáng)食品和水源管理、改善環(huán)境衛(wèi)生、養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習(xí)慣。急性戊型肝炎患者視病情輕重居家或住院隔離治療至發(fā)病后3周?；颊呒S便和排泄物應(yīng)嚴(yán)格消毒。對疑似患者和密切接觸者應(yīng)進(jìn)行醫(yī)學(xué)觀察4～6 周［33］。除此之外，血源傳播也不容忽視。在全球范圍內(nèi)對獻(xiàn)血者HEV 的流行情況已有研究。在多個歐洲國家，獻(xiàn)血者HEV 病毒血癥的發(fā)病率為0.006%～0.19%［34］。由于病毒血癥的獻(xiàn)血者是無癥狀的，因此，篩查HEV RNA陽性者是控制傳播的唯一可行辦法。目前愛爾蘭、英國、法國等近10 個歐洲國家已經(jīng)對獻(xiàn)血者實施了強(qiáng)制性HEV篩查［35］

對HEV 感染高危人群，如老年人、慢性肝病患者、育齡期女性應(yīng)優(yōu)先接種戊型肝炎疫苗。我國自主研發(fā)的重組戊型肝炎疫苗HEV 239（Hecolin?）是目前世界上唯一正式批準(zhǔn)的預(yù)防HEV 的疫苗。Zhu 等［36］在Lancet上發(fā)布了一項用于評估重組戊型肝炎疫苗HEV 239 在健康成人中的療效和安全性的大規(guī)模、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期試驗結(jié)果。在第三劑疫苗接種后的13 個月內(nèi)，安慰劑組中有15 例受試者確診患戊型肝炎，而疫苗組則沒有，三劑疫苗的有效保護(hù)率為100.0%（95%CI：72.1%～100.0%）。疫苗引起的不良反應(yīng)少且輕微，未發(fā)現(xiàn)與疫苗接種相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。隨后對預(yù)防效果、免疫原性和安全性進(jìn)行了持續(xù)的隨訪［37］，在4.5 年的隨訪期間，共確診60例戊型肝炎病例，其中疫苗組7例（3例接種全程三劑疫苗，1 例接種兩劑疫苗，3 例接種一劑疫苗），安慰劑對照組53 例。在接受免疫原性評估且基線血清學(xué)陰性的受試者中，接受三劑戊型肝炎疫苗者HEV抗體陽性率為87%，對照組為9%。研究表明疫苗HEV 239在短期和較長期均具有良好的保護(hù)效力，安全性高，不良反應(yīng)少。目前戊型肝炎疫苗的接種對象為16 歲及以上的易感人群，接種劑量為30 μg，按照0-1-6 月方案完成3針疫苗的全程接種。WHO呼吁，對于特殊人群，比如免疫受損患者及孕婦，尚需對疫苗HEV 239給予進(jìn)一步的研究，以評估其安全性和免疫原性。

最近，?verb? 等［38］報道了一項在孟加拉國農(nóng)村地區(qū)健康成人中開展的HEV 疫苗的免疫原性和安全性Ⅱ期試驗結(jié)果。試驗納入100例健康男性和16～39歲的非妊娠女性，按1∶1隨機(jī)分組，試驗組（HEV疫苗）和對照組（HBV疫苗）分別接受兩劑疫苗注射（0、1個月）。結(jié)果顯示，試驗組產(chǎn)生了高水平的HEV IgG 抗體，并且除1 例外，其余均維持抗體陽性達(dá)2 年之久。研究結(jié)果提示，縮短疫苗接種時間仍可獲得較高保護(hù)力，這為旅游者接種疫苗的可行性提供了參考。HEV 239疫苗含有強(qiáng)力的顆粒免疫原p239，是目前一種有效的疫苗。但也有研究［39-40］報道，將白喉毒素的無毒突變體CRM 197（cross-reacting material 197）作為偶聯(lián)疫苗的載體蛋白，單獨作為分子內(nèi)佐劑，顯著提高了非顆粒形式的目標(biāo)靶點的免疫原性，有進(jìn)一步提高疫苗療效的作用。

3 戊型肝炎的治療

在大多數(shù)情況下，戊型肝炎是自限性的，不需要特殊治療。只有少數(shù)出現(xiàn)急性肝炎癥狀，如黃疸、乏力、納差、尿黃，或者出現(xiàn)肝外受累時需給予治療。在急性發(fā)作期，患者需居家或者住院隔離，注意休息，低脂肪/中等量蛋白質(zhì)、高維生素飲食，密切監(jiān)測肝功能、凝血功能等指標(biāo)。肝功能顯著異常者，需加強(qiáng)護(hù)肝、降酶治療；表現(xiàn)為膽汁淤積性黃疸者，可使用熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸等治療。重癥患者在內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上，可輔以血漿置換、膽紅素吸附等治療。妊娠期孕婦在確診為肝衰竭時，應(yīng)盡早終止妊娠。

接受化療、免疫抑制劑治療或免疫功能低下患者，如實體器官移植、骨髓移植、HIV陽性人群，若HEV持續(xù)陽性，得不到及時診斷和治療，可引起肝功能持續(xù)異常，并快速進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化［41］。目前在EASL 指南中，對于實體器官移植慢性HEV 感染者首選的治療方案是減少免疫抑制藥物的劑量，這可使30%的HEV感染者自發(fā)清除病毒［17，42］。然而，減少免疫抑制并非對所有移植患者都是可行的，因為可能導(dǎo)致急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險增加，特別是在心臟、肺或胰腺移植患者中。利巴韋林單藥治療3個月已被推薦為慢性HEV感染的一線治療方案，用藥劑量為600 mg/d，大多數(shù)病例可實現(xiàn)持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，復(fù)發(fā)的患者可使用利巴韋林再治療6個月［17，33］。Ankcorn等［43］報道65 例英格蘭和威爾士的慢性HEV 感染者，接受利巴韋林治療后，病毒學(xué)復(fù)發(fā)率為17%。除利巴韋林外，干擾素也可用于肝移植患者合并HEV 感染的抗病毒治療［44］。Gallacher 等［45］報告了1 例利巴韋林難治性患者，該患者應(yīng)用2 個療程的利巴韋林和1 個療程的聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）聯(lián)合利巴韋林治療均告失敗，但在應(yīng)用Ledipasvir/Sofosbuvir（來迪派韋/索磷布韋）聯(lián)合利巴韋林治療后獲得應(yīng)答。研究表明，利巴韋林和索磷布韋聯(lián)合治療具有抗HEV 的活性［46］，但尚無來迪派韋單藥治療HEV 的相關(guān)研究。就該病例而言，取得的療效是否與加用來迪派韋有關(guān)也無法確定。HIV 感染者或血液系統(tǒng)惡性腫瘤接受化療的患者，如果存在慢性或持續(xù)HEV 感染，也可應(yīng)用利巴韋林進(jìn)行抗病毒治療［47］。根據(jù)國內(nèi)外指南或共識［17，33］，實體器官移植患者慢性HEV 感染的抗病毒治療歸納見圖1。近期，Zhang等［48］研究表明，熱休克蛋白90（heat shock proteins 90，Hsp90）抑制劑在體外顯著抑制HEV 復(fù)制，其有效性超過常規(guī)抗病毒藥物利巴韋林和干擾素，靶向ORF1-hsp90 復(fù)合物可能是一種安全有效的治療HEV 感染的新策略。目前，在實驗?zāi)Ｐ秃突颊咧?，仍有大量治療HEV 感染的候選藥物或療法正在研發(fā)中［4］。

圖1 實體器官移植患者慢性HEV感染的抗病毒治療流程Figure 1 Flow chart of antiviral therapy for chronic HEV infection in solid organ transplant patients

對于妊娠期女性，目前尚無明確的、可供選擇的抗HEV 藥物。利巴韋林與PEG-IFN 均有致胎兒畸形的風(fēng)險，索磷布韋雖有抗HEV 的活性，但單藥治療可能也不適合［49］。因此，妊娠期HEV 感染的抗病毒治療仍是目前的難點。

4 總結(jié)

HEV 感染是世界范圍內(nèi)急性病毒性肝炎的主要原因，絕大多數(shù)HEV 感染者可無癥狀或癥狀輕微，但是孕婦、慢性肝病患者可能會發(fā)生嚴(yán)重的肝炎甚至肝衰竭。免疫功能低下者暴露后有發(fā)展為慢性戊型肝炎的風(fēng)險。多項研究表明，接種HEV 239 疫苗后，近期和遠(yuǎn)期的保護(hù)效果良好，老年人、慢性肝病患者、育齡期女性應(yīng)優(yōu)先接種戊型肝炎疫苗。慢性戊型肝炎的抗病毒治療，利巴韋林是一線首選的藥物，但對利巴韋林或PEG-IFN 治療有禁忌證或不耐受的患者，以及對利巴韋林和/或PEG-IFN 再治療后復(fù)發(fā)或無應(yīng)答患者，目前尚無有效的替代藥物。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：朱月萍負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)，起草文章；朱傳武負(fù)責(zé)擬定課題，設(shè)計寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。