西醫(yī)聯(lián)合芪藶真武湯加味合隔物灸治療慢性心力衰竭58例臨床觀察

李 群 龔 芳 覃鈺涯 田志寧 符 凱 張府平 于 清 劉寧飛 胡星珍

張家界市中醫(yī)醫(yī)院，湖南 張家界 427000

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是由各種心臟病的進(jìn)展引起的一種復(fù)雜的臨床綜合征，本質(zhì)為心臟的結(jié)構(gòu)和功能缺陷導(dǎo)致心臟充盈或射血功能受損；呼吸短促、體液潴留和疲勞是CHF的典型癥狀[1]。CHF具有高發(fā)病率的特點(diǎn)、住院率和死亡率，已成為全球公共衛(wèi)生問題之一。研究[2]表明CHF在全球超過3770萬例，心源性猝死和多器官功能障礙約占CHF患者年死亡率的10%。因此，迫切需要在心力衰竭前采取有效措施防控或探索降低心力衰竭死亡率的新策略。目前，中醫(yī)藥在改善CHF患者的臨床癥狀和心功能、提高生活質(zhì)量、降低再住院率等方面具有顯著的優(yōu)勢，已被廣泛應(yīng)用于CHF的治療中[3]。在中醫(yī)學(xué)中，CHF可歸屬“心衰”范疇，“虛”“瘀”“水”為其基本病機(jī)，故治療當(dāng)益氣活血利水。芪藶真武湯為益氣溫陽、活血利水之中醫(yī)內(nèi)治代表方，運(yùn)用其治療CHF已取得滿意的效果[4]；而隔物灸為中醫(yī)外治法中“溫陽利水”的代表性療法，可發(fā)揮灸法與藥物的雙重效應(yīng)以治療CHF。在前期研究基礎(chǔ)上，本研究進(jìn)一步觀察芪藶真武湯加味合隔物灸治療CHF的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 120例受試對象均為2020年1月至2021年12月在張家界市中醫(yī)院住院治療的CHF患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組(60例)、觀察組(60例)。對照組男34 例，女26 例；年齡49～78 歲，平均年齡(65.47±6.43)歲；病程2～14 年，平均病程(7.31±3.15)年；心功能NYHA 分級Ⅱ級21例，Ⅲ級36例；病因分類：冠心病者46例，肺源性心臟病者6例，風(fēng)濕性心臟病者4例，其它心臟病者4例。觀察組男35例，女25例；年齡52～79 歲，平均年齡(66.22±7.14)歲；病程2～16 年，平均病程(7.84±3.44)年；心功能NYHA 分級Ⅱ級20例，Ⅲ級38 例；病因分類：冠心病者47例，肺源性心臟病者7例，風(fēng)濕性心臟病者4例，其它心臟病者2例。兩組患者性別、年齡等一般資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核并批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) CHF疾病診斷及心功能分級參照中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)會2018年頒布的《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]為依據(jù)。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中心力衰竭“陽虛水泛證”為依據(jù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述疾病診斷及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡40～80歲；③心功能NYHA分級為Ⅱ～Ⅲ級者；④患者或其家屬知情并簽知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合上述疾病診斷及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者；②急性心肌梗死，心功能Ⅰ、Ⅳ級者；③合并嚴(yán)重凝血功能及肝腎功能異常、神經(jīng)精神疾病、內(nèi)分泌及血液疾病等；④嚴(yán)重感染、休克等非心源性所致CHF者；⑤對本研究中所用地高辛、依拉普利等藥物過敏者。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn) ①自動退出者；②患者用藥依從性差，影響臨床療效評估者；③患者病情危重需要更換治療方案或轉(zhuǎn)院治療方案者，或死亡；④因嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)而必須終止試驗(yàn)者。

1.6 治療方法 對照組予西醫(yī)治療，即去除誘素、調(diào)整生活方式、干預(yù)情感綜合因素；同時根據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]為指導(dǎo)：予地高辛片[賽諾菲(杭州)制藥；規(guī)格：0.25 mg/片]口服0.25 mg/次，每日1次；呋塞米片(天津力生制藥；規(guī)格：20 mg/片)口服20 mg/次，每日1次；螺內(nèi)酯片(海南海神同洲制藥；規(guī)格：20 mg/片)口服20 mg/次，每日1次；琥珀酸美托洛爾緩釋片(AstraZeneca AB；規(guī)格：47.5 mg/片)首次23.75 mg/次(根據(jù)患者心率調(diào)整，目標(biāo)靜息心率60次/min)口服，每日1次；馬來酸依拉普利片(揚(yáng)子江藥業(yè)；規(guī)格：10 mg/片)口服10 mg/次，每日1次；療程15 d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上予芪藶真武湯加味合隔物灸治療：①芪藶真武湯加味治療，藥物組成：黃芪50 g，葶藶子15 g，附片20 g先煎，干姜10 g，澤蘭10 g，益母草20 g，丹參20 g，茯苓10 g，白術(shù)15 g。每日1劑，上述中藥均由張家界市中醫(yī)院中藥房統(tǒng)一煎煮，每劑煎2袋，100 mL/袋，溫服。療程15 d。②隔物灸治療：選取關(guān)元、氣海、水道、歸來穴。將切好備用的生姜片(直徑約4～6 cm、厚3～5 mm，并用三棱針以姜片中心均勻針刺9個小孔)置于所取腧穴，然后將點(diǎn)燃艾柱置于姜片上進(jìn)行艾灸，每次灸3壯，每次30 min，每日1次，療程15 d；同時注意皮溫，注意觀察皮膚顏色，防止?fàn)C傷。

1.7 觀察指標(biāo) ①比較兩組治療前后體重、6分鐘步行距離(6 MWD)、血漿內(nèi)腦鈉素(NT-proBNP)水平[5]；其中NT-proBNP檢查取兩組治療前后空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫法檢測。時間為入院時及治療15 d 時。②比較入院時、住院期間24 h平均尿量(15 d)。③安全性評估 記錄兩組治療過程中出現(xiàn)的與治療相關(guān)的不良反應(yīng)，包括胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、凝血功能異常、皮疹等。

1.8 療效評定標(biāo)準(zhǔn)[6]臨床控制：臨床心累、胸悶、肢體浮腫等癥狀顯著緩解，肺部啰音消失，心功能糾正至Ⅰ級，中醫(yī)證候積分減少≥95%；顯效：臨床心累、胸悶、肢體浮腫等癥狀明顯緩解，肺部啰音基本消失，心功能提高2級以上但未達(dá)到Ⅰ級，中醫(yī)證候積分減少70%～94%；有效：臨床心累、胸悶、肢體浮腫等癥狀稍緩解，肺部啰音稍減少，心功能提高1～2級但未達(dá)到Ⅰ級，中醫(yī)證候積分減少30%～69%；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或惡化者。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后體重及24 h平均尿量變化比較 對照組脫落3例，治療組脫落2例，以下均按此統(tǒng)計。兩組治療前體重、入院時24 h平均尿量比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組體重低于同組治療前、入院時24 h平均尿量低于住院期間，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；治療后觀察組體重低于同期對照組、住院期間24 h平均尿量高于同期對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組治療前后體重及24 h平均尿量變化比較表

2.2 兩組治療前后血漿NT-ProBNP含量及6 MWD水平比較 兩組治療前血漿NT-ProBNP含量、6MWD水平比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血漿NT-ProBNP含量低于同組治療前、6 MWD水平高于同組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；治療后觀察組血漿NT-ProBNP含量低于對照組、6 MWD水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后血漿NT-ProBNP含量及6 MWD水平比較表

2.3 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為98.3%，高于對照組的85.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

2.4 安全性評估 觀察組總不良反應(yīng)率6.9%，低于對照組的24.6%，差異比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組安全性比較表 [(例)%]

3 討論

CHF是由多種因素引起的心臟結(jié)構(gòu)和功能異常改變，導(dǎo)致心室收縮和舒張功能障礙引起的一組復(fù)雜臨床綜合征，其發(fā)病機(jī)制與神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子的激活，促進(jìn)心肌重構(gòu)，加重心肌損傷及心功能的惡化有關(guān)，故CHF的治療應(yīng)以阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活為主，從而抑制心肌重構(gòu)。目前CHF的治療多選擇血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑和利尿劑等藥物，療效尚可，但長期使用這些藥物可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，包括電解質(zhì)紊亂、體液耗損和低血壓等[7-9]。而且在CHF的某些階段、環(huán)節(jié)或防治上仍存在利尿抵抗、反復(fù)住院、生活質(zhì)量下降等問題[10]。目前西醫(yī)常規(guī)治療CHF藥物靶點(diǎn)相對簡單，藥物不良反應(yīng)多；而通過聯(lián)合多途徑、多靶點(diǎn)的中醫(yī)藥療法成為重點(diǎn)研究的課題之一。

根據(jù)CHF臨床癥狀，可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“心衰”范疇。歷代醫(yī)家認(rèn)為CHF是一種以心陽虛為主，并伴有瘀血、飲水、痰濁的慢性衰弱性疾病，治療宜溫陽利水，化濕通絡(luò)。真武湯是目前治療CHF的經(jīng)典方劑，結(jié)合辨證論治之法配以黃芪、葶藶子以成芪藶真武湯，方中黃芪補(bǔ)氣升陽、利水消腫，葶藶子瀉肺利水消腫，附片溫腎助陽、化氣行水，干姜助附片溫里陽、散水氣，共為君藥；茯苓、白術(shù)健脾制水、滲利小便，共為臣藥；澤蘭、益母草、丹參活血祛瘀、利水消腫，共為佐使藥；全方共奏溫陽利水、化濕通絡(luò)之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪多糖具有減緩心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、降低血清中各種炎癥因子、逆轉(zhuǎn)心肌重塑、增強(qiáng)心肌功能的作用；黃芪皂苷具有改善線粒體功能、增強(qiáng)VEGF、bFGF的表達(dá)，從而促進(jìn)血管生成，改善心肌缺血及能量代謝，抑制心肌肥大和纖維化，以減輕心力衰竭[11]；葶藶子具有提高心臟輸出量、減輕心臟負(fù)荷、降低血管緊張素II和醛固酮水平、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活、預(yù)防心室重構(gòu)，同時減輕心力衰竭所引起水腫的作用[12]。附片-干姜藥對可能通過調(diào)控HSD11B1、CA2、HSP90AA1等的表達(dá)及FKBP12/12.6與RyR2通道之間的相互作用而發(fā)揮其增強(qiáng)心肌收縮力、擴(kuò)張冠脈、增加心肌血流量、改善微循環(huán)的作用[13]；茯苓多糖可能通過AVP-V2R-AQP2軸增加CHF大鼠尿液排出量，降低血漿BNP水平，減輕電解質(zhì)紊亂，從而發(fā)揮利尿、心肌保護(hù)作用[14]；白術(shù)具有顯著的利尿功效，其機(jī)制可能與抑制電解質(zhì)重吸收，增加Na+、K+、Cl-排泄相關(guān)[15]；澤蘭能影響內(nèi)源性和外源性凝血因子以調(diào)節(jié)凝血功能，從而起到改善血液流變學(xué)的作用[16]；益母草堿可能通過抑制P38MAPK信號通路活化而降低血清ANP和AngⅡ含量以抑制心肌重構(gòu)[17]；丹參酮IIA能通過活化AMPK-mTOR信號通路而抑制心肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)自噬清除，改善心功能[14]。同時，結(jié)合隔物灸以其獨(dú)特的方式，發(fā)揮灸法與藥物的雙重效應(yīng)，并配合機(jī)體穴位，激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫防御功能。此灸法通過艾條燃燒對體表穴位產(chǎn)生的熱效應(yīng)和艾草中藥用成分的化學(xué)刺激，從而發(fā)揮溫陽行脈、行氣活血的功效[18]。動物實(shí)驗(yàn)[17]證明，艾灸可調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫反應(yīng)，抑制過度自噬，改善心肌肥厚和心功能，在心肌保護(hù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用；其機(jī)制可能與上調(diào)mTOR、抑制心肌自噬、增強(qiáng)抗炎反應(yīng)有關(guān)。

心功能可從總體情況上反映治療的效果。本研究結(jié)果表明，觀察組治療后心功能等級降低，說明芪藶真武湯加味聯(lián)合隔物灸在改善心功能方面具有顯著的優(yōu)越性；通過兩組治療前后體重變化、24 h平均尿量變化及血漿內(nèi)NT-ProBNP進(jìn)行比較，觀察組在降低體重及血漿內(nèi)NT-ProBNP水平、增加24 h平均尿量方面優(yōu)于對照組，提示患者遠(yuǎn)期預(yù)后得到有效改善。另外，延長心衰患者6 MWD也是側(cè)面衡量其生活質(zhì)量得到改善的方式之一，結(jié)果表明觀察組能顯著延長6 MWD，提示芪藶真武湯加味聯(lián)合隔物灸可提高患者生活質(zhì)量。觀察組不良事件較少，提示芪藶真武湯加味聯(lián)合隔物灸在自身毒副作用較小的基礎(chǔ)上，還兼降低西醫(yī)規(guī)范治療副作用的功效。

結(jié)合前期單獨(dú)運(yùn)用芪藶真武湯加味[4]和隔物灸[19]治療CHF已取得成績；本研究將兩者加以聯(lián)合，取中醫(yī)內(nèi)治和外治之優(yōu)勢，證實(shí)芪藶真武湯加味聯(lián)合隔物灸治療CHF增效減毒作用明顯，為臨床治療CHF提供更優(yōu)治療方案。同時，相關(guān)研究也佐證了西醫(yī)聯(lián)合溫陽利水法治療CHF效果更優(yōu)[20]，其機(jī)制可能與中醫(yī)藥改善心肌能量代謝相關(guān)[21]；在未來研究中，筆者團(tuán)隊擬通過觀察CHF患者的心肌細(xì)胞凋亡、相關(guān)調(diào)控酶代謝、線粒體功能等方面進(jìn)一步探討芪藶真武湯加味聯(lián)合隔物灸在治療CHF中的作用。