腹膜透析相關(guān)性腹膜纖維化病因病機探析*

薛 松 吳國慶 范 偉 羅學(xué)文 皮持衡

目前全世界有8.5億人因各種原因患有腎臟疾病，據(jù)我國流行病學(xué)研究顯示，我國成年人群中慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)的患病率為10.8%[1]。CKD患者病變后期出現(xiàn)慢性腎功能衰竭(Chronic renal failure，CRF)并且人數(shù)正在呈逐年增長趨勢[2]。慢性腎功能衰竭又稱慢性腎衰，古籍中無相關(guān)記載，屬中醫(yī)“虛損”“溺毒”“關(guān)格”“癃閉”等疾病范疇，其病機主要是臟腑升降功能失常，清濁不分而逆亂。在慢性腎衰病程中，“虛、瘀、濕、毒”四大病機既可同時存在，相互交織，又互為因果，形成惡性循環(huán)，共同加速腎衰發(fā)展進(jìn)程，其錯綜復(fù)雜的關(guān)系，總結(jié)為“虛”為本病之本，“瘀、濕、毒”為標(biāo)[3-5]。

腹膜透析(Peritoneal dialysis，PD)具有操作簡單、居家透析、經(jīng)濟負(fù)擔(dān)較輕等特點，且與血液透析相比，其對控制血壓、保持血流動力學(xué)穩(wěn)定更具優(yōu)勢，使得PD越來越成為部分CRF患者首選的治療方式。PD治療過程中，由于腹膜長期與含糖非生理性的腹透液持續(xù)接觸、以及腹膜炎的反復(fù)發(fā)生均可介導(dǎo)腹膜纖維化(Peritoneal fibrosis，PF)的發(fā)生，使患者出現(xiàn)腹膜超濾衰竭(Ultra filtration failure，UFF)，嚴(yán)重影響PD治療效果，是退出PD的主要原因之一，也是制約PD發(fā)展的主要障礙，給患者帶來痛苦，并增加了我國的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，目前尚無有效的解決辦法[6]。因此，如何能夠更好地保護(hù)腹膜功能、延緩PF的進(jìn)展成為腎臟病領(lǐng)域研究的熱點之一。本文將結(jié)合臨床實踐和中醫(yī)學(xué)理論，試圖探討PF的病因病機，為中醫(yī)藥防治PF提供理論依據(jù)。

1 腹膜透析虛的病機

PD的病變基礎(chǔ)仍是慢性腎衰，其在虛的方面主要以脾腎虧虛為主，脾腎兩臟對體內(nèi)水液的調(diào)節(jié)和代謝廢物的排泄起重要作用，《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行，合于四時五臟”。在生理情況下，水液下輸膀胱而歸于腎，需要腎的氣化，分清泌濁，病理狀態(tài)下，慢性腎衰患者由于腎陽不充，命門火衰而致下焦氣化不利，水液內(nèi)停不行而逐漸出現(xiàn)尿少、尿閉等癥狀。

PD治療通過腹膜透析液在腹腔內(nèi)的不斷交換而清除體內(nèi)多余的水分和尿毒癥毒素，但是患者本虛標(biāo)實的基本病機并沒有發(fā)生改變。腎為先天之本，脾為后天之本，生理狀態(tài)下先后天相互滋養(yǎng)，相互促進(jìn)，共同對氣血化生起重要作用，氣血不足，則正氣虧虛，導(dǎo)致腎中精氣耗傷，不能溫煦、滋養(yǎng)機體。

腹腔是PD治療中透析液的存放場所，腹膜是PD治療中溶質(zhì)交換的重要媒介。《黃帝內(nèi)經(jīng)》指出“脾主大腹”，提示脾臟在腹腔組織功能中起著重要作用。在PD治療過程中，患者腹腔每天都需要灌入大量的腹膜透析液，并且需要按照透析模式的要求長時間留腹，這樣就人為地造成水濕困脾的病理局面。長此以往，水濕困脾則不能運化水谷致水液內(nèi)停，飲食物得不到很好的吸收；另一方面，脾氣虧虛則無以固攝，以致體內(nèi)蛋白、氨基酸等精微物質(zhì)大量流失；此外，脾主升清，脾為濕困導(dǎo)致升清降濁能力下降，體內(nèi)尿毒癥毒素清除能力下降，遷延日久，又致體內(nèi)氣血陰陽俱衰。這將導(dǎo)致PD患者透析效能減低、超濾減少，臨床癥狀及營養(yǎng)狀況改善不佳，最終出現(xiàn)UFF，導(dǎo)致患者退出PD。

2 腹膜透析瘀的病機

PD患者發(fā)展到后期可出現(xiàn)陰陽氣血俱虛之候，氣虛則血不行而為瘀，陽虛則血不溫凝滯而為瘀，陰虛則血液枯竭而為瘀，血虛則不濡、不滑利而為瘀[7]。而PD治療更是人為的水濕困脾之象，《活血化瘀專輯》曰：“血與水，上下內(nèi)外，皆相濟行，故病血者，未嘗不病水；病水者，亦未嘗不病血也”。即水病可以及血，血病也可以及水，二者多互相影響。另外，PD水濕內(nèi)盛會進(jìn)一步導(dǎo)致體內(nèi)氣機運行不暢，致氣滯血瘀，日久可損傷脾之運化功能，再加上長期外邪與內(nèi)傷以及藥物等多重因素刺激，久而久之形成局部“微型癥積”[8]，導(dǎo)致腹腔絡(luò)脈瘀塞，進(jìn)而引起PF，最終出現(xiàn)腹膜失功。

3 腹膜透析濕的病機

PD治療過程中每天在腹腔中灌入大量的透析液，水液停聚腹腔，而成腹水，可見腹部膨隆、叩之音濁，此為有形之邪，質(zhì)清稀，流動性大，水液輸布失常而常泛溢肌膚，可表現(xiàn)為水腫。PD患者以脾腎虧虛為多見，脾虛不能制水，則水濕運化失權(quán)，水濕內(nèi)停；腎陽虛衰，則溫煦失職，氣化無權(quán)或氣化不及州都；體內(nèi)水濕聚集上犯于肺，可導(dǎo)致肺氣不利，肺的宣降失司、通調(diào)水道功能失職又可進(jìn)一步加重體內(nèi)濕邪的停滯，濕無明顯形質(zhì)，彌漫性大，在體為患可表現(xiàn)為肢體悶重酸困、頭重如裹、大便溏泄等癥。PD患者體內(nèi)濕邪停滯，日久可聚濕成痰，痰邪致病最易內(nèi)停于肺，影響肺氣的宣降，再可停于中焦，痰濁中阻，胃失和降，痰亦可隨氣升降，流竄全身。由此可見隨著PD治療的持續(xù)，患者體內(nèi)水、濕、痰在體內(nèi)不斷蓄積，三者均為體內(nèi)水液停聚所形成的病理性產(chǎn)物，且可相互轉(zhuǎn)化、兼并，病程日久還可蘊結(jié)生熱，以致痰濕熱膠著難愈。

4 腹膜透析毒的病機

中醫(yī)所謂的“毒邪”其含義較廣，它是一種致病因素，是指對機體不利，甚至對身體產(chǎn)生損害的各種物質(zhì)的總稱，有外來之毒、內(nèi)生之毒之分。PD的“毒”與慢性腎衰一致，主要是體內(nèi)未能完全清除的尿毒癥毒素，這些毒素多是由于慢性腎衰脾腎功能失調(diào)和氣血運行失常產(chǎn)生的“內(nèi)毒”。另外，根據(jù)PD的特點，還可出現(xiàn)外感六淫邪氣引起腹膜炎所致的“熱毒”，及非生理性高濃度葡萄糖透析液所致的“糖毒”，這些均屬于“外毒”范疇。

4.1 尿毒癥毒素引起的“內(nèi)毒”慢性腎衰由于脾腎功能失調(diào)和氣血運行失?？僧a(chǎn)生大量的“內(nèi)毒”，據(jù)其特點分析主要表現(xiàn)為以下幾點：①慢性腎衰病程日久脾腎虧虛，三焦氣化不利，濕濁內(nèi)停，可蘊積成毒；②久病入絡(luò)，瘀血不化，瘀久易化生火毒，損津耗液傷氣，恰如《溫?zé)岱暝础分兄赋觥安【帽仞鰹闊嵝八?，不安其絡(luò)，因而上溢下決”；③PD者“脾主大腹”功能失調(diào)，易致水濕困脾，濕滯不運則氣化樞機失轉(zhuǎn)，困阻中焦，濕邪久停則成濁，進(jìn)一步化生濁毒之患。以上種種使PD患者耗氣傷陰，損傷正氣，衛(wèi)表不固，易與感受外邪侵襲；另一方面，可導(dǎo)致體內(nèi)氣血運行不暢，進(jìn)一步加重脾腎虛損程度，脾腎為先后天之本，氣血生化之源，可進(jìn)一步導(dǎo)致五臟六腑病變，病變后期體內(nèi)濕熱濁毒之邪彌漫三焦，阻滯氣機，可出現(xiàn)尿閉、浮腫、皮膚瘙癢、惡心、嘔吐等癥，甚至出現(xiàn)神昏、譫語等危候。慢性腎衰之“內(nèi)毒”，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)稱之為尿毒癥毒素，并從微觀的角度證實了其種類達(dá)數(shù)百種之多，主要包括正常代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，外源性毒物未經(jīng)機體解毒、排泄，毒性物質(zhì)經(jīng)機體代謝又產(chǎn)生新的毒性物質(zhì)，正常生理活性物質(zhì)濃度持續(xù)升高等等。PD并不能完全清除體內(nèi)的尿毒癥毒素，現(xiàn)代研究顯示與正常人相比，PD患者體內(nèi)尿毒癥羰基產(chǎn)物以及糖基化終產(chǎn)物(AGEs)水平明顯升高[9]，可促使PD患者腹膜平均厚度增加，管腔/血管直徑比低于正常值[10]，進(jìn)一步使血清中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子-2(FGF-2)增多，一氧化碳合成酶活性增高，導(dǎo)致腹膜結(jié)構(gòu)的改變，誘導(dǎo)PF的發(fā)生，最終導(dǎo)致腹膜失功。

4.2 腹膜炎引起的“熱毒”腹膜透析相關(guān)性腹膜炎是指在PD治療過程中，患者出現(xiàn)腹痛、發(fā)熱或透析液混濁等腹膜炎表現(xiàn)的并發(fā)癥，多由細(xì)菌等病原微生物侵入人體引起，根據(jù)腹膜炎的臨床表現(xiàn)可歸納到“熱毒”范疇。中醫(yī)理論認(rèn)為“正氣存內(nèi)，邪不可干”，PD患者脾腎虛損，衛(wèi)表不固，故而易感受各種邪氣侵襲，邪氣侵襲本虛之體，致氣化功能障礙，濕濁毒邪潴留。腹膜炎其主要病位在腹腔，與脾腎功能密切相關(guān)，若反復(fù)感邪發(fā)作，可致脾腎氣血陰陽俱虛，體內(nèi)濕熱之邪纏綿難愈，最終可出現(xiàn)濕熱毒邪彌漫三焦之候，導(dǎo)致脾腎氣化功能喪失，腹膜失功。腹膜透析相關(guān)性腹膜炎是PD最常見的并發(fā)癥，由于PD過程中腹透導(dǎo)管的存在，使得腹膜間接和外界相通，導(dǎo)致腹膜炎發(fā)生率大大提高，反復(fù)的腹膜炎發(fā)作也是腹膜失功的常見原因?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示，腹膜炎發(fā)生時體內(nèi)細(xì)菌等病原微生物大量繁殖，可誘導(dǎo)多種炎癥介質(zhì)釋放，顯著上調(diào)血管轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)受體的表達(dá)，導(dǎo)致腹膜表面間皮細(xì)胞(HPMC)釋放TGF-β1增多，趨化炎癥細(xì)胞聚集，參與炎癥反應(yīng)，使細(xì)胞外介質(zhì)(ECM)生成增多，HPMC轉(zhuǎn)分化，促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)[11]，最終導(dǎo)致機體纖維素沉積，引起腹膜滲出、粘連，致PF進(jìn)展。余學(xué)清教授團(tuán)隊通過對急性細(xì)菌性腹膜炎大鼠模型的研究顯示腹膜NF-κB、TGF-β/Smads信號通路在PF中發(fā)揮重要作用[12]。

4.3 高滲葡萄糖透析液引起的“糖毒”中醫(yī)古籍中并無“糖毒”的記載，按其特點可歸納到消渴病范疇，《外臺秘要·消渴門》中指出：“消渴者，原其發(fā)動，此則腎虛所致，每發(fā)即小便至甜”，從中不難看出“糖”在消渴病中起著至關(guān)重要的作用。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對糖尿病發(fā)病機制的系統(tǒng)研究，糖毒作為一個新興概念逐漸得到中醫(yī)學(xué)者的重視。從生理上來分析，胃為水谷之海，主腐熟水谷，脾為后天之本，主運化，為胃行其津液，通過脾胃的運化功能才能將食物轉(zhuǎn)化為水谷精微，然后布散全身，滋養(yǎng)機體，可見糖乃是由水谷精微所化，是人體生命活動的重要物質(zhì)基礎(chǔ)?，F(xiàn)有的透析液大量使用高濃度葡萄糖以提高透析液滲透壓，致使PD患者腹腔內(nèi)長期處于一個高糖的環(huán)境。常富業(yè)等[13]指出那些本為人體正常所需的生理物質(zhì)，由于代謝障礙，超出其生理需要量，也可能轉(zhuǎn)化為致病物質(zhì)形成毒。由此可見PD患者腹腔內(nèi)過度蓄積的糖可導(dǎo)致糖毒，糖毒作為毒的一種，既是病理產(chǎn)物，也是致病因素。PD治療一般是連續(xù)不斷的，因此腹膜長期暴露于(高糖HG)環(huán)境，HG本身就可以誘導(dǎo)EMT，且這種變化隨著時間逐漸加重并逐漸呈不可逆趨勢[14]。另外，PD時HG可上調(diào)HPMC上葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1(GLUT1)的表達(dá)，并活化蛋白激酶C途徑[15]，提高細(xì)胞內(nèi)葡萄糖濃度，增加了體內(nèi)AGEs的蓄積，AGEs通過結(jié)合晚期糖化終產(chǎn)物受體(RAGE)，導(dǎo)致體內(nèi)分泌一系列細(xì)胞因子，促進(jìn)腹膜新生血管形成，加速ECM過程。大量的研究顯示，高滲葡萄糖透析液使腹膜一直處于微炎癥環(huán)境下，炎癥細(xì)胞聚集，ECM堆積，新生血管形成，加快PF進(jìn)展。

5 小結(jié)

綜上所述，PD治療可實現(xiàn)腎臟的部分生理功能，以達(dá)到清除體內(nèi)代謝產(chǎn)物、毒性物質(zhì)及糾正水、電解質(zhì)平衡紊亂的目的，但是PD患者的病程中本虛標(biāo)實根本病機并未發(fā)生實質(zhì)性改變，總結(jié)為：“虛”為本，“瘀、濕、毒”為標(biāo)，且“虛、瘀、濕、毒”四大病機既可同時存在，相互交織，又互為因果，形成惡性循環(huán)，共同加速PF發(fā)展進(jìn)程。PF是進(jìn)行性的不可逆的一種病變，目前尚無有效的解決辦法，選用中醫(yī)藥辨證論治具有廣闊的前景。通過既往的經(jīng)驗及研究，我們創(chuàng)立了健脾益腎泄?jié)峤舛眷铕龅闹委煷蠓?，以期達(dá)到更好的保護(hù)腹膜功能、延緩腹膜纖維化、延長PD患者治療時間的目的，并為中醫(yī)藥防治PF提供現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證據(jù)。