COVID-19患者腦小血管病變機(jī)制研究進(jìn)展

劉悅 王琳 李穎 蘭惠玞 李翠萍 楊紹楠

(1 青島大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,山東 青島 266100; 2 青島市中心醫(yī)院; 3 臨清市人民醫(yī)院;4 濱州醫(yī)學(xué)院煙臺附屬醫(yī)院; 5 青島大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)

冠狀病毒是一類核糖核酸病毒,這類病毒在致病機(jī)制等方面有相似的特點(diǎn),但彼此之間仍存在差異[1]。該類病毒可通過突變適應(yīng)環(huán)境得以生存,因此對人類的威脅可能持續(xù)存在[2]。近幾年爆發(fā)的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)即是由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)引發(fā)。在結(jié)構(gòu)上,SARS-CoV-2主要由核衣殼蛋白、膜蛋白、S蛋白和包膜蛋白構(gòu)成[1],機(jī)體被感染后,S蛋白首先被蛋白酶分割成S1和S2兩個亞基。S1亞基的主要作用是促進(jìn)病毒與受體結(jié)合,S2亞基的主要作用是使病毒RNA與細(xì)胞膜融合[3]。受體結(jié)合及膜融合是病毒感染的初始和重要步驟。

腦小血管主要包括小穿支毛細(xì)血管以及穿通和供應(yīng)大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下區(qū)域的小靜脈。腦小血管病(cerebral small vessel diseases,CSVDs)主要包括以下分型:小動脈硬化、腦淀粉樣血管病、其他遺傳性的CSVDs、炎性和免疫學(xué)介導(dǎo)的CSVDs、靜脈膠原病和其他CSVDs[4]。SARS-CoV-2不僅能夠攻擊呼吸系統(tǒng),也會損傷神經(jīng)系統(tǒng),表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、中風(fēng)、腦病、精神錯亂等[5]。CSVDs是COVID-19損傷神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)之一[6]。既往研究發(fā)現(xiàn),COVID-19患者即使康復(fù)后,神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病率也會顯著升高[7]。本文探討了COVID-19患者繼發(fā)的不同類型CSVDs及SARS-CoV-2誘發(fā)CSVDs的機(jī)制,現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 COVID-19和CSVDs的關(guān)系

1.1 COVID-19和伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈疾病(CADASIL)的關(guān)系

CADASIL是由NOTCH3基因突變所致的人類單基因疾病[8],該病患者的主要特征是復(fù)發(fā)性缺血性卒中、認(rèn)知障礙和情緒障礙等[9],發(fā)病機(jī)制主要是內(nèi)皮功能障礙及血流動力學(xué)改變[9-10]。SARS-CoV-2病毒的感染會導(dǎo)致腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的激活及炎癥因子釋放,從而致血管內(nèi)皮功能障礙,進(jìn)一步導(dǎo)致卒中的發(fā)生[11];同時(shí)SARS-CoV-2的感染也阻礙了腦內(nèi)少突膠質(zhì)細(xì)胞分化,進(jìn)而導(dǎo)致腦組織慢性脫髓鞘的發(fā)生[12];病毒感染肺組織后,還可使肺功能下降,機(jī)體缺氧,同時(shí),CADASIL患者由于NOTCH3基因突變導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙,使細(xì)胞對缺氧特別敏感,細(xì)胞缺氧進(jìn)一步促進(jìn)凋亡途徑的激活[9]。研究也證明CADASIL患者缺血性中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[10]。

CRUCIANI等[10]及TRIFAN等[11]各報(bào)道了1例CADASIL患者在感染SARS-CoV-2以后出現(xiàn)新發(fā)卒中的情況;ZHANG等[13]以及RAJENDRAN等[14]也分別報(bào)道了1例COVID-19患者在感染SARS-CoV-2期間腦內(nèi)多處出現(xiàn)梗死灶,結(jié)合腦磁共振圖像及臨床表現(xiàn),并經(jīng)基因檢測最終確診為CADASIL。針對以上報(bào)道分析,CADASIL的發(fā)病或復(fù)發(fā)可能與SARS-CoV-2感染有關(guān)。

1.2 COVID-19和腦微出血(CMBs)的關(guān)系

高血壓和腦淀粉樣血管病是CMBs最常見病因[15]。

CMBs的主要發(fā)病機(jī)制為腦內(nèi)小動脈硬化導(dǎo)致血管壓力增高,進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[16]。在COVID-19爆發(fā)期間,許多COVID-19患者腦部磁敏感加權(quán)成像結(jié)果發(fā)現(xiàn)有CMBs,同時(shí)COVID-19患者的神經(jīng)病理學(xué)尸檢報(bào)告也發(fā)現(xiàn),大量患者腦部有微血栓和急性出血性梗死[17]。但COVID-19對CMBs的影響目前并不明確,有如下幾種假說:①可能與低氧血癥有關(guān)[18-19]。部分COVID-19患者在發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)后行腦磁共振掃描,發(fā)現(xiàn)CMBs病灶,推測可能與缺氧導(dǎo)致的血腦屏障破壞有關(guān)[19-20]。②可能與微血管病有關(guān)[17-18]。SHOSKES等[21]報(bào)道了1例同時(shí)伴有抗心磷脂抗體陽性和紫癜性皮疹的COVID-19患者,其腦磁共振圖像提示腦部有彌漫性微出血,皮膚活檢顯示真皮血管小腔內(nèi)有血栓性血管病變,這些臨床特征均提示該患者又繼發(fā)了微血管病變,可能與病毒感染誘發(fā)的一系列的炎癥反應(yīng)有關(guān)。同時(shí),在COVID-19并CMBs患者的尸檢中,也觀察到在腦血管壁內(nèi)有炎癥浸潤[17]。

SABINO等[8]報(bào)道了1例SARS-CoV-2感染后同時(shí)繼發(fā)CADASIL和CMBs的患者,腦磁共振圖像顯示中央前回皮質(zhì)下和半卵圓中心區(qū)域有對稱的T2高信號及小點(diǎn)狀出血灶。由于CADASIL與CMBs兩種疾病的發(fā)病均與缺氧有關(guān),因此當(dāng)CADASIL或CMBs患者感染SARS-CoV-2后,應(yīng)需格外注意其神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.3 COVID-19和中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎(CNSV)的關(guān)系

CNSV是累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)中小型動脈的一類疾病,且病毒感染是該疾病的一大觸發(fā)機(jī)制[22]。VASCHETTO等[23]報(bào)道了1例COVID-19患者繼發(fā)CNSV的病例。患者感染SARS-CoV-2后入院,后出現(xiàn)ARDS,在ARDS好轉(zhuǎn)后患者仍處于昏迷狀態(tài);行腦磁共振檢查顯示患者的頂葉、頂枕區(qū)以及腦橋水平的皮質(zhì)存在一些信號限制,提示存在皮質(zhì)炎癥和亞急性期缺血;行腰椎穿刺后發(fā)現(xiàn)腦脊液蛋白量較高,提示可能存在CNSV。大劑量激素沖擊治療后神經(jīng)功能顯著恢復(fù),支持了CNSV的診斷結(jié)果。在COVID-19流行期間,SARS-CoV-2感染后出現(xiàn)CNSV的病例報(bào)道很多,但均未進(jìn)行腦活檢。SARS-CoV-2入侵人體后均會產(chǎn)生血管內(nèi)皮損傷、凝血功能障礙以及過度炎癥反應(yīng)等情況,這些情況均可以導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。這可以用來解釋為什么COVID-19患者容易誘發(fā)CNSV。

1.4 COVID-19和血管周圍間隙(PSV)變化的關(guān)系

PSV是大腦中充滿液體的小空隙,PSV內(nèi)的液體主要在人體睡眠期間被清除[24]。研究表明在感染SARS-CoV-2后,大腦中PVS的大小和數(shù)目會有所增加[25]。DEL BRUTTO等[24]的一項(xiàng)研究表明COVID-19幸存者大腦中PVS擴(kuò)大且睡眠質(zhì)量明顯惡化。這可能是由于患者睡眠時(shí)間較短導(dǎo)致PSV內(nèi)液體無法有效清除所致。

2 SARS-CoV-2感染誘發(fā)CSVD的機(jī)制

目前,SARS-CoV-2感染誘發(fā)CSVDs的機(jī)制并不十分清楚,但RAS、炎癥、血栓形成、病毒的神經(jīng)營養(yǎng)特性及細(xì)胞缺氧等都發(fā)揮著重要的作用。在目前的研究結(jié)果中,RAS機(jī)制占主導(dǎo)地位。但SARS-CoV-2感染誘發(fā)CSVDs的機(jī)制比較復(fù)雜,應(yīng)該是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果。

2.1 RAS

RAS途徑主要是指腎素刺激血管緊張素原(AGT)產(chǎn)生血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)途徑。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)催化AngⅠ產(chǎn)生AngⅡ,AngⅡ與血管內(nèi)皮上相關(guān)受體(如AngⅡ 1型受體)結(jié)合可致血管收縮[26-27]。病毒進(jìn)入呼吸道后,SARS-CoV-2的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域靶向與肺泡2型上皮細(xì)胞內(nèi)的ACE2結(jié)合并不斷進(jìn)行增殖[28]。該靶向過程可以誘發(fā)炎癥因子、黏附分子的釋放,進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙以及凝血級聯(lián)反應(yīng)[1]。ACE2可將AngⅡ分解成Ang1-7。由于SARS-CoV-2中的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與ACE2結(jié)合,細(xì)胞中ACE2的表達(dá)顯著下調(diào),導(dǎo)致Ang1-7水平下調(diào),在ACE的作用下反而生成更多的AngⅡ[27]。上述過程可以導(dǎo)致患者血壓升高,增加急性腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí),AngⅡ水平升高可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡,致神經(jīng)退行性病變[1]。Ang1-7在大腦局部發(fā)揮抗炎、抗氧化和血管舒張作用。隨著Ang1-7水平的下調(diào),上述作用也隨之減弱。ACE2可以減少血小板聚集和NO釋放,發(fā)揮顯著的抗血栓作用。隨著ACE2的減少,抗血栓作用也隨之下降,進(jìn)而導(dǎo)致凝血級聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生[27]。在COVID-19患者中,RAS失衡是誘發(fā)血管病變的重要機(jī)制。RAS途徑流程圖詳見圖1。

圖1 RAS系統(tǒng)功能流程圖

ACE2受體也在腎臟、心臟、腦及腸道等多部位表達(dá)[7]。SARS-CoV-2與腦血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用破壞血腦屏障,血腦屏障破壞可以增加CSVDs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。另外,SARS-CoV-2還可以經(jīng)血行途徑到達(dá)大腦,進(jìn)入血液循環(huán)后活化炎性細(xì)胞、釋放炎癥因子導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙[29]。SARS-CoV-2也可導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷,導(dǎo)致心律失常、心力衰竭和心內(nèi)血栓形成[30-31]。隨后的低灌注限制了腦內(nèi)血液供應(yīng),引發(fā)腦部缺血[12]。心律失常會導(dǎo)致血源性血栓形成,進(jìn)而導(dǎo)致腦栓塞的發(fā)生。

2.2 炎癥和血栓形成

SARS-CoV-2進(jìn)入人體會使循環(huán)細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血小板)活化并釋放炎癥因子(如IL-1、IL-6)及黏附分子(如VCAM-1、ICAM-1)[31]。其中IL-1可以引發(fā)發(fā)熱、全身性炎癥反應(yīng)和組織破壞[1];IL-6與受體結(jié)合,可增加黏附分子的表達(dá),促進(jìn)炎癥細(xì)胞積累使炎癥因子持續(xù)釋放[32]。內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及炎癥因子釋放均會導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生[33]?；钚匝醯募せ顚?dǎo)致腦血管內(nèi)皮功能障礙及斑塊進(jìn)展,形成正反饋循環(huán)[34]。血小板活化可以聚集大量的炎癥細(xì)胞,導(dǎo)致腦內(nèi)微血栓形成[30]。在這種高炎癥狀態(tài)下,局部激活的血小板誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞胞外陷阱的釋放,進(jìn)而激活外部凝血級聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致凝血酶形成[27]。中性粒細(xì)胞胞外陷阱誘導(dǎo)促凝反應(yīng),并在引發(fā)動脈和靜脈血栓形成中起關(guān)鍵作用。

外來病毒的入侵通常伴隨著凝血功能的激活,這一定程度上有助于局部感染的控制。但過度和廣泛的凝血功能激活可導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血[35]。在SARS-CoV-2感染的背景下,血液內(nèi)IL-6以及內(nèi)皮細(xì)胞的激活可以促進(jìn)組織因子(TF)的表達(dá)[36]。TF是病毒感染中凝血激活的關(guān)鍵介質(zhì)[35]。在TF誘導(dǎo)的外源性凝血途徑中,TF與因子Ⅶa結(jié)合形成TF-Ⅶa復(fù)合酶,該酶通過激活Ⅸ和Ⅹ因子來啟動血液凝固。隨后活化的Ⅹ因子被組裝成凝血酶原酶,將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶,凝血酶激活纖維蛋白原,最終產(chǎn)生纖維蛋白凝塊[36]。此外,病毒衍生的多磷酸鹽可能會在凝血途徑中誘導(dǎo)因子Ⅻ的活化,從而放大下游凝血級聯(lián)反應(yīng)的內(nèi)在途徑[1]。凝血級聯(lián)反應(yīng)流程圖見圖2。

腦內(nèi)皮細(xì)胞的破壞、細(xì)胞因子及炎癥細(xì)胞的激活以及凝血級聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生,這三者之間相互促進(jìn),形成正反饋循環(huán),最終導(dǎo)致腦內(nèi)血栓的形成,引發(fā)缺血性腦卒中。但是倘若凝血級聯(lián)反應(yīng)過度激活,則會發(fā)生凝血功能障礙,造成多器官出血的發(fā)生。

2.3 病毒的神經(jīng)營養(yǎng)特性

通過對確診為病毒性腦炎的COVID-19患者腦脊液進(jìn)行基因測序證實(shí)了腦脊液中存在著SARS-CoV-2[37],表明SARS-CoV-2可以直接入侵神經(jīng)系統(tǒng)。SARS-CoV-2還可通過嗅神經(jīng)、腸神經(jīng)元的逆行軸突[12]、脈管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)[37]等不同途徑進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),從而引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的后續(xù)免疫反應(yīng)。COVID-19患者嗅覺味覺的喪失就是由于病毒逆行感染導(dǎo)致的。

2.4 缺氧

SARS-CoV-2通過使肺泡塌陷及破壞肺泡與毛細(xì)血管之間的上皮-內(nèi)皮細(xì)胞屏障導(dǎo)致機(jī)體缺氧。對COVID-19死亡患者的尸檢發(fā)現(xiàn),肺的微血管內(nèi)有血栓形成,這進(jìn)一步加重患者缺氧[35]。缺氧使會酸性物質(zhì)積累,從而導(dǎo)致腦血流量降低,嚴(yán)重的缺氧還會導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的破壞[1]。SARS-CoV-2直接或間接感染肺泡、心臟、平滑肌及神經(jīng)元等的機(jī)制詳見圖3。

圖3 SARS-CoV-2直接或間接感染肺泡、心臟、平滑肌及神經(jīng)元等的機(jī)制示意圖

3 結(jié)論

SARS-CoV-2對腦小血管有著不可逆的影響,及時(shí)發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2對腦小血管的影響并積極預(yù)防與處理是神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)持續(xù)關(guān)注的問題。對患COVID-19且合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者,應(yīng)行腦磁共振等相關(guān)檢查,并盡早用藥以控制病情進(jìn)展,以減少不良預(yù)后的發(fā)生。

作者聲明：劉悅、李穎、蘭惠玞、李翠萍、楊紹楠參與了研究設(shè)計(jì);劉悅、王琳參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文,且均聲明不存在利益沖突。