難治性痛風中西醫(yī)結合治療專家共識(2023)

司可 陳穎 王顏剛

(青島大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝性疾病科,山東 青島 266003)

痛風是一種單鈉尿酸鹽晶體(MSU)沉積導致的炎癥性關節(jié)炎疾病,通常在嘌呤代謝障礙致血尿酸濃度升高的情況下發(fā)生[1]。近年來,由于我國社會經(jīng)濟的快速發(fā)展,人民生活水平及膳食結構發(fā)生了明顯的變化,導致痛風的發(fā)病率逐年增高。目前痛風已經(jīng)成為我國僅次于糖尿病的第二大代謝類疾病,我國痛風患者占全國人口的1%～3%[2]。痛風的主要并發(fā)癥包括代謝綜合征、肝腎功能損害及心腦血管疾病等。頑固的高尿酸血癥、頻繁的痛風發(fā)作以及合并多發(fā)痛風石是難治性痛風患者的主要臨床特征,常規(guī)方法治療難治性痛風效果不佳,患者多預后不良。長期西藥治療會產(chǎn)生一定的副作用,如嚴重的胃腸道反應、皮疹、超敏反應、肝腎功能損害等[3-4],使患者無法耐受或停藥,致使疾病反復發(fā)作。大量的臨床研究從中西醫(yī)結合角度對痛風的證候分類、診療流程、辨證治療等方面進行了探索,顯示中西醫(yī)結合治療痛風效果顯著[5-7],但少有系統(tǒng)總結。為充分發(fā)揮中西醫(yī)結合治療難治性痛風的特色與優(yōu)勢,推廣中西醫(yī)結合治療難治性痛風的經(jīng)驗,現(xiàn)特撰寫中西醫(yī)結合治療難治性痛風專家共識,以求進一步規(guī)范該病診療過程,加強標準化實踐。

1 本共識制定方法

制訂符合我國基本國情、突顯中西醫(yī)結合治療的優(yōu)勢、多學科共同參與的痛風和高尿酸血癥治療循證指南,對規(guī)范中西醫(yī)防控措施、提高我國對痛風與高尿酸血癥的中醫(yī)診療規(guī)范及慢病的有效管理有著重要意義。本共識撰寫組圍繞中國痛風和高尿酸血癥管理的臨床問題,結合我國臨床實際情況,并參照近年來在臨床慢病管理中總結出的經(jīng)驗,基于難治性痛風的國內(nèi)外權威指南與臨床實踐[8-10],邀請多位痛風及代謝領域的專家組成難治性痛風中西醫(yī)結合治療撰寫組,采用線上和線下會議相結合的模式編寫和修改內(nèi)容,制訂《難治性痛風中西醫(yī)結合治療專家共識》。撰寫組參照《證據(jù)推薦分級的評估、制訂與評價方法(GRADE)》[11],將證據(jù)根據(jù)質(zhì)量分為A(高質(zhì)量)、B(中等質(zhì)量)、C(低質(zhì)量)、D(極低質(zhì)量)4個等級。見表1。

表1 GRADE證據(jù)質(zhì)量分級及其定義

2 痛風的臨床表現(xiàn)與診斷

2.1 病因與臨床表現(xiàn)

2.1.1病因病機 痛風是指因血尿酸過高導致尿酸鹽晶體沉積在關節(jié)內(nèi),并引起關節(jié)內(nèi)及關節(jié)周圍出現(xiàn)疼痛性炎癥發(fā)作的一種慢性疾病。難治性痛風多以濕熱蘊結證、寒濕痹阻證及脾虛濕阻證為主。急性期多見寒濕痹阻證、濕熱蘊結證,間歇期以脾虛濕阻證居多,慢性期則以肝腎虧虛證、痰瘀痹阻證居多。其中“痰瘀”是發(fā)病的關鍵病機(C級證據(jù))。

2.1.2臨床表現(xiàn) 當痛風短時間內(nèi)頻繁發(fā)作,合并多發(fā)痛風石,出現(xiàn)持續(xù)關節(jié)疼痛、腫脹和關節(jié)損傷,或常規(guī)降尿酸治療后患者血尿酸仍≥360 μmol/L,考慮為難治性痛風。痛風嚴重者可發(fā)生關節(jié)畸形、腎功能損害以及心腦血管不良事件。痛風隸屬中醫(yī)“痹證”“白虎歷節(jié)”等范疇,多因長期膳食不節(jié)、嗜食肥甘厚膩致脾胃受損、生濕化熱、痹阻經(jīng)脈,造成氣血不足、運轉不暢而發(fā)病,以患處紅、腫、熱、痛和關節(jié)活動受限為主要癥見。研究結果表明,難治性痛風患者中醫(yī)證型的出現(xiàn)頻率依次分為濕熱蘊結證(74.5%)、脾虛濕阻證(7.9%)、寒濕阻絡證(6.9%)、痰瘀痹阻證(4.5%)及肝腎虧虛證(2.4%)等等[12]。

2.2 難治性痛風的診斷

2.2.1西醫(yī)診斷標準 痛風的診斷采用2015年美國風濕病學會(American College of Rheumatology,ACR)及歐洲風濕病學聯(lián)盟(European League Against Rheumatism,EULAR)的分類標準[13]。難治性痛風根據(jù)2019年中國痛風指南參考已有文獻與共識建議給出定義如下(具備以下3條中至少1條)[14]:①患者經(jīng)足量足療程常規(guī)降尿酸治療,血尿酸仍≥360 μmol/L;②患者接受降尿酸規(guī)范化治療后,近18個月痛風發(fā)作次數(shù)>2次;③患者存在多發(fā)性痛風石。

2.2.2中醫(yī)證候 現(xiàn)代醫(yī)家認為痛風急性期多屬實證,主要以濕熱內(nèi)蘊、痰瘀阻絡居多;痛風慢性期和緩解期多屬虛證,主要以氣血不足、脾腎虧虛居多。依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標準》[15],痛風的中醫(yī)證候分為濕熱蘊結證、瘀熱阻滯證、痰濁阻滯證和肝腎陰虛證。見表2。

表2 痛風的中醫(yī)辨證

3 治療策略及效果

3.1 中西醫(yī)結合治療痛風炎癥反應的策略及效果

針對難治性痛風急性發(fā)作期患者,可在常規(guī)西藥治療基礎上,聯(lián)合應用“桂枝芍藥知母湯”(C級證據(jù))、“痛風定膠囊”(C級證據(jù))治療,達到清熱解毒、利濕化濁的目的,從而減輕患者關節(jié)疼痛,降低血漿炎癥因子水平。

一項涉及828例患者包含12項中西醫(yī)結合治療痛風隨機對照臨床研究的Meta分析顯示,對照組采用西醫(yī)治療方法(秋水仙堿、布洛芬、依托考昔、塞來昔布等治療),觀察組選用中西醫(yī)結合治療方法(西藥聯(lián)合中藥經(jīng)典方加減、中藥自擬方或中藥外敷),結果觀察組急性痛風性關節(jié)炎患者的血尿酸水平[(均數(shù)差(MD)=-38.25,95%CI=-57.33～-19.16]、關節(jié)疼痛評分(MD=-0.93,95%CI=-1.08～-0.78)、紅細胞沉降率(MD=-5.16,95%CI=-7.07～-3.24)以及血漿C反應蛋白(CRP)的水平(標準化均數(shù)差=-0.89,95%CI=-1.22～-0.56),與對照組相比差異有顯著性(P<0.05)[16]。該研究證明中西醫(yī)結合治療能有效改善急性痛風性關節(jié)炎患者的臨床療效。

另一文獻納入12項中西醫(yī)結合治療痛風隨機對照臨床研究(涉及1 142例患者)文獻的Meta分析顯示,與對照組(采用秋水仙堿、非甾體類抗炎藥等常規(guī)治療)相比,觀察組患者(在對照組基礎上加用“桂枝芍藥知母湯”干預)的炎癥指標(血漿CRP、IL-6水平)和血尿酸水平降低更為明顯[17]。

一項納入98例痛風患者的單中心研究表明,對照組患者(單用別嘌呤醇治療)與治療組患者(別嘌呤醇聯(lián)合“痛風定膠囊”治療)治療后血漿炎性因子(CRP、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α)水平均顯著低于治療前,且治療組顯著低于對照組[18]。

3.2 中西醫(yī)結合治療高尿酸血癥的策略及效果

對于難治性痛風患者,在常規(guī)抗痛風藥物治療基礎上,脾虛濕阻證可聯(lián)用“防己黃芪湯”(B級證據(jù)),痛風急性發(fā)作可聯(lián)用“加味桂枝附子湯”(C級證據(jù))、“穿虎通痹合劑”(C級證據(jù))、“痛風定膠囊”(C級證據(jù))治療,均能夠降低患者血尿酸水平。

一項納入120例脾虛濕阻證患者的隨機對照研究中,對照組應用非布司他治療,治療組在非布司他治療的基礎上加用“防己黃芪湯”治療。結果顯示兩組患者治療后血尿酸水平均顯著降低,但是治療組血尿酸下降水平較對照組更為顯著,即治療組療效更佳[19]。

一項納入80例痛風患者的隨機對照研究中,對照組患者給予別嘌呤醇與碳酸氫鈉治療,中西醫(yī)結合治療組在對照組治療基礎上加用“加味桂枝附子湯”治療。結果顯示兩組患者治療2周以后血尿酸水平、紅細胞沉降率以及CRP水平均明顯降低,并且中西醫(yī)結合治療組上述指標改善情況明顯優(yōu)于對照組[20]。

一項納入150例急性痛風性關節(jié)炎患者的研究中,對照組患者采用秋水仙堿和苯溴馬隆進行治療,治療組采用秋水仙堿聯(lián)合“穿虎通痹合劑”治療。結果顯示,治療組和對照組患者治療后血尿酸水平、肝腎功能等指標較治療前均顯著改善,且總復發(fā)率分別為13.33%和20.00%,不良反應發(fā)生率則分別為6.67%和26.67%,治療組遠低于對照組[21]。

一項納入100例痛風性關節(jié)炎患者的隨機對照研究結果則顯示,“痛風定膠囊”聯(lián)合苯溴馬隆治療組患者的血尿酸水平改善情況明顯優(yōu)于單用苯溴馬隆組[22]。

3.3 中西醫(yī)結合治療反復發(fā)作性痛風性關節(jié)炎的策略及效果

對于反復發(fā)作性痛風性關節(jié)炎患者,在常規(guī)抗痛風藥物治療基礎上聯(lián)合應用“泄?jié)犰铖苯∑⒁婺I方”(C級證據(jù))、“萆薢分清飲”(C級證據(jù))、“化瘀泄?jié)岱交蚣游斗兰狐S芪湯”(D級證據(jù))、“蒼龍化濁飲”(C級證據(jù))可降低痛風發(fā)作頻率。

一項納入60例反復發(fā)作的痛風性關節(jié)炎患者的隨機對照研究中,對照組患者給予秋水仙堿及別嘌呤醇治療,中西醫(yī)結合治療組患者在上述治療的基礎上聯(lián)合“泄?jié)犰铖苯∑⒁婺I方”加減治療。結果顯示,中西醫(yī)結合治療組在降低患者血尿酸水平方面的效果明顯優(yōu)于對照組,且半年隨訪期內(nèi)中西醫(yī)結合治療組痛風復發(fā)率明顯低于對照組[23]。

一項納入96例痛風患者的研究將患者隨機分為兩組,對照組給予尼美舒利、別嘌呤醇治療4周,治療組在對照組治療的基礎上給予“加味萆薢分清飲”治療4周,治療后隨訪1年,結果表明治療組痛風復發(fā)率(13.46%)顯著低于對照組(53.33%)[24]。

一項納入73例痛風性關節(jié)炎患者的臨床研究中,治療組在西藥治療的基礎上加用了自擬“化瘀泄?jié)岱健?土茯苓、赤芍、萆薢各20 g,銀花藤、生苡仁各30 g,車前草、防己、地龍各15 g,川牛膝10 g)或者“加味防己黃芪湯”治療1個月,治療組患者隨訪1年以上無復發(fā)率69.9%,總有效率87.7%[25]。

另一項納入70例脾虛濕阻證患者的隨機對照試驗中,對照組給予非布司他及飲食管理與生活方式干預等基礎治療,治療組在對照組治療基礎上給予“蒼龍化濁飲”口服。結果表明,治療組在治療期間痛風急性發(fā)作頻次較對照組明顯減少,疼痛緩解時間相較對照組則明顯縮短[26]。

3.4 中西醫(yī)結合治療痛風石的策略及效果

對于合并痛風石的患者,可在抗痛風藥物治療的基礎上,聯(lián)合應用“雙合湯”(C級證據(jù))、“蒼龍化濁飲”(C級證據(jù))治療,以軟堅散結,縮小痛風石體積并減少其數(shù)量。

一項納入48例慢性痛風石性關節(jié)炎患者的研究中,對照組患者單用非布司他治療,治療組患者使用“雙合湯”聯(lián)合非布司他治療。1年后隨訪,結果顯示兩組患者的痛風石均體積縮小、數(shù)量減少,且治療組改善情況顯著優(yōu)于對照組[27]。

在上述“蒼龍化濁飲”聯(lián)合非布司他治療脾虛濕阻型痛風性關節(jié)炎緩解期患者的臨床研究中,治療組治療12周后痛風石體積減小程度也顯著高于對照組[26]。

另一項納入60例合并痛風石的慢性痛風患者的隨機對照試驗中,西藥組患者給予非布司他治療,中西醫(yī)結合組給予清熱利濕痛風方(茯苓、薏苡仁、車前草各30g,萆薢15 g,蒼術、黃柏各12 g)聯(lián)合非布司他治療。結果顯示,中西醫(yī)結合組患者治療后的痛風石最大直徑明顯小于西藥組[28]。

3.5 中西醫(yī)結合治療非甾體抗炎藥或秋水仙堿治療禁忌證患者的策略及效果

對于非甾體抗炎藥或秋水仙堿治療存在禁忌證的痛風患者,可在小劑量激素治療基礎上,聯(lián)合應用“穿虎祛痛合劑”(D級證據(jù))治療,此法可緩解關節(jié)疼痛,改善炎癥及肝功能指標。

對1例小劑量甲潑尼龍聯(lián)合“穿虎祛痛合劑”治療非甾體抗炎藥及秋水仙堿禁忌的難治性痛風患者的研究(D級證據(jù))顯示,患者急性痛風發(fā)作期應用非布司他、秋水仙堿治療后出現(xiàn)肝功能異常,停用非布司他、秋水仙堿,給予甲潑尼龍(美卓樂)早晚各1片(4 mg)聯(lián)合“穿虎祛痛合劑”(穿山龍、虎杖、忍冬藤、川芎、川牛膝、威靈仙、土茯苓、防風、甘草、薏苡仁)治療,2周后患者關節(jié)疼痛等癥狀緩解,炎癥及肝功能指標恢復正常[29]。

4 總結與展望

目前對于難治性痛風仍存在管理、認知上的缺陷,雖然國內(nèi)外對痛風的研究較多,但臨床上對于難治性痛風的判斷標準和中西醫(yī)治療方案仍缺乏統(tǒng)一規(guī)范。本共識基于現(xiàn)有的指南及專家組的臨床經(jīng)驗,總結和補充了難治性痛風中西醫(yī)結合治療的推薦建議和證據(jù)等級,對臨床個體化和合理化用藥具有指導意義。但目前關于難治性痛風診療研究的文獻等級偏低,需進一步開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的前瞻性隨機雙盲對照研究,以提供有力證據(jù)。

執(zhí)筆專家：司可、陳穎、王顏剛

專家組成員(按姓氏漢語拼音排序):

陳穎(青島大學附屬醫(yī)院);陳詩鴻(山東大學第二醫(yī)院);陳少華(山東第一醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院);董慧(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院);戴建業(yè)(蘭州大學);管仁蓮(日照市人民醫(yī)院);高天舒(遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院);韓文霞(山東省立醫(yī)院);侯新國(山東大學齊魯醫(yī)院);黃延芹(山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院);黃雅靜(青島大學附屬醫(yī)院);荊兆海(日照市人民醫(yī)院);李榮山(山東中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院);呂文山(青島大學附屬醫(yī)院);時吉來(山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院);蘇青(上海交通大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院);司可(青島大學附屬醫(yī)院);魏軍平(中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院);王顏剛(青島大學附屬醫(yī)院);徐云生(山東中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院);徐麗麗(青島大學附屬醫(yī)院);余江毅(江蘇省中醫(yī)院);張有濤[青島西海岸新區(qū)中醫(yī)醫(yī)院(青島市黃島區(qū)中醫(yī)醫(yī)院)]

作者聲明：所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文,且均聲明不存在利益沖突。