早期宮頸癌患者非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床病理因素分析

譚桂婷,盧 艷,黃艷丹,李 丹

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科,南寧 530021)

宮頸癌是女性癌癥死亡的第四大原因,據(jù)2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì),宮頸癌新增病例高達(dá)604萬(wàn)例[1]。早期宮頸癌中,淋巴結(jié)狀態(tài)的評(píng)估對(duì)宮頸癌患者至關(guān)重要[2-4]。系統(tǒng)性盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)(pelvic systematic lymphadenectomy,PLND)是宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式,但僅10%～15%的早期宮頸癌患者術(shù)后病理提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,目前許多研究已證明前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy,SLNB)的可行性和可靠性,而單獨(dú)進(jìn)行淋巴結(jié)活檢的主要問(wèn)題是假陰性的因素,即區(qū)域非前哨淋巴結(jié)(non-sentinel lymph node,NSLN)可能存在前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node,SLN)技術(shù)未發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移。本研究通過(guò)分析早期宮頸癌NSLN轉(zhuǎn)移相關(guān)的臨床病理因素,探索用于臨床評(píng)估NSLN狀態(tài)的指標(biāo),并基于NSLN轉(zhuǎn)移相關(guān)的臨床病理因素,建立預(yù)測(cè)早期宮頸癌NSLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 收集2017年1月至2021年11月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院診斷為Ia1期伴有淋巴脈管間隙浸潤(rùn)(lymphovascular space invasion,LVSI)至Ib2期的150例宮頸癌患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)原發(fā)腫瘤位于子宮頸,病理診斷明確;(2)臨床資料清晰詳細(xì),病歷情況完整;(3)臨床分期Ⅰa1(伴L(zhǎng)VSI)～Ⅰb2期;(4)患者均行C1/C2子宮切除術(shù)+SLN繪圖+SLNB+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)±腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù);(5)術(shù)前影像學(xué)檢查無(wú)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;(6)既往無(wú)盆腹腔淋巴結(jié)或腹膜后手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)前哨淋巴結(jié)定位技術(shù)中未見(jiàn)明確前哨淋巴結(jié)顯影;(2)病歷信息不完整;(3)不實(shí)施盆腔淋巴結(jié)切除術(shù);(4)術(shù)前行新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NACT)。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本情況 150例成功顯影SLN的早期宮頸癌患者,中位年齡49歲(28～78歲),中位BMI為22.89kg/m2(15.62～31.22kg/m2)。腫瘤直徑≤2cm和>2cm患者的NSLN轉(zhuǎn)移率分別為3.7%和16.67%。宮頸浸潤(rùn)深度<50%和≥50%患者的NSLN轉(zhuǎn)移率分別為1.43%和21.25%。LVSI陰性、陽(yáng)性患者的NSLN轉(zhuǎn)移率分別為2.27%和25.81%。陽(yáng)性SLN數(shù)目≥2枚和<2枚時(shí)的NSLN轉(zhuǎn)移率分別為57.14%和9.8%。陰性NSLN和陽(yáng)性NSLN的腫瘤大小、宮頸浸潤(rùn)深度、LVSI、陽(yáng)性SLN數(shù)、SLN-PR比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 患者的臨床病理特征和NSLN轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因素

2.2 SLN及轉(zhuǎn)移性SLN的分布 大多數(shù)SLN定位于3個(gè)主要區(qū)域:髂外動(dòng)脈(54.85%)、閉孔(33.11%)、髂內(nèi)動(dòng)脈(7.36%),其余SLN分布于常規(guī)盆腔淋巴結(jié)清掃區(qū)域外,包括宮旁(1.34%)、髂總(1.00%)、骶前組織(0.67%)和腹主動(dòng)脈旁(1.67%)。12例患者有轉(zhuǎn)移性SLN,分布于閉孔、髂內(nèi)和髂外區(qū)域。見(jiàn)表2。

表2 101例患者SLN分布情況[n(%)]

2.3 SLN及盆腔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況 檢測(cè)到SLN的150例早期宮頸癌患者中,術(shù)后淋巴結(jié)(包括SLN及NSLN)轉(zhuǎn)移27例,其中盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移25例,盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)均轉(zhuǎn)移2例,9例僅累及SLN。診斷準(zhǔn)確率為94.0%、敏感性為66.67%、特異性為100%、假陰性率33.33%、陰性預(yù)測(cè)值為93.18%,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為18.0%,見(jiàn)表3。NSLN轉(zhuǎn)移率為12%,見(jiàn)表4。15例記錄了術(shù)后SLN轉(zhuǎn)移大小的患者均為通過(guò)常規(guī)HE染色診斷的宏轉(zhuǎn)移(病灶直徑>2mm),其中SLN轉(zhuǎn)移>2mm的14例患者中有7例出現(xiàn)NSLN轉(zhuǎn)移,1例SLN轉(zhuǎn)移大小為2mm的患者未發(fā)現(xiàn)NSLN轉(zhuǎn)移(表5)。

表5 15例宮頸癌患者的術(shù)后SLN轉(zhuǎn)移大小和NSLN狀態(tài)(n)

2.4 NSLN轉(zhuǎn)移的相關(guān)臨床病理因素 多因素分析顯示,SLN-PR及LVSI是NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見(jiàn)表6。繪制SLN-PR的ROC曲線,AUC為0.723,敏感性為50%,特異性為97%,SLN-PR截?cái)嘀禐?5%,即SLN-PR>45%的患者發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移概率更高。見(jiàn)圖1。

圖1 SLN陽(yáng)性率ROC曲線

表6 NSLN轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的多因素分析

2.5 假陰性病例的具體情況 9例患者SLN檢測(cè)陰性,但術(shù)后有NSLN轉(zhuǎn)移(表5),假陰性率為33.33%,其中9例患者均為鱗癌,均為宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)深度≥50%者,LVSI陽(yáng)性患者占77.78%。見(jiàn)表7。

表7 SLN陰性、NSLN陽(yáng)性患者具體列表

2.6 列線圖模型 將單因素及多因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床病理因素納入列線圖模型,通過(guò)每個(gè)變量對(duì)應(yīng)得分,計(jì)算個(gè)體NSLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分總分,并預(yù)測(cè)患者NSLN轉(zhuǎn)移概率,見(jiàn)圖2。計(jì)算高低風(fēng)險(xiǎn)的總評(píng)分的截?cái)嘀禐?30.5分,高低風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)分界值為10.7%(敏感度為0.889,特異性為0.735),即應(yīng)用該列線圖預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)>10.7%的患者為NSLN轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)患者。本研究中,高風(fēng)險(xiǎn)組患者51例(34%),低風(fēng)險(xiǎn)組患者99例(66%),兩組和NSLN轉(zhuǎn)移之間存在顯著差異(OR=22.171,P=0.000)。

圖2 預(yù)測(cè)nSLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的列線圖

2.7 模型評(píng)價(jià) 對(duì)列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,列線圖的ROC曲線顯示,AUC為0.893,95%置信區(qū)間為0.735～0.889,模型具有良好的預(yù)測(cè)性能(圖3)。列線圖的校準(zhǔn)曲線顯示一致性指數(shù)(C指數(shù))為0.893,列線圖的預(yù)測(cè)結(jié)果及實(shí)際觀測(cè)結(jié)果之間有良好的一致性,Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)(χ2=0.70,P=0.87)證明了模型具有良好的擬合效果,見(jiàn)圖4。

圖3 列線圖的ROC曲線

圖4 模型的校準(zhǔn)曲線

3 討 論

淋巴結(jié)狀態(tài)是預(yù)測(cè)宮頸癌患者臨床預(yù)后最重要的因素,SLN技術(shù)能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)NSLN的狀態(tài)。前瞻性研究[5-7]表明,SLNB在早期宮頸癌患者中的優(yōu)勢(shì),包括手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥,提高患者生活質(zhì)量,但腫瘤學(xué)安全性數(shù)據(jù)仍待發(fā)布。單獨(dú)進(jìn)行SLNB的主要問(wèn)題是SLNB可能產(chǎn)生假陰性結(jié)果,即區(qū)域NSLN可能存在SLN技術(shù)未發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移。

3.1 SLN轉(zhuǎn)移大小、陽(yáng)性SLN數(shù)量與NSLN轉(zhuǎn)移的關(guān)系 GROINS-V研究[8]發(fā)現(xiàn),對(duì)于外陰鱗癌,SLN轉(zhuǎn)移的大小與NSLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及患者生存有關(guān)。研究認(rèn)為[9-13],在黑色素瘤、子宮內(nèi)膜癌中,SLN轉(zhuǎn)移大小對(duì)預(yù)測(cè)NSLN轉(zhuǎn)移具有重要意義。Goyal等[14]研究認(rèn)為,SLN腫瘤負(fù)荷的增加(由陽(yáng)性SLN數(shù)量決定)、陽(yáng)性SLN大小與乳腺癌患者NSLN轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。Diniz等[15]認(rèn)為,宮頸癌中陽(yáng)性SLN數(shù)量及SLN轉(zhuǎn)移的大小與NSLN轉(zhuǎn)移無(wú)相關(guān)性,宮旁浸潤(rùn)與NSLN轉(zhuǎn)移相關(guān)(P=0.035),未評(píng)估SLN-PR與NSLN的關(guān)系。

本研究結(jié)果顯示,陽(yáng)性SLN數(shù)量是NSLN受累的顯著預(yù)測(cè)因素(P=0.000),但不是預(yù)測(cè)NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.404)。本研究中,18例陽(yáng)性SLN均通過(guò)常規(guī)HE染色評(píng)估,有15例報(bào)告了陽(yáng)性SLN的大小(均為≥2mm的宏轉(zhuǎn)移),其中14例SLN轉(zhuǎn)移大小>2mm患者有7例出現(xiàn)NSLN轉(zhuǎn)移,1例SLN轉(zhuǎn)移大小為2mm但未發(fā)現(xiàn)NSLN轉(zhuǎn)移。本研究對(duì)SLN和NSLN的病理評(píng)估均采用標(biāo)準(zhǔn)HE染色,報(bào)告陽(yáng)性SLN大小的病例數(shù)過(guò)少,并且缺乏SLN超分期數(shù)據(jù),因此未能評(píng)估SLN轉(zhuǎn)移大小與NSLN轉(zhuǎn)移的關(guān)系。本研究結(jié)果表明,陽(yáng)性SLN數(shù)及SLN-PR與NSLN轉(zhuǎn)移相關(guān),SLN-PR是NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.2 SLN-PR在預(yù)測(cè)宮頸癌NSLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)中的意義 乳腺癌中,40%～70%的SLN陽(yáng)性患者沒(méi)有NSLN轉(zhuǎn)移,不能從腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)中獲益[16-17]。Wang等[18]研究發(fā)現(xiàn),SLN-PR與乳腺癌NSLN轉(zhuǎn)移相關(guān)。陳炬瑩等[19]研究中,SLN-PR≥50%是早期乳腺癌患者發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。Barranger等[20]研究的乳腺癌腋窩評(píng)分系統(tǒng)中,SLN-PR是其中一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素用于預(yù)測(cè)NSLN受累風(fēng)險(xiǎn)。目前尚無(wú)相關(guān)研究評(píng)估SLN-PR與宮頸癌NSLN轉(zhuǎn)移的關(guān)系。本研究探討了SLN-PR與早期宮頸癌NSLN轉(zhuǎn)移的關(guān)系,并確定SLN-PR與早期宮頸癌NLSN轉(zhuǎn)移顯著相關(guān),且是早期宮頸癌NLSN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,SLN-PR>45%的臨界值可預(yù)測(cè)NSLN轉(zhuǎn)移,可初步評(píng)估早期宮頸癌患者NSLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。本研究多因素分析結(jié)果顯示,SLN-PR>45%的早期宮頸癌患者發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是SLN-PR≤45%的1倍(P=0.049,OR=1.049,95%CI為1.000～1.099)。

3.3 NSLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型 在乳腺癌、黑色素瘤中已開(kāi)發(fā)了基于臨床病理因素來(lái)預(yù)測(cè)乳腺癌患者SLNB中SLN陽(yáng)性出現(xiàn)NSLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型[21-25]。目前尚無(wú)研究開(kāi)發(fā)早期宮頸癌NSLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型。本研究將腫瘤大小、宮頸浸潤(rùn)深度、LVSI、陽(yáng)性SLN數(shù)量、SLN-PR納入到預(yù)測(cè)早期宮頸癌NSLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型中,并通過(guò)ROC分析及內(nèi)部驗(yàn)證進(jìn)一步顯示了令人滿意的預(yù)測(cè)性能(AUC為0.893)。本研究中,高風(fēng)險(xiǎn)組發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的概率是低風(fēng)險(xiǎn)組的22倍以上。本研究開(kāi)發(fā)的列線圖模型具有良好的預(yù)測(cè)性能和擬合優(yōu)度,根據(jù)以上常見(jiàn)的臨床病理參數(shù)結(jié)合該列線圖模型,可快速得到早期宮頸癌患者NSLN轉(zhuǎn)移概率,有助于臨床醫(yī)師初步識(shí)別那些轉(zhuǎn)移性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加和生存率低的患者,并警惕NSLN轉(zhuǎn)移概率高的人群可能需嚴(yán)格選擇病例進(jìn)行SLN示蹤、提高SLN檢出率及進(jìn)行SLN病理超分期檢測(cè),提高SLN轉(zhuǎn)移的診斷率及對(duì)NSLN轉(zhuǎn)移高危的早期宮頸癌患者進(jìn)行密切隨訪。

預(yù)測(cè)NSLN是否轉(zhuǎn)移仍具有挑戰(zhàn),確定NSLN轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)早期宮頸癌患者實(shí)行SLNB替代PLND至關(guān)重要,認(rèn)真篩選合適的早期宮頸癌人群進(jìn)行SLNB,并選擇高敏感性SLN示蹤劑,嚴(yán)格按SLN檢測(cè)技術(shù)流程聯(lián)合病理學(xué)超分期可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)NSLN狀態(tài),降低假陰性率。未來(lái)仍需更多的前瞻性研究擴(kuò)大樣本量來(lái)進(jìn)一步分析與早期宮頸癌NSLN轉(zhuǎn)移相關(guān)的危險(xiǎn)因素,篩選出合適SLNB的早期宮頸癌人群。預(yù)測(cè)NSLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型,通過(guò)內(nèi)部驗(yàn)證顯示出模型具有良好的預(yù)測(cè)性能,但模型未經(jīng)外部驗(yàn)證,需探索更多參數(shù)來(lái)進(jìn)一步調(diào)整和完善整個(gè)早期宮頸癌患者NSLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型。