12例新型冠狀病毒Omicron變異株感染相關(guān)急性壞死性腦病兒童的臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析

申金梅 劉瑞海 李自普 董建紅 佟建寧 李晶

（青島大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院 1.重癥醫(yī)學(xué)中心PICU；2.檢驗(yàn)科；3.感染科，山東青島 266034）

急性壞死性腦病 （acute necrotizing encephalopathy, ANE）是一種罕見的急性、暴發(fā)性重癥腦病，臨床以發(fā)熱后出現(xiàn)驚厥、意識障礙，以及對稱性、多灶性腦損害為特征，同時(shí)伴有休克、多器官功能障礙綜合征、彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）等嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率高達(dá)30%以上，幸存者多遺留嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥［1-2］。2022年12月新型冠狀病毒（簡稱“新冠病毒”）Omicron 變異株在全國大部分地區(qū)暴發(fā)流行。兒童Omicron變異株感染后極少數(shù)可出現(xiàn)腦炎、腦膜炎、腦病甚至ANE［3］。Omicron變異株引發(fā)兒童ANE目前報(bào)道甚少。本研究總結(jié)2022年12月新冠病毒暴發(fā)流行期間我院12例Omicron變異株感染相關(guān)ANE患兒的臨床特征及預(yù)后，以期為兒科醫(yī)師診治該病提供經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2022年12月18—29日青島大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院共收治Omicron 變異株感染相關(guān)ANE 患兒12例，均為新冠病毒Omicron變異株暴發(fā)流行期間急診或兒童重癥監(jiān)護(hù)病房（pediatric intensive care unit, PICU）鼻咽拭子核酸PCR 檢測陽性。經(jīng)青島市疾病預(yù)防控制中心鼻咽拭子和血液新冠病毒Omicron變異株靶向全基因組測序，5例（42%）為Omicron 變異株亞型BA.5.2，1 例（8%）為BF.7。12 例患兒均未接種新冠病毒疫苗，符合新冠病毒感染診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。ANE 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)［3］：（1）發(fā)熱性疾病后出現(xiàn)驚厥、意識障礙等急性腦病癥狀；（2）血清轉(zhuǎn)氨酶不同程度升高，無高氨血癥；（3）腦脊液檢查細(xì)胞數(shù)基本正常，蛋白水平明顯升高；（4）顱腦影像學(xué)檢查（CT/MRI）提示多部位對稱性病灶，包括雙側(cè)丘腦、側(cè)腦室周圍白質(zhì)、內(nèi)囊、殼核、腦干被蓋上部和小腦髓質(zhì)等；（5）排除其他疾病。因ANE病情進(jìn)展急驟，7例患兒就診時(shí)已無腰椎穿刺時(shí)機(jī)或因其他原因未能行腦脊液檢查，但符合診斷標(biāo)準(zhǔn)中其他4項(xiàng)，且病原學(xué)檢測為新冠病毒，故診斷為ANE。根據(jù)臨床結(jié)局將患兒分為死亡組（7 例）和存活組（5例）。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（QFELL-YJ-2023-76），豁免知情同意。

1.2 資料收集

通過電子病歷系統(tǒng)收集患兒資料，包括基本信息、病史、詳細(xì)臨床癥狀及疾病發(fā)展經(jīng)過、輔助檢查結(jié)果、治療和出院時(shí)臨床結(jié)局。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用Fisher確切概率法。正態(tài)分布計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般資料比較

12例Omicron變異株感染相關(guān)ANE患兒的中位發(fā)病年齡為30（23，36）個(gè)月，男女比例為1∶1，發(fā)熱至出現(xiàn)驚厥或意識障礙中位時(shí)間為18（13，35）h。11 例（92%）既往健康且無遺傳代謝性疾病或免疫缺陷病病史；1 例（8%）有家族性噬血細(xì)胞綜合征病史，經(jīng)造血干細(xì)胞移植成功，已停用免疫抑制劑。存活組和死亡組患兒的性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、發(fā)熱至出現(xiàn)驚厥或意識障礙時(shí)間、外院轉(zhuǎn)入我院PICU 比例、格拉斯哥昏迷評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

2.2 兩組入住PICU 時(shí)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

12 例患兒以意識障礙（12/12，100%）、持續(xù)高熱或超高熱（8/12，67%）、抽搐（7/12，58%）常見，中位最高體溫為41（40，41）℃。10 例（83%）有熱性驚厥，呈全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作，其中9 例為驚厥持續(xù)狀態(tài)；2 例（17%）無驚厥發(fā)作患兒均出現(xiàn)意識改變，快速進(jìn)展為昏迷。7 例（58%）出現(xiàn)神經(jīng)源性休克，其中死亡組神經(jīng)源性休克比例高于存活組（P＜0.05）；4例（33%）有嘔吐或腹瀉；3例（25%）有咳嗽。12例患兒均伴有內(nèi)環(huán)境紊亂和多系統(tǒng)器官功能障礙或衰竭，其中死亡組凝血功能異常比例高于存活組（P＜0.05）。死亡組和存活組血小板減少比例、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、鐵蛋白和轉(zhuǎn)氨酶水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但死亡組乳酸、D-二聚體水平高于存活組（P＜0.05）。11 例（92%）患兒細(xì)胞因子水平呈不同程度增高。死亡組白細(xì)胞介素（interleukin, IL）-6、IL-8、IL-10 水平高于存活組（P＜0.05）。見表2。7 例患兒就診時(shí)因病情兇險(xiǎn)未行腦脊液檢查，5例行腦脊液檢查，白細(xì)胞數(shù)均正常，蛋白水平均有不同程度升高，中位數(shù)為807（740，1 300）mg/L，腦脊液新冠病毒核酸檢測均陰性，病原微生物宏基因組檢測均陰性。

表2 兩組患兒臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

2.3 兩組患兒顱腦影像學(xué)結(jié)果

12例患兒均進(jìn)行了顱腦CT檢查，均有雙側(cè)丘腦、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)對稱性低密度影或雙側(cè)額葉腦白質(zhì)密度偏低或腦內(nèi)多發(fā)異常信號（CT 值為14～25 HU）；5 例存活患兒復(fù)查顱腦MRI 檢查均顯示ANE恢復(fù)期改變（圖1）。

2.4 治療與預(yù)后

12 例（100%）患兒均給予降顱壓、抗驚厥、大劑量甲潑尼龍沖擊［20～30 mg/(kg·d)］、靜脈滴注免疫球蛋白（2 g/kg），以及包含左卡尼丁、磷酸肌酸鈉等在內(nèi)的“雞尾酒”療法，均未給予抗病毒治療。7 例死亡組患兒入住PICU 時(shí)均給予氣管插管、有創(chuàng)機(jī)械通氣，以及腎上腺素、去甲腎上腺素等抗休克治療，其中3 例給予托珠單抗（4～8 mg/kg，均為1 劑），1 例給予血漿置換，但在入住PICU 48 h 內(nèi)死亡或家屬放棄治療。死亡組患兒中位住院時(shí)間為1.5（0.5，2.0）d，均未做尸檢。5例存活組患兒均未行有創(chuàng)機(jī)械通氣、血漿置換或托珠單抗治療，中位住院時(shí)間為12.0（11.0，15.5）d，遺留有中樞性癱瘓、智力和運(yùn)動(dòng)減退等后遺癥，目前行康復(fù)治療中。

3 討論

ANE常發(fā)生于流感病毒和人類皰疹病毒6型感染后［5-6］，但新冠病毒感染尤其是Omicron 變異株引起的ANE 也有報(bào)道［7］。ANE 基本臨床特點(diǎn)為：病毒感染后經(jīng)短期發(fā)熱進(jìn)而發(fā)生急性腦病表現(xiàn)，并迅速進(jìn)展為驚厥、意識障礙直至昏迷。除急性腦病外，嚴(yán)重病例常伴有多器官功能衰竭、DIC和噬血細(xì)胞綜合征［8］。本研究死亡組神經(jīng)源性休克比例高，與李科純等［9］研究相符；死亡組凝血功能異常比例高，與王葉青等［2］研究相符。

本研究ANE 患兒伴有血小板減少、低血糖或高血糖，乳酸升高，CRP、PCT、鐵蛋白等炎癥因子明顯升高，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、D-二聚體等間接炎癥標(biāo)志物也明顯升高。這些炎癥標(biāo)志物也是兒童新冠病毒Omicron變異株感染重癥或危重癥早期預(yù)警指標(biāo)，其中，乳酸和D-二聚體顯著升高與死亡比例高相關(guān)［3］。在流感病毒介導(dǎo)的ANE中，存在多種細(xì)胞因子水平升高，其中以IL-6升高最為顯著［10］，IL-6 在感染相關(guān)急性腦病中扮演中心角色，且其血清水平可預(yù)測疾病的嚴(yán)重程度，低水平者預(yù)后良好，IL-6水平超過6 000 pg/mL與腦干功能障礙相關(guān)，而IL-6超過15 000 pg/mL無存活者［11］。本研究死亡組中IL-6 呈數(shù)十至數(shù)百倍升高，表明新冠病毒Omicron變異株感染相關(guān)ANE患兒發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴是其病情迅速惡化并導(dǎo)致死亡的重要因素。

新冠病毒感染相關(guān)ANE 起病急，進(jìn)展快，常致死亡或留有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，早期識別、早期治療尤為重要。鄭丹文等［12］研究顯示，新冠病毒感染發(fā)熱峰值越高，發(fā)生重癥的可能性越大。本研究亦表明高熱或超高熱是該病的最早表現(xiàn)，當(dāng)藥物降溫效果不佳時(shí)，可早期予降溫毯、冰鹽水灌腸，甚至使用連續(xù)性腎臟替代治療等［3］。新冠病毒感染引起熱性驚厥較常見，部分患兒不完全符合簡單熱性驚厥表現(xiàn)［13］。本研究中83%患兒有熱性驚厥，均呈全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作，其中9例為驚厥持續(xù)狀態(tài)；17%無驚厥發(fā)作患兒也快速出現(xiàn)意識改變，迅速進(jìn)展為昏迷；本研究患兒從發(fā)熱至出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)的中位時(shí)間為18 h，與Lin等［14］結(jié)果相近。綜上，新冠病毒感染患兒出現(xiàn)高熱或超高熱并于短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)時(shí)應(yīng)警惕ANE。

本研究的不足之處是死亡病例均未能進(jìn)行顱腦MRI 檢查，盡管顱腦CT 顯示雙側(cè)丘腦對稱性低密度影，但不能確定腦干病變，也不能完全除外其他引起丘腦損害的急性腦病綜合征，如急性播散性腦脊髓炎等［5］。其次，本研究病例為回顧性單中心研究，病例數(shù)少不能進(jìn)行多因素分析，尚待大樣本、多中心前瞻性研究進(jìn)一步制定新冠病毒感染相關(guān)ANE治療策略及預(yù)后判斷。

綜上，既往健康的兒童新冠病毒感染后出現(xiàn)高熱或超高熱，并在短期內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)是發(fā)生ANE 的早期征兆，出現(xiàn)神經(jīng)源性休克、凝血功能障礙、細(xì)胞因子（IL-6、IL-8、IL-10）顯著升高提示死亡風(fēng)險(xiǎn)高。密切監(jiān)測腦功能、循環(huán)功能、凝血功能及炎癥細(xì)胞因子指標(biāo)，早期治療，可能對改善預(yù)后有益。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。