血清Tg、TgAb及TSH監(jiān)測在分化型甲狀腺癌131I治療隨訪中的意義

潘林宏 李林 黃鵬

分化型甲狀腺癌（Differentiated Thyroid carcinoma，DTC）是甲狀腺癌的一種。從病理學(xué)上區(qū)分，甲狀腺癌可分為兩大類：DTC 以及未分化的甲狀腺癌。DTC 是與正常甲狀腺組織比較接近的腫瘤，是較輕的腫瘤，其包括乳頭狀癌和濾泡癌，約占甲狀腺癌的90%［1］。DTC 的治療方法較多，但目前臨床應(yīng)用最廣泛的治療方法為131I 清除甲狀腺殘余組織（簡稱清甲），131I 將會釋放β 射線，直接損傷DTC 腫瘤細(xì)胞，消除部分或完全病灶，防止腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，延長患者生存期［2］。同時，需長期隨訪DTC 患者，雖然遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較為罕見，但其是造成患者死亡的首要因素［3］。甲狀腺球蛋白（Thyroglobulin，Tg）可參與甲狀腺激素的生物合成，與促甲狀腺激素呈正比。但Tg 缺乏特異性，甲狀腺炎、甲狀腺結(jié)節(jié)等出血時，Tg 的水平會升高，排除其他干擾因素，Tg的高水平狀態(tài)提示DTC 可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)或機(jī)體內(nèi)出現(xiàn)DTC 轉(zhuǎn)移灶［4］。甲狀腺球蛋白抗體（Thyroglobulin Antibody，TgAb）是甲狀腺進(jìn)行自身免疫過程中的特異性標(biāo)志物，同時也是DTC 的腫瘤標(biāo)志物以及DTC 出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象的最初標(biāo)志物，可通過監(jiān)測其濃度的變化從而判斷患者治療后的病情發(fā)展以及有無復(fù)發(fā)現(xiàn)象［5］。促甲狀腺激素水平（Thyroid Stimulating Hormone，TSH）水平在甲狀腺癌的診斷及治療中均有著重要的指導(dǎo)作用，可作為甲狀腺癌疾病診斷、分期及預(yù)后判斷的重要指標(biāo)［6］。本文旨在分析血清Tg、TgAb 及TSH 監(jiān)測在DTC的131I 治療隨訪中的意義，現(xiàn)將研究結(jié)果報到如下。

1 一般資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月至2022 年7 月于江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤外科確診的DTC 患者121 例為研究對象。其中男53 例，女68 例；平均年齡（68.53±8.76）歲；其中乳頭狀癌105 例，濾泡癌16 例。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查符合DTC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；②術(shù)后均進(jìn)行131I 清甲治療；③臨床資料完整；④無精神、語言障礙；⑤患者或其家屬簽署了《知情同意書》。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他部位惡性腫瘤；②重要器官衰竭者；③在6 周內(nèi)進(jìn)行過手術(shù)。

1.2 方法

1.2.1131I 清甲治療

治療前禁碘，于治療前1 個月停用甲狀腺激素，進(jìn)行頸部超聲、CT 等影像學(xué)檢查后，根據(jù)不同的DTC 情況，調(diào)整治療劑量為50～100 mCi。治療后1周采用檢查。治療后3 個月、6 個月進(jìn)行隨訪，隨訪前1 個月停止服用甲狀腺激素并禁碘。若檢查結(jié)果顯示DTC 未完全治愈，則需再次進(jìn)行131I 清甲治療。

1.2.2 Tg、TgAb 及TSH 檢測

分別于治療前、治療后3 個月及6 個月抽取空腹靜脈血10 mL，置于室溫中，待其凝固后，使用離心半徑為5 cm 的血型血清學(xué)離心機(jī)HT12MM 以2 000 r/min 的轉(zhuǎn)速進(jìn)行離心10 min 處理，分離血清。采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測血清Tg、TgAb 及TSH 水平，儀器為貝克曼Dix800 化學(xué)發(fā)光儀，試劑盒來自美國貝克曼庫爾特有限公司，嚴(yán)格按照說明書步驟操作。

1.2.3 轉(zhuǎn)移判斷標(biāo)準(zhǔn)

131I-WBS 陽性：治療后1 周，發(fā)現(xiàn)存在異常放射性濃聚灶，說明DTC 發(fā)生轉(zhuǎn)移，反之則為131I-WBS 陰性，說明未發(fā)生轉(zhuǎn)移［8］。

1.2.4 隨訪

患者出院后隨訪12 個月，每3 個月至醫(yī)院進(jìn)行復(fù)查，復(fù)查項(xiàng)目包括：131I-WBS、血清Tg、TgAb 及TSH 水平檢測。若發(fā)生轉(zhuǎn)移納入轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)組，反之則為未轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)組。經(jīng)判斷發(fā)現(xiàn)：75 例患者未發(fā)生轉(zhuǎn)移，46 例患者發(fā)生轉(zhuǎn)移。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用（）描述，兩兩間使用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料通過n（%）表示，并采用χ2檢驗(yàn)；三者間采用F檢驗(yàn)；采用多元Logistic回歸分析影響DTC 患者治療后轉(zhuǎn)移的多因素；均以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同時間段Tg、TgAb 及TSH 水平比較

治療后3 個月以及治療后6 個月，患者的血清Tg、TgAb、TSH 水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后6 個月與治療后3 個月的血清Tg、TgAb、TSH 水平無明顯差異，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 不同時間段Tg、TgAb 及TSH 水平變化對比（）Table 1 Comparison of changes in Tg，TgAb，and TSH levels at different time periods（）

表1 不同時間段Tg、TgAb 及TSH 水平變化對比（）Table 1 Comparison of changes in Tg，TgAb，and TSH levels at different time periods（）

注：與術(shù)前相比，aP＜0.05。

2.2 影響DTC 治療后轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素

兩組性別、年齡、手術(shù)次數(shù)、病理類型等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組手術(shù)方式、Tg、TgAb、TSH 測量值比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 影響DTC 治療后轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素分析［n（%）,（）］Table 2 Analysis of related factors affecting metastasis after DTC treatment［n（%）,（）］

表2 影響DTC 治療后轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素分析［n（%）,（）］Table 2 Analysis of related factors affecting metastasis after DTC treatment［n（%）,（）］

2.3 影響DTC 患者術(shù)后轉(zhuǎn)移的多因素

經(jīng)Logistic 回歸分析顯示：手術(shù)方式為近全切、血清Tg＞0.84 ng/mL、TgAb＞62 U/mL、TSH＞5.5 IU/mL 均是影響DTC 患者術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素（P＜0.05）。見表3。

表3 影響DTC 患者術(shù)后轉(zhuǎn)移的多因素logistic 回歸分析Table 3 logistic regression analysis of multiple factors affecting postoperative metastasis in DTC patients

2.4 不同篩查方法陽性率

Tg+TgAb+TSH、131I-WBS 陽性篩查率均低于Tg、TgAb、TSH 的陽性篩查率（P＜0.05）。見表4。

表4 不同篩查方法陽性率對比Table 4 Comparison of positive rates of different screening methods

3 討論

DTC 起源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞，具有進(jìn)展緩慢、惡性程度低、預(yù)后良好等臨床特點(diǎn)。但是，DTC 容易侵犯到周圍組織，甚至可以向遠(yuǎn)處進(jìn)行多灶性轉(zhuǎn)移［9-10］。對于DTC，臨床常用且有效的治療方法為DTC 根治術(shù)、頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)+131I內(nèi)照射。DTC 細(xì)胞具有部分?jǐn)z碘作用，可通過攝入放射性131I，使DTC 細(xì)胞變性甚至壞死，從而有效消除原發(fā)病灶。DTC 具有侵襲轉(zhuǎn)移的生物特性，因此，131I 治療后的隨訪至關(guān)重要。近年來，隨著血清Tg、TgAb、TSH 水平檢測的準(zhǔn)確性、安全性的不斷提高，這幾種檢測方法受到越來越多學(xué)者的關(guān)注，且有逐漸取代131I-WBS 檢測的趨勢［11］。

Tg 是標(biāo)志性功能蛋白中的一種，DTC 腫瘤細(xì)胞具有部分甚至全部甲狀腺功能，因此可合成并分泌Tg，在通過131I 治療后，Tg 在血清中的濃度可反映DTC 腫瘤細(xì)胞是否有殘留。過往有報道指出［12］，Tg 濃度異常提升提示發(fā)生了DTC，同時Tg 水平可預(yù)測DTC 治療后有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。本次研究發(fā)現(xiàn)，Tg+TgAb+TSH 的陽性篩查率與篩查DTC 的金標(biāo)準(zhǔn)——131I-WBS 的陽性篩查率無差異，這提示Tg+TgAb+TSH 聯(lián)合篩查的靈敏性、特異度均較好。而Tg 的陽性篩查率明顯高于131I-WBS 與Tg+TgAb+TSH 篩查陽性率，提示Tg 在篩查DTC 中出現(xiàn)假陽性。筆者認(rèn)為原因在于：DTC 的轉(zhuǎn)移病灶與正常的甲狀腺組織存在相似性，均可產(chǎn)生、釋放Tg，而微小病灶與低分化的DTC 轉(zhuǎn)移灶則極少會分泌Tg，從而產(chǎn)生假陽性［13］。

當(dāng)前，國內(nèi)外學(xué)者［14］認(rèn)為，TGAb 是DTC 患者的腫瘤標(biāo)志物，當(dāng)TgAb＞90 U/mL 時，說明DTC 可能存在復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移，且隨著TgAb 水平升高，DTC 復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的概率就越大，這與本次研究的結(jié)果相似。本次研究發(fā)現(xiàn)，TgAb 的陽性篩查率高于131I-WBS 與Tg+TgAb+TSH 篩查陽性率。分析原因在于：DTC 會產(chǎn)生Tg，雖然不易測出，卻會不斷給免疫細(xì)胞提供抗原，從而產(chǎn)生大量TgAb，但其會干擾Tg 的檢測；DTC 腫瘤組織中含有TgAb，從而致使通過放射免疫法檢測的Tg 水平會呈偏高的狀態(tài)，從而導(dǎo)致假陽性［15］。

國外學(xué)者［16］對甲狀腺結(jié)節(jié)患者進(jìn)行甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺活檢評估血清TSH 水平與分化型甲狀腺癌細(xì)胞學(xué)診斷的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TSH 的診斷出現(xiàn)假陽性，跟本次研究結(jié)果相似。究其原因在于：Tg 會受到TSH 的調(diào)控，在病理狀態(tài)下，TSH 異常改變會導(dǎo)致Tg 的診斷結(jié)果隨之變化［17］。TSH是甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞最主要的刺激因子之一，其在DTC 的發(fā)生與發(fā)展中同樣扮演重要角色，TSH 水平正常或升高時，DTC 的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險會升高。

綜上所述，血清Tg、TgAb 及TSH 可用于評價DTC 患者治療后的療效以及有無轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，Tg+TgAb+TSH 篩查可避免DTC 患者治療后假陽性的誤診，具有較高的臨床價值。