sST2、NLR與冠心病預(yù)測(cè)診斷及嚴(yán)重程度相關(guān)性分析

高頂 趙茜 高磊 劉進(jìn)軍

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。–oronary atherosclerotic heart disease，CHD）是指因冠脈血管粥樣硬化，造成管腔狹窄或者阻塞，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧甚至壞死的一種心臟病，簡(jiǎn)稱冠心?。?］。近年來(lái)，CHD 臨床表現(xiàn)較以往有明顯變化，不典型病例及無(wú)癥狀者所占比例較以往明顯升高，導(dǎo)致CHD 的診斷難度增加、漏診率增大。因而尋找能夠協(xié)助早期診斷及危險(xiǎn)分層且操作便捷的生物標(biāo)志物，以減少心血管事件，降低醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)，成為近年來(lái)醫(yī)療工作者研究的方向。所選生物標(biāo)志物首先必須具有特異性強(qiáng)和靈敏度高等特點(diǎn)，其次所選取的生物標(biāo)志物應(yīng)無(wú)顯著個(gè)體差異，且穩(wěn)定性、重復(fù)性強(qiáng)，能為受試者所接受。其中sST2［2-3］及NLR［4］因符合上述要求且在CHD 的診斷、預(yù)后評(píng)估及指導(dǎo)治療等方面作用突出，成為目前研究熱點(diǎn)。本文通過(guò)檢測(cè)患者sST2 及NLR 的表達(dá)水平探討其在預(yù)測(cè)CHD 患者中的意義及其與病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性，從而幫助早期識(shí)別CHD 患者，并通過(guò)盡早干預(yù)治療，延緩冠狀動(dòng)脈病變的進(jìn)展，降低嚴(yán)重不良心血管事件的發(fā)生率，提高患者的生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2020 年5 月至2021 年10 月就診于蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科并接受冠狀動(dòng)脈造影確診CHD 的患者196 例作為研究對(duì)象（CHD 組），其中男100 例，女96 例，平均年齡（61.19±5.89）歲；CHD 組又分為：①急性心肌梗死組（AMI），共56 例，其中男32 例，女24 例，年齡（61.50±6.72）歲；②不穩(wěn)定型心絞痛組（UA），共76例，男40 例，女36 例，平均年齡（60.73±5.63）歲；③穩(wěn)定型心絞痛組（SA），共64 例，其中男28 例，女36 例，平均年齡（61.45±5.46）歲。選擇同期因胸痛來(lái)本院行冠脈造影檢查排除冠脈病變者100 例作為對(duì)照組，其中男47 例，女53 例，平均年齡（59.01±9.76）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：因胸痛就診于本院心內(nèi)科并行冠狀動(dòng)脈造影的患者。CHD 分組依據(jù)《急性冠脈綜合征急診快速診治指南（2019）》［5］，SA 分組依據(jù)2018 年版《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》［6］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①冠心病合并其他類型的心血管疾病，如慢性心力衰竭、心臟瓣膜病、原發(fā)性心肌病等；②合并惡性腫瘤、甲狀腺疾病或免疫、血液系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全等；所有研究對(duì)象及家屬均簽署知情同意書(shū)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集

記錄患者相關(guān)臨床資料，包括身高、體重、性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、吸煙史，并計(jì)算身體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index，BMI）BMI=體重/身高2（kg/m2），常規(guī)生化指標(biāo)采用貝克庫(kù)爾特有限公司AU5811自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、總膽紅素、總膽汁酸、血肌酐。采集生化指標(biāo)的血液標(biāo)本前需至少禁食8 h 以上。

1.2.2 檢測(cè)方法

入組患者立即抽取肘靜脈血，一份用普朗醫(yī)療XFA6100 血液細(xì)胞自動(dòng)分析儀測(cè)定中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)并計(jì)算NLR 值；一份予以15 min（3 000 r/min，半徑為50 mm）離心處理，在無(wú)溶血的情況下分離上層血清，將獲得的血清置于-80℃冰箱以備檢測(cè)，所有樣本同一批次完成。用雙抗夾心（ELISA）方法檢測(cè)sST2 蛋白水平，參考值為0～35.0 ng/mL。

1.2.3 冠脈造影分析

入組患者均采用賈金斯（Judkins）法行冠狀動(dòng)脈造影檢查，并采用Gensini 積分法［7］評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變程度。根據(jù)冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度賦予基礎(chǔ)評(píng)分，冠脈血供評(píng)分為每一支冠狀動(dòng)脈的基礎(chǔ)評(píng)分乘以系數(shù)的值，各病變血管得分總和記為該患者冠脈病變嚴(yán)重程度的總評(píng)分。冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)評(píng)價(jià)方法：根據(jù)造影結(jié)果，任一支冠脈血管狹窄程度超過(guò)50%主要冠脈記為冠脈病變血管，其中左主干病變記為兩支（其與前降支或回旋支病變不疊加，最多記為2 支），左前降支（含主要對(duì)角支）、左回旋支（含主要邊緣支）、右冠病變（含后降支和左室后側(cè)支）各記為一支。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用K-S正態(tài)性檢驗(yàn)或直方圖檢驗(yàn)計(jì)量資料的正態(tài)性，服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，采用獨(dú)立樣本T 檢驗(yàn)或單因素方差分析；非正態(tài)分布的資料以分位數(shù)表示，通過(guò)Mann-Whitney U 檢驗(yàn)或K-W 檢驗(yàn)比較組間差異；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，通過(guò)卡方檢驗(yàn)比較組間差異。采用Spearman 相關(guān)系數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析。采用二元logistic 回歸模型分析患者獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并通過(guò)ROC 曲線對(duì)影響因素進(jìn)行診斷分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果對(duì)比

兩組年齡、高血壓患病率、糖尿病患病率、吸煙率、低密度脂蛋白、sST2、NLR 水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的性別、BMI、高密度脂蛋白、總膽紅素、總膽汁酸、血肌酐進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 CHD 組與對(duì)照組基本資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較［（），n（%）］Table 1 Comparison of basic information and laboratory indicators between CHD group and control group［（），n（%）］

表1 CHD 組與對(duì)照組基本資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較［（），n（%）］Table 1 Comparison of basic information and laboratory indicators between CHD group and control group［（），n（%）］

2.2 二元Logistic 分析

將年齡、高血壓、糖尿病、吸煙、低密度脂蛋白、sST2、NLR 均納入二元Logistic 分析，結(jié)果顯示：sST2、NLR 為CHD 的獨(dú)立 預(yù)測(cè)因 子（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 影響CHD 因素的Logistic 回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of factors affecting CHD

2.3 CHD 組間sST2、NLR 水平比較

sST2、NLR 水平在CHD 各組間明顯差異，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P＜0.05，其中，sST2、NLR 水平均在AMI 組＞UA 組＞SA 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 sST2、NLR 在CHD 各組間水平比較Table 3 Comparison of sST2 and NLR levels among CHD groups

2.4 sST2、NLR 及二者聯(lián)合對(duì)CHD 診斷的預(yù)測(cè)價(jià)值

sST2、NLR、二者聯(lián)合預(yù)測(cè)CHD 其AUC 為0.91，靈敏度為83.70%、特異度為93.00%，優(yōu)于單一檢測(cè)（P＜0.05）。見(jiàn)表4、圖1。

圖1 ROC 曲線Fig. 1 ROC curve

表4 sST2、NLR 及二者聯(lián)合診斷CHD 的診斷性能評(píng)價(jià)Table 4 Evaluation of the diagnostic performance of sST2，NLR and the combination of the two in the diagnosis of CHD

2.5 血清sST2 和NLR 水平與CHD 嚴(yán)重程度關(guān)系

Spearman 相關(guān)性顯示：sST2（r=0.73）、NLR（r=0.44）的水平均與Gensini 評(píng)分呈正相關(guān)。

3 討論

作為臨床上最常見(jiàn)的心血管疾病，CHD 嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。對(duì)CHD 的診斷及治療，雖然臨床上取得了很大的進(jìn)步，但該病目前仍是老年人死亡因素中風(fēng)險(xiǎn)率和發(fā)病率最高的疾病類型。眾多研究證實(shí)多種炎癥標(biāo)志物［8］與CHD 的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程密切相關(guān)，其中sST2 及NLR 成為臨床工作者近年來(lái)研究的方向。

ST2 主要包括4 個(gè)亞型：跨膜型ST2（ST2L）、可溶性ST2（sST2）、跨膜變異型ST2V 和ST2LV。sST2 具有促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展作用，其機(jī)制如下：Th1 細(xì)胞參與的免疫應(yīng)答加速動(dòng)脈粥樣硬化，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化會(huì)導(dǎo)致管腔狹窄［9］。而Th2型細(xì)胞的免疫反應(yīng)可抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，改善心功能。IL-33/ST2 通路可誘導(dǎo)Th1 向Th2 轉(zhuǎn)換，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，同時(shí)減少粥樣斑塊的炎癥反應(yīng)，減輕血管內(nèi)皮的損傷，并阻抑不穩(wěn)定性斑塊的形成［10］。并改善心功能［11-12］。sST2 作為一種誘餌受體與IL-33 結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制對(duì)心臟有保護(hù)作用的IL-33/ST2 通路，從而誘發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展、不穩(wěn)定性斑塊破裂，并導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生［13］。

研究證實(shí)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞均參與機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)，且在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程中起關(guān)鍵作用。中性粒細(xì)胞參與特異性免疫反應(yīng)，在炎性反應(yīng)刺激下可分泌引起血管壁變性的炎性介質(zhì)，并促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成與破裂，加重血管炎性反應(yīng)，并反饋刺激中性粒細(xì)胞增值；淋巴細(xì)胞具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，參與機(jī)體免疫系統(tǒng)的調(diào)控。當(dāng)血管炎癥反應(yīng)刺激時(shí)，人體的腎上腺分泌大量?jī)?nèi)源性皮質(zhì)醇，抑制淋巴細(xì)胞的生成，相應(yīng)的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（NLR）水平升高［14-15］。因此NLR 在CHD 的發(fā)病、進(jìn)展與惡化過(guò)程中起著顯著促炎作用以致加重斑塊破裂、脫落，甚至導(dǎo)致AMI 的發(fā)生，或可成為CHD 的炎性標(biāo)志物。

本研究顯示年齡、高血壓、糖尿病、吸煙、低密度脂蛋白、sST2、NLR 與冠心病密切相關(guān)，將相關(guān)因子納入二元Logistic 分析進(jìn)一步分析顯示，結(jié)果顯示sST2 的OR 為1.16、NLR 的OR 為4.75，二者均可作為CHD 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。應(yīng)用ROC 曲線表明二者對(duì)CHD 均有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，sST2 價(jià)值大于NLR，二者聯(lián)合AUC 為0.91 預(yù)測(cè)價(jià)值最高。在Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)分析中，sST2、NLR 的水平與Gensini 相關(guān)性系數(shù)分別為0.73、0.44，sST2 又表現(xiàn)出較大的優(yōu)勢(shì)。本研究中兩個(gè)因子均具有較高的敏感度及特異度，對(duì)于CHD 的預(yù)測(cè)價(jià)值及嚴(yán)重程度評(píng)估方面均表現(xiàn)出較高的臨床價(jià)值，二者聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)價(jià)值高于任一單一指標(biāo)。由此可見(jiàn)血清sST2、NLR 因子可作為CHD 新的預(yù)測(cè)因子，可為臨床工作提供新的方向。本研究可能受限于地理、環(huán)境、人群等影響，難免存在一定的差異，今后仍需大量研究證實(shí)。在今后的研究中，可對(duì)受試患者進(jìn)行隨訪觀察，進(jìn)一步探究sST2、NLR與CHD預(yù)后的關(guān)系。