復(fù)方腦肽節(jié)苷脂治療3 884 例顱腦損傷患者安全性再評(píng)價(jià)

譚安軍 文君 文娟 胡浪 畢曉梅

顱腦損傷為暴力直接或者間接作用導(dǎo)致頭部損傷，作為神經(jīng)外科急癥類型之一，具有進(jìn)展迅速、病情危急、殘疾率高以及預(yù)后差等特點(diǎn)，其病死率居于各種創(chuàng)傷性疾病第一位，嚴(yán)重影響患者生命健康［1-2］。復(fù)方腦肽節(jié)苷脂是臨床常見糾正腦代謝異常以及營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)藥物，其可以發(fā)揮修復(fù)損傷神經(jīng)組織、促進(jìn)神經(jīng)元蛋白合成、糾正腦神經(jīng)代謝異常作用［3］。復(fù)方腦肽節(jié)苷脂已被應(yīng)用于多種腦部疾病治療中，已獲得臨床醫(yī)師及患者認(rèn)可，但是其使用后會(huì)出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、腹痛甚至休克等不良反應(yīng)，因此復(fù)方制劑尤其是復(fù)方制劑注射制劑不良反應(yīng)逐漸成為研究者們關(guān)注重點(diǎn)，用藥安全性已成為其上市后再評(píng)價(jià)主要內(nèi)容之一［4］。2009 年科技部設(shè)置了科技專項(xiàng)——“藥物上市后再評(píng)價(jià)技術(shù)”，其后針對(duì)藥物上市后安全性再評(píng)價(jià)研究逐漸增多，并逐漸積累了一些實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)以及方法［5］。本研究將探究復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射治療3 884 例顱腦損傷患者臨床安全性，以期為后期臨床上應(yīng)用提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

研究采用多中心、大樣本、前瞻性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)方法設(shè)計(jì)，依據(jù)醫(yī)院等級(jí)、醫(yī)院位置及醫(yī)院類型，納入全國(guó)多家三級(jí)、二級(jí)中醫(yī)與西醫(yī)醫(yī)院。將2020 年3 月至2022 年2 月在監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)至少接受1次復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液治療顱腦損傷患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：顱腦損傷依據(jù)顱腦CT 以及病史確診［6］；患者入院后采用格拉斯哥昏迷評(píng)分［7］顯示后9～12 分；有明確的外傷史；患者受傷6 h 內(nèi)入院接受治療；患者預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過3 個(gè)月；患者或者家屬同意參與研究，研究進(jìn)行符合《赫爾辛基宣言》中倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在癲癇以及顱內(nèi)占位性病變等腦部疾病者；伴腎臟、心臟以及肝臟等重要臟器功能異常者；過去即存在顱骨結(jié)構(gòu)缺陷、顱腦損傷或者接受過顱骨去骨瓣術(shù)治療者；伴精神類或者神經(jīng)疾病者；對(duì)復(fù)方腦肽節(jié)苷脂過敏者；處于妊娠期、哺乳期者。在46 家醫(yī)院收集數(shù)據(jù)，其中二級(jí)與三級(jí)醫(yī)院分別14 家與32 家，西醫(yī)與中醫(yī)分別37 家與9 家，而東部、西部以及中部地區(qū)分別17 家、19 家以及10 家。最終納入研究顱腦損傷患者3 884 例，其中男2 247 例，女1 637例。通過醫(yī)院信息系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室（檢驗(yàn)科）信息系統(tǒng)等收集病人基本信息、用藥信息及不良事件發(fā)生情況，并詳細(xì)記錄。

1.2 用藥方案

作為非干預(yù)性研究，患者治療方案由臨床醫(yī)師制定，主要包含復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液（吉林天成制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H22026472/國(guó)藥準(zhǔn)字H22026457，規(guī)格：2 mL/5 mL）用藥及其他合并用藥，10～20 mL 復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液溶于250 mL 0.9%氯化鈉注射液或者5%葡萄糖注射液中，以2 mL/min 速度緩慢滴注，用藥頻率1 次/日，用藥2 周為一個(gè)療程或者遵醫(yī)囑進(jìn)行用藥治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液用藥方案

是否為首次應(yīng)用、首次用藥劑量、溶酶體種類、注射時(shí)間、用藥頻率、合并療法、用藥時(shí)間。

1.3.2 臨床轉(zhuǎn)歸

記錄患者臨床轉(zhuǎn)歸情況，具體包含病愈、好轉(zhuǎn)、無改變、加重，病愈為患者NIHSS 評(píng)分減少率超過90%，無任何后遺癥，好轉(zhuǎn)為NIHSS 評(píng)分減少率范圍為45%～90%，存在1～3 及病殘，無改變?yōu)椴∏槲匆姼纳?，存?～6 級(jí)病殘，加重為NIHSS 評(píng)分減少率≤45%或者評(píng)分增加，存在7 級(jí)傷殘［6］。總有效率=病愈率+好轉(zhuǎn)率。

1.3.3 用藥安全性

按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［8］統(tǒng)計(jì)患者用藥期間不良事件或者不良反應(yīng)發(fā)生情況，并根據(jù)不良事件或者反應(yīng)嚴(yán)重程度（輕、中、重）進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，其中輕度為停藥后好轉(zhuǎn)，且不需治療，中度為患者出現(xiàn)短時(shí)間損傷，經(jīng)治療后恢復(fù)，重度為患者出現(xiàn)短暫甚至永久損傷，需要接受治療甚至延長(zhǎng)住院時(shí)間。

1.3.4 生命體征監(jiān)測(cè)

統(tǒng)計(jì)患者用藥前及用藥后1 d 體溫、脈搏、呼吸頻率、收縮壓以及舒張壓情況。

1.3.5 血常規(guī)檢查

在用藥前及用藥后1 d 測(cè)定患者血常規(guī)情況，主要包括紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（Red blood cell count，RBC）、血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（White blood cell count，WBC），三指標(biāo)正常分別為（3.5～5.5）×1012/L、（100～300）×109/L、（4～10）×109/L，否則為異常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過SPSS 20.0 軟件予以分析處理，呈正態(tài)分布計(jì)量資料表示為（）形式，行t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料表示為P50（P25，P70），計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)、頻率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，差異比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液用藥方案

患者用藥劑量為6（4，16）mL，注射時(shí)間為90（60，125）min，用藥時(shí)間為7（4，11）d，其他資料如首次用藥、單次使用溶媒劑量、溶酶體種類、用藥頻率、合并療法、合并用藥等見表1。

表1 復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液用藥方案Table 1 Dosage schedule of compound porcine cerebroside and ganglioside injection

2.2 患者臨床轉(zhuǎn)歸情況分析

患者病愈、好轉(zhuǎn)、無變化、加重、死亡發(fā)生率分別為4.04%、83.88%、11.71%、0.28%、0.08%，總有效率為87.92%。

2.3 患者用藥后安全性分析

患者不良事件及不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.13%（277/3 884）與0.28%（11/3 884），輕度、中度、重度不良事件發(fā)生率分別為4.12%、2.78%、0.41%，輕度、中度不良反應(yīng)發(fā)生率分別為0.18%、0.10%；不良事件主要涉及全身性損傷（1.55%）、呼吸系統(tǒng)（1.29%）、神經(jīng)系統(tǒng)（1.06%）、胃腸系統(tǒng)（1.83%），不良反應(yīng)主要涉及皮膚系統(tǒng)（0.05%）、呼吸系統(tǒng)（0.05%）、神經(jīng)系統(tǒng)（0.03%）、胃腸系統(tǒng)（0.08%）、心血管系統(tǒng)（0.05%）；大部分患者不良事件（5.87%）及不良反應(yīng)（0.28%）均好轉(zhuǎn)。見表2。

表2 患者用藥后安全性分析Table 2 Safety analysis of patients after medication

2.4 患者用藥前后生命體征變化

患者用藥前后體溫、脈搏、呼吸頻率、收縮壓以及舒張壓等比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 患者用藥前后生命體征變化（）Table 3 Changes in vital signs of patients before and after medication（）

表3 患者用藥前后生命體征變化（）Table 3 Changes in vital signs of patients before and after medication（）

2.5 患者用藥前后血常規(guī)變化

患者治療前后RBC、PLT、WBC 異常發(fā)生率比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 患者用藥前后血常規(guī)異常情況比較Table 4 Comparison of blood routine abnormalities before and after medication

3 討論

復(fù)方腦肽節(jié)苷脂是以次黃嘌呤、多肽以及神經(jīng)節(jié)苷脂為主的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物，其中次黃嘌呤與多肽可以介導(dǎo)腦組織中物質(zhì)與能量代謝過程，而神經(jīng)節(jié)苷脂則可以介導(dǎo)神經(jīng)元分化、生長(zhǎng)以及再生過程，均可以促進(jìn)腦組織損傷修復(fù)［9-10］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示宮內(nèi)缺氧小鼠腦損傷采用復(fù)方腦肽節(jié)苷脂處理后有助于減輕小鼠神經(jīng)功能損傷，其作用機(jī)制為復(fù)方腦肽節(jié)苷脂抑制小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞突觸以及軸突再生，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［11］。復(fù)方腦肽節(jié)苷脂對(duì)控制性皮質(zhì)撞擊所致灰質(zhì)和白質(zhì)損傷具有明顯神經(jīng)保護(hù)作用，激活Nrf2 信號(hào)和減輕氧化應(yīng)激介導(dǎo)的鈣蛋白酶激活可能是復(fù)方腦肽節(jié)苷脂保護(hù)腦損傷的機(jī)制之一［12-13］。老年腦梗死后認(rèn)知功能障礙患者接受鹽酸多奈哌齊片聯(lián)合復(fù)方腦肽節(jié)苷脂治療，可以改善患者運(yùn)動(dòng)功能、神經(jīng)損傷以及認(rèn)知功能，同時(shí)可以明顯改善患者C 反應(yīng)蛋白、D-二聚體、纖維蛋白原、同型半胱氨酸等指標(biāo)水平，鹽酸多奈哌齊片聯(lián)合復(fù)方腦肽節(jié)苷脂治療用于治療腦組織損傷療效顯著及安全性高［14］。李興明等［15］研究顯示急性腦梗死采用復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液治療可以明顯改善患者神經(jīng)功能損傷，同時(shí)抑制患者體內(nèi)超敏C 反應(yīng)蛋白、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2以及神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平，且不會(huì)增加患者不良反應(yīng)。國(guó)外研究也顯示復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液可以防止神經(jīng)元凋亡，通過減少aβ 積累、抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激對(duì)阿爾茲海默癥發(fā)揮保護(hù)作用［16］。可見腦損傷應(yīng)用復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液治療有助于減輕腦組織損傷，促進(jìn)腦神經(jīng)修復(fù)，其治療療效顯著。本研究中患者治療總有效率為87.92%，也證實(shí)了復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液用于顱腦損傷治療安全性。

本研究患者不良事件及不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.13%與0.28%，不良事件或者不良反應(yīng)均為輕度或中度，患者大部分通過停藥或者對(duì)癥治療獲得好轉(zhuǎn)，且用藥前后患者生命體征及血常規(guī)未出現(xiàn)明顯變化，顯示顱腦損傷患者應(yīng)用復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液治療安全性高。本研究中患者復(fù)方腦肽節(jié)苷脂用藥劑量為6（4，16）mL，注射時(shí)間為90（60，125）min，用藥時(shí)間為7（4，11）d，所有患者在進(jìn)行用藥時(shí)均嚴(yán)格把握用藥指征，這在一定程度上有助于防止用藥不良反應(yīng)及事件發(fā)生。另一項(xiàng)研究顯示重癥顱腦損傷接受亞低溫治療患者加用復(fù)方腦肽節(jié)苷脂治療后不良反應(yīng)并未明顯增加，也證實(shí)復(fù)方腦肽節(jié)苷脂用藥安全性［17］。但是本研究結(jié)果也證實(shí)，復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液應(yīng)用后不良事件及不良反應(yīng)涉及多個(gè)系統(tǒng)，多見于呼吸系統(tǒng)與胃腸系統(tǒng)，因此在患者用藥前需要仔細(xì)詢問是否存在過敏史及各種伴隨疾病，依據(jù)患者情況進(jìn)行用藥，合理用藥是防止患者用藥后不良反應(yīng)發(fā)生重點(diǎn)。

綜上所述，顱腦損傷患者接受復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液治療后偶有不良事件發(fā)生，但是不良反應(yīng)發(fā)生率較低，療效顯著，且治療安全性高。盡管如此，后期依然需要參照國(guó)內(nèi)外研究者對(duì)于上市后藥物安全性評(píng)估經(jīng)驗(yàn)，通過自發(fā)上報(bào)、主動(dòng)監(jiān)測(cè)、登記注冊(cè)、醫(yī)院集中檢測(cè)等多種方法，更充分評(píng)估復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液安全性，為患者安全用藥提供更有效參照依據(jù)。