間歇性禁食的抗抑郁機(jī)制研究進(jìn)展☆

陳寧寧 洪武△※

在抗抑郁治療中，部分患者藥物的療效不佳，并且大多數(shù)患者在進(jìn)行藥物治療和物理治療后產(chǎn)生不同程度的不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者依從性差、起效慢和頻繁換藥[1]。間歇性禁食（intermittent fasting,IF）可能成為一種不良反應(yīng)少的有效治療方法。研究表明，間歇性禁食和熱量限制兩種方法可能會(huì)改善抑郁癥狀[2]。但是患者對(duì)熱量限制的依從性差，而IF能發(fā)揮與熱量限制相似的作用并且患者的接受度高。IF有望成為輔助治療抑郁障礙的新策略。本文綜述IF抗抑郁作用機(jī)制的研究進(jìn)展，并討論IF在抗抑郁方面潛在的臨床應(yīng)用，為進(jìn)一步探索抗抑郁的治療方法提供參考。

1 IF的抗抑郁作用

IF是指在不限制熱量、食物成分和營(yíng)養(yǎng)素的條件下，進(jìn)食和禁食交替進(jìn)行的飲食干預(yù)方式[3]。IF主要包括隔日進(jìn)食（alternate-day fasting,ADF）、5∶2飲食法和限時(shí)進(jìn)食（time-restricted eating,TRE）三種方法。ADF是指1 d盛宴（通常是隨意飲食）和1 d禁食（攝入0 kcal到25%的能量）交替進(jìn)行。5∶2飲食法是ADF的改良版，包括每周5 d盛宴（隨意飲食）和2 d禁食（攝入0 kcal到25%的能量）。TRE是指與生物鐘同步的每日進(jìn)食和禁食時(shí)間，每天的進(jìn)食時(shí)間限制在特定的小時(shí)數(shù)（通常為4～10 h），并在一天的剩余時(shí)間內(nèi)禁止攝入食物[3]。

許多研究證實(shí)禁食可以降低非抑郁癥患者的抑郁水平[4]，并且在抗抑郁方面有很大的潛力。早期研究顯示在齋月禁食期間雙相障礙患者的漢密爾頓抑郁量表得分顯著下降，抑郁癥狀得到緩解并且沒有產(chǎn)生不良反應(yīng)[5]。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，IF改善了既往治療無(wú)效的重度抑郁癥患者的認(rèn)知功能和情感癥狀[6]。限時(shí)進(jìn)食改善了輪班工作模型大鼠的以活動(dòng)減退和快感缺乏為特征的抑郁樣行為[7]。就目前的研究來(lái)看，IF具有抗抑郁作用并且不良反應(yīng)少，有望成為新型抗抑郁方法。

2 IF抗抑郁的作用機(jī)制

2.1 海馬神經(jīng)可塑性假說(shuō)抑郁癥患者海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）生成減少和cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein,CREB）活性顯著下調(diào)[8]，提高神經(jīng)可塑性對(duì)抗抑郁治療至關(guān)重要。

禁食10～14 h或更長(zhǎng)時(shí)間會(huì)導(dǎo)致肝糖原儲(chǔ)存的耗竭和脂肪細(xì)胞中甘油三酯水解為游離脂肪酸（free fatty acids,FFAs），釋放到循環(huán)中的FFAs在肝細(xì)胞中產(chǎn)生β-羥基丁酸酯（β-hydroxybutyrate,BHB），BHB從血液輸送到大腦的神經(jīng)元。BHB具有信號(hào)傳導(dǎo)功能，能激活CREB和核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-κB,NF-κB）等轉(zhuǎn)錄因子，以及BDNF的表達(dá)[9]。

CREB是抗抑郁藥起效的作用機(jī)制之一。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)禁食9 h可提高額葉皮質(zhì)和海馬的p-CREB/CREB比值，能夠增加海馬顆粒區(qū)的神經(jīng)發(fā)生，并且禁食9 h與丙咪嗪（30 mg/kg）聯(lián)合給藥產(chǎn)生了附加的抗抑郁作用，驅(qū)動(dòng)BDNF和c-Fos的下游蛋白[10]。其次，IF使神經(jīng)元中AMP/ATP的比例下降，從而激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase,AMPK），進(jìn)而增加CREB和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α（peroxlsome proliferatoractivated receptor-γ coactlvator-1α,PGC1α）的表達(dá)，并且上調(diào)自噬和BDNF水平[11-12]。

IF條件下谷氨酸與突觸后膜受體結(jié)合導(dǎo)致膜去極化，并且Ca2+通過(guò)谷氨酸受體通道（主要是N-甲基-D-天冬氨酸受體）流入使激酶磷酸化并激活轉(zhuǎn)錄因子，包括CREB、NF-κB和激活蛋白-1，這些轉(zhuǎn)錄因子的基因靶標(biāo)包括編碼BDNF、成纖維生長(zhǎng)因子2（fibroblast growth factor 2,FGF2）、超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase 2,SOD2）和DNA修復(fù)酶的基因靶標(biāo)，這些信號(hào)通路的激活增強(qiáng)了神經(jīng)可塑性[13]。

研究顯示在抑郁模型小鼠中，海馬中過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferators-activated receptor α,PPARα）的表達(dá)顯著下調(diào)[14]。N-棕櫚酰乙醇胺（Npalmitoylethanolamide,PEA）可通過(guò)調(diào)控額葉皮質(zhì)和海馬的PPARα通路促進(jìn)神經(jīng)可塑性、緩解神經(jīng)炎癥，改善大鼠的抑郁樣行為[15]。PPARα是禁食激活的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子之一[16]，并且PPARα與其啟動(dòng)子區(qū)的過(guò)氧化物酶體增殖反應(yīng)元件相結(jié)合，直接調(diào)控CREB的轉(zhuǎn)錄活性[17]。

以上研究說(shuō)明禁食可通過(guò)多條通路改善海馬的神經(jīng)可塑性而發(fā)揮抗抑郁作用。

2.2 抑制mTOR和上調(diào)自噬IF的作用機(jī)制還包括抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）和刺激自噬[18]。動(dòng)物模型研究顯示自噬增強(qiáng)劑具有抗抑郁藥樣作用[19]。而氯胺酮通過(guò)抑制mTOR誘導(dǎo)抗抑郁作用[20]，并且mTORC1抑制是禁食誘導(dǎo)PPARα激活所必需的[21]。說(shuō)明IF可通過(guò)降低mTOR表達(dá)和上調(diào)自噬來(lái)發(fā)揮抗抑郁作用。

2.3 神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)IF的抗抑郁作用機(jī)制與神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)。抑郁癥患者腦脊液、杏仁核、前扣帶回皮質(zhì)等腦區(qū)中的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）水平降低[22]。IF期間，海馬神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)增強(qiáng)了GABA的表達(dá)，IF降低神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)過(guò)度興奮性并通過(guò)沉默調(diào)節(jié)蛋白3（sirtuin 3,SIRT3）的方式改善海馬突觸可塑性的缺陷，增強(qiáng)GABA能抑制性神經(jīng)傳遞[23]。說(shuō)明IF可通過(guò)調(diào)節(jié)GABA水平發(fā)揮抗抑郁作用。

研究顯示禁食的抗抑郁作用能被5-HT2A/2C受體激動(dòng)劑2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺鹽酸鹽（（±）-1-（2,5-dimethoxy-4-iodophenyl）-2-aminopropane hydrochloride,DOI）阻斷，表明禁食的抗抑郁作用可能與調(diào)節(jié)5-HT2受體有關(guān)[24]。

2.4 免疫炎癥調(diào)節(jié)抑郁癥患者的炎癥細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin,IL）-1β、IL-6等表達(dá)水平升高，而抗炎因子IL-4、IL-8和IL-10在抗抑郁治療后表達(dá)上調(diào)[25]。對(duì)高脂飲食大鼠的研究顯示IF可降低小腦TNF-α表達(dá)，降低氧化應(yīng)激標(biāo)志物，平衡p-AMPK和p-mTOR并改善自噬[26]。齋月期間對(duì)肥胖男性的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，禁食組與對(duì)照組相比IL-6和TNF-α的水平降低[27]。IF阻止輪班工作模型大鼠中前額葉皮質(zhì)、基底外側(cè)杏仁核和海馬區(qū)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein,GFAP）和離子鈣接頭蛋白分子-1（ionized calcium-binding adaptor molecule-1,IBA-1）陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量的增加，改善由海馬CA3區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化而引起的神經(jīng)炎癥反應(yīng)[28]，從而改善抑郁、焦慮樣行為[7，29]。這些結(jié)果說(shuō)明IF可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)來(lái)改善抑郁。

2.5 生物鐘和腸道菌群抑郁癥患者常常伴有生物節(jié)律紊亂[30-31]，包括睡眠覺醒障礙、激素（褪黑素和皮質(zhì)醇）節(jié)律紊亂、時(shí)鐘基因的振幅降低和相位移動(dòng)、腸道菌群組成和振蕩失調(diào)等改變。IF可以增強(qiáng)進(jìn)食周期節(jié)律，使生物鐘激活劑和阻遏因子的振蕩幅度增強(qiáng)，進(jìn)而調(diào)節(jié)具有節(jié)律性的組織轉(zhuǎn)錄，并可能有助于抑郁的緩解。持續(xù)12周的限時(shí)禁食，可恢復(fù)高脂飲食喂養(yǎng)小鼠核心生物鐘轉(zhuǎn)錄基因的晝夜節(jié)律，并增加包括隱色素蛋白1（cryptochrome 1,CRY1）、孤兒核激素受體超家族成員REV-ERBα、周期蛋白2（period 2,PER2）與腦和肌肉芳香烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)樣蛋白1（brain and muscle aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like protein 1,BMAL1）的峰值表達(dá)水平[32]。對(duì)超重成年人限時(shí)進(jìn)食的結(jié)果顯示，2～18點(diǎn)的早期禁食方案顯著增加了時(shí)鐘基因BMAL1、CRY1、CRY2在上午的表達(dá)[33]。但目前尚缺乏有關(guān)間歇性禁食對(duì)抑郁癥動(dòng)物模型和抑郁癥患者晝夜節(jié)律影響的研究。

IF可通過(guò)改善微生物群多樣性、腸道屏障功能、免疫和炎癥反應(yīng)以及腸道菌群代謝物（如短鏈脂肪酸）的產(chǎn)生，對(duì)急性胃腸道損傷患者的腸道產(chǎn)生積極影響[34]。研究發(fā)現(xiàn)限時(shí)禁食可豐富健康男性腸道微生物群的組成，導(dǎo)致BMAL1和CLOCK基因轉(zhuǎn)錄上調(diào)，從而改善晝夜節(jié)律紊亂[35]。這提示腸道菌群也是IF抗抑郁機(jī)制之一。

2.6 改善胰島素抵抗抑郁癥與胰島素抵抗共患病率很高，研究報(bào)道胰島素抵抗與抑郁癥的發(fā)生和嚴(yán)重程度成正相關(guān)，胰島素抵抗參與了抑郁癥的發(fā)生與發(fā)展[36-37]。一項(xiàng)縱向隊(duì)列研究顯示齋月禁食可以緩解2型糖尿病患者的抑郁癥狀[38]。IF可降低糖尿病前期患者和2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白、胰島素水平和胰島素抵抗。在一項(xiàng)持續(xù)12個(gè)月的研究中，2型糖尿病患者被隨機(jī)給予5∶2間歇性禁食或持續(xù)熱量限制，結(jié)果顯示兩組減重和糖化血紅蛋白的下降程度類似，但5∶2禁食組胰島素的下降幅度顯著高于持續(xù)熱量限制組[39]。ADF可以逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗，增強(qiáng)胰島素受體的敏感性并上調(diào)胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1信號(hào)傳導(dǎo)（insulin/IGF-1 signaling,IIS）通路活性[40]，提高的IIS活性可以降低mTOR通路活性[41]，并與增強(qiáng)神經(jīng)可塑性和抗氧化應(yīng)激有關(guān)。

雖然目前沒有針對(duì)抑郁癥伴胰島素抵抗的禁食研究，但是目前的研究說(shuō)明IF通過(guò)改善胰島素抵抗來(lái)緩解抑郁具有很大潛力。

3 IF在抑郁癥中的應(yīng)用與限制

根據(jù)以上機(jī)制的綜述，IF在抗抑郁治療方面有很大的潛力并且有多方面的應(yīng)用。尤其適合于伴有肥胖、胰島素抵抗、共病糖尿病的抑郁癥患者，因?yàn)榉逝趾鸵钟舭Y、糖尿病和抑郁癥都是雙向作用的關(guān)系。并且IF可以與具有增重副作用的抗抑郁藥物聯(lián)合應(yīng)用。

與其他的治療方法一樣，IF也會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，但是程度輕微，包括疲勞、失眠、惡心、頭痛、便秘等[42]。增加纖維攝入量可以緩解禁食期間發(fā)生的便秘[43]。需注意的是有一部分人不適合進(jìn)行IF，包括孕婦或哺乳期婦女、12歲以下兒童、有飲食失調(diào)史者、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）低于18.5 kg/m2者，以及患有急性感染、腎結(jié)石、胃食管返流的患者。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，IF在抗抑郁治療中具有很大潛力。目前關(guān)于IF的臨床研究很少，IF在臨床上實(shí)施有一定的難度，目前還沒有研究比較哪種IF方案對(duì)抑郁癥的療效更優(yōu)，需要對(duì)三種方案進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并且進(jìn)行長(zhǎng)期觀察，探索IF的可行性和長(zhǎng)期療效。未來(lái)的研究可著眼于開發(fā)療效等同于間歇性禁食的靶向藥物療法，而不需患者實(shí)質(zhì)性地改變飲食節(jié)律。