CASPR2抗體相關(guān)的周圍神經(jīng)過(guò)度興奮綜合征2例☆

李歡 冼文彪 楊桂濤 唐蕙嘉 彭佳敏 張?jiān)?張為西

周圍神經(jīng)過(guò)度興奮綜合征（peripheral nerve hyperexcitability syndromes,PNHS）是一組包含肌肉僵硬、痙攣、抽搐等臨床特征的罕見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1-2]。該綜合征是由運(yùn)動(dòng)單位的異常自發(fā)放電導(dǎo)致肌肉活動(dòng)性增加導(dǎo)致的。部分PNHS為自身免疫抗體所致，接觸蛋白相關(guān)蛋白2（contactin-associated protein-2，CASPR2）和富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(1eucine-rich glioma-inactivated 1，LGI1)是主要的致病抗體[3-4]。本研究報(bào)告2例CASPR2抗體相關(guān)的PNHS，對(duì)其臨床特點(diǎn)、治療策略、預(yù)后等進(jìn)行探討，以提高臨床醫(yī)生對(duì)CASPR2抗體相關(guān)的PNHS的認(rèn)識(shí)。

圖1 2例患者神經(jīng)電生理檢查顯示下肢神經(jīng)M波后放電（箭頭處）

1 臨床資料

病例1，女，56歲，漢族，主訴“雙下肢肌痛伴肌肉抽動(dòng)2月余”入院?；颊?個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢劇烈疼痛和肌肉不自主跳動(dòng)，右側(cè)較左側(cè)更為明顯，呈持續(xù)性。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予止痛、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、卡馬西平等對(duì)癥處理，癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，并出現(xiàn)卡馬西平過(guò)敏相關(guān)皮疹，對(duì)癥治療后皮疹好轉(zhuǎn)。近2個(gè)月有便秘，小便有排不盡感；睡眠障礙，難以入睡；體質(zhì)量下降5 kg以上。按計(jì)劃接種疫苗，既往史、個(gè)人史、家族史無(wú)特殊。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：高級(jí)神經(jīng)功能未見(jiàn)異常，雙側(cè)吸吮反射（+），其余腦神經(jīng)檢查未見(jiàn)異常。四肢近遠(yuǎn)端輕度肌萎縮，四肢肌張力和肌力正常，可見(jiàn)雙下肢肌肉持續(xù)性波浪狀肌顫搐，右側(cè)為甚，扣擊后蠕動(dòng)明顯，無(wú)肌丘。L1平面以下雙側(cè)對(duì)稱性皮膚痛觸覺(jué)減退，深感覺(jué)及復(fù)合感覺(jué)未見(jiàn)異常。四肢腱反射亢進(jìn)，雙側(cè)踝陣攣（+），雙側(cè)Rossolimo征（+），雙側(cè)掌頦反射（+），雙側(cè)Babinski征及其等位征（-）。其余查體未見(jiàn)異常。輔助檢查：血清副腫瘤綜合征抗體、周圍神經(jīng)病譜抗體及重癥肌無(wú)力抗體陰性；血清電壓門(mén)控鉀離子通道抗體（voltage-gated potassium channel，VGKC）IgG為85.840 pmol/L（參考值＜72 pmol/L）；血清抗CASPR2抗體IgG1320（參考范圍：陰性）；血清LGI1抗體陰性。腦脊液常規(guī)、生化和蛋白組合均未見(jiàn)異常。腦脊液寡克隆區(qū)帶和AQP4抗體陰性。心電圖未見(jiàn)異常。肌電圖檢查提示上下肢周圍神經(jīng)損害，F(xiàn)波異常；四肢皮膚交感反應(yīng)（SSR）均未引出。雙脛神經(jīng)及右腓總神經(jīng)見(jiàn)M波后放電（圖1，A）；右腓腸肌及脛前肌EMG呈慢性神經(jīng)源性損害，右腓腸肌EMG靜息狀態(tài)下見(jiàn)多聯(lián)發(fā)放束顫電位。四肢體感誘發(fā)電位檢查未見(jiàn)明顯異常。長(zhǎng)程視頻-腦電監(jiān)測(cè)、胸腰椎及顱腦MRI、全身18F-FDG-PET-CT掃描未見(jiàn)明顯異常。患者入院后予加巴噴丁、普瑞巴林、度洛西汀、苯妥英鈉、巴氯芬、氯硝西泮、甲鈷胺等對(duì)癥治療，患者疼痛癥狀稍好轉(zhuǎn)，仍需每日1～2次曲馬多肌注鎮(zhèn)痛治療。完善相關(guān)檢查后，患者明確診斷為：CASPR2抗體相關(guān)的PNHS。在前述對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上予美卓樂(lè)（48 mg，口服，每天1次）及五次血漿置換治療以及美羅華一療程（100 mg，靜脈滴注，每天1次；500 mg，靜脈滴注，每天1次）后，患者肌痛、肌顫搐癥狀完全緩解，肢體麻木好轉(zhuǎn)。出院后繼續(xù)予“美卓樂(lè)48 mg，每天1次，每7天減1片直至停藥”，囑患者定期復(fù)診予美羅華治療預(yù)防復(fù)發(fā)。出院4個(gè)月后隨訪，癥狀未復(fù)發(fā)，基本康復(fù)完全。

病例2，女，32歲，漢族，主訴“四肢麻木、疼痛伴肌肉抽動(dòng)1月余”入院?；颊?月余前感冒后次日出現(xiàn)四肢麻木、疼痛，伴四肢肌肉抽動(dòng)、出汗增多、乏力，癥狀緩慢進(jìn)行性加重，疼痛為陣發(fā)性，每日發(fā)作多次，主要位于四肢近端，夜間加重，疼痛劇烈。夜間睡眠障礙，受疼痛影響，難以入睡。便秘，小便正常，體質(zhì)量無(wú)明顯變化。既往史、個(gè)人史、婚育史及家族史無(wú)特殊。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：高級(jí)神經(jīng)功能正常，腦神經(jīng)檢查未見(jiàn)異常，四肢肌張力和肌力正常，雙下肢可見(jiàn)肌肉蠕動(dòng)。雙上肢腕關(guān)節(jié)至肩關(guān)節(jié)痛觸覺(jué)減退，雙下肢踝關(guān)節(jié)至髖關(guān)節(jié)痛觸覺(jué)減退，深感覺(jué)及復(fù)合感覺(jué)未見(jiàn)異常。雙下肢腱反射未引出，病理征陰性。其余檢查未見(jiàn)明顯異常。血清自身免疫性腦炎抗體：CASPR2抗體IgG陽(yáng)性 1：100（參考值：陰性）；血清VGKC抗體陽(yáng)性132.810 pmol/L（參考值＜72 pmol/L）；血清副腫瘤綜合征抗體及自身免疫性周圍神經(jīng)病抗體陰性。腦脊液檢查：腦脊液常規(guī)和生化檢查未見(jiàn)異常；腦脊液寡克隆帶及副腫瘤綜合征抗體陰性，腦脊液自身免疫性腦炎抗體CASPR2抗體IgG陽(yáng)性1：10（參考值：陰性）。心電圖未見(jiàn)異常。神經(jīng)電生理：上下肢神經(jīng)傳導(dǎo)未見(jiàn)明顯異常，見(jiàn)M波后放電（圖1，B）；雙側(cè)腓腸肌見(jiàn)肌顫搐放電；四肢SSR未見(jiàn)明顯異常。胸部CT、顱腦MRI及MRA、頸椎MRI未見(jiàn)異常?；颊呷朐汉笥杓影蛧姸?、普瑞巴林、卡馬西平、甲鈷胺、曲馬多等對(duì)癥治療，完善相關(guān)檢查后，患者明確診斷為：CASPR2抗體相關(guān)的PNHS，在前述對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上予“甲潑尼龍沖擊治療（甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg，每天1次，連用3 d；減量為250 mg，每天1次，連用3 d；，減量為120 mg，每天1次，連用3 d）”及五次血漿置換治療，患者疼痛、肌肉顫搐癥狀完全緩解，肢體麻木好轉(zhuǎn)，復(fù)查血清CASPR2抗體IgG滴度為1:30，血清VGKC抗體為陰性。予“美羅華一療程（100 mg靜脈滴注，每天1次；500 mg靜脈滴注，每天1次）”加強(qiáng)治療后出院，予“美卓樂(lè)48 mg，每天1次，每7 d減1片直至停藥”，囑患者定期復(fù)診予美羅華治療預(yù)防復(fù)發(fā)。出院2個(gè)月后隨訪，癥狀未復(fù)發(fā)，基本康復(fù)完全。

2 討論

原發(fā)性PNHS可分為：ISAACS綜合征、MORVAN綜合征、痙攣-束顫綜合征（cramp-fasciculation syndrome，CFS）。ISAACS綜合征主要臨床特征包括持續(xù)性肌肉顫搐、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌肉肥大及自主神經(jīng)功能障礙，感覺(jué)表現(xiàn)較為少見(jiàn)，少部分可能出現(xiàn)感覺(jué)異常和神經(jīng)性疼痛[1]。MORVAN綜合征具有周圍神經(jīng)過(guò)度興奮（肌顫搐、神經(jīng)性疼痛）、自主神經(jīng)功能異常和神經(jīng)精神障礙特征，多汗癥幾乎可以見(jiàn)于所有MORVAN綜合征患者，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀突出包括睡眠障礙、幻覺(jué)、譫妄、精神錯(cuò)亂等[5-6]。CFS臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，癥狀較輕，可有偶發(fā)肌顫搐、肌痙攣，而無(wú)肌無(wú)力癥狀，肌電圖中異常放電表現(xiàn)較少，以束顫為主，也可以為正常肌電圖表現(xiàn)[7]。本研究患者病史、臨床表現(xiàn)及檢查結(jié)果不能完全歸類于特定的綜合征，診斷上排除引起周圍神經(jīng)過(guò)度興奮的其他相關(guān)疾病，如副腫瘤綜合征，重癥肌無(wú)力等，根據(jù)患者病史、臨床表現(xiàn)及檢查結(jié)果，診斷為CASPR2抗體相關(guān)的PNHS。

CASPR2是一種分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的膜蛋白，屬于VGKC復(fù)合體相關(guān)蛋白，對(duì)于VGKC的正確定位至關(guān)重要。VGKC抗體最初在神經(jīng)肌強(qiáng)直、MORVAN綜合征和邊緣性腦炎患者中報(bào)道[8-9]。研究發(fā)現(xiàn)，致病抗體并不是直接作用于VGKC蛋白而是其復(fù)合體相關(guān)蛋白即LGI1和 CASPR2[7,10]。本研究?jī)衫颊咴\斷為CASPR2抗體相關(guān)的PNHS，既往的文獻(xiàn)報(bào)告顯示37.7%（72/191）的CASPR2相關(guān)疾病患者表現(xiàn)為PNHS，癥狀包括神經(jīng)性疼痛、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病變、關(guān)節(jié)痛，自主神經(jīng)功能障礙[11-12]。CASPR2抗體相關(guān)疾病在各個(gè)年齡段均可起?。?月～86歲），男性多于女性，最常見(jiàn)的是邊緣性腦炎和MORVAN綜合征（＞71%），大多數(shù)患者臨床癥狀表現(xiàn)為邊緣性腦病（認(rèn)知缺陷/癲癇發(fā)作）、小腦功能障礙、周圍神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮、自主神經(jīng)功能障礙、神經(jīng)性疼痛等[11.13]。疼痛是CASPR2抗體相關(guān)疾病的一個(gè)顯著癥狀，約50%患者出現(xiàn)疼痛相關(guān)癥狀[12，14]，且被歸咎于小纖維性多發(fā)性神經(jīng)病[15-16]。研究表明，CASPR2蛋白缺失的小鼠對(duì)疼痛刺激產(chǎn)生超敏反應(yīng)[17]。本研究2例患者均以劇烈疼痛為主訴，其中例1伴皮膚感覺(jué)減退和便秘、尿不盡的自主神經(jīng)功能障礙，肌電圖顯示SSR異常，提示小纖維神經(jīng)受累，符合文獻(xiàn)報(bào)告。CASPR2抗體在中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)有髓纖維近結(jié)旁區(qū)表達(dá)，感覺(jué)異常在CASPR2抗體相關(guān)疾病中并不罕見(jiàn)，表現(xiàn)為蟻?zhàn)吒小W、燒灼感等刺激癥狀和麻木的缺失癥狀，少部分病例表現(xiàn)為周圍神經(jīng)脫髓鞘和軸索損害，可能與CASPR2抗體通過(guò)影響VGKC的聚集和定位，導(dǎo)致有髓纖維的損傷有關(guān)[3,18]。本例2例患者均存在麻木的感覺(jué)缺失表現(xiàn)，與文獻(xiàn)報(bào)告符合。另外，CASPR2抗體相關(guān)的免疫性神經(jīng)疾病合并腫瘤尤其是胸腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)高[19-20]。本研究病例1通過(guò)全身PET-CT檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤證據(jù)，病例2通過(guò)胸部CT未發(fā)現(xiàn)合并胸腺瘤，但在之后的隨訪追蹤過(guò)程中需注意排查患者合并腫瘤的可能。

例1患者可疑脊髓受累，脊髓損害在周圍神經(jīng)過(guò)度興奮綜合征及CASPR2相關(guān)疾病中罕見(jiàn)，僅有個(gè)別病例報(bào)告，包括脊髓肌陣攣和脊髓神經(jīng)根受累[21-22]。例1患者存在脊髓束性感覺(jué)障礙平面（L1以下痛觸覺(jué)減退），四肢腱反射亢進(jìn)，病理征陽(yáng)性，提示脊髓可能受累，但胸腰髓MRI檢查未見(jiàn)明顯異常，體感誘發(fā)電位未見(jiàn)異常，盡管輔助檢查未發(fā)現(xiàn)脊髓受累證據(jù)，但臨床癥狀和體格檢查提示脊髓信號(hào)通路損害可能。同時(shí)患者的顱腦MRI及腦電圖未見(jiàn)明顯異常，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害在CASPR2抗體相關(guān)疾病中常見(jiàn)，尤其是邊緣性腦炎，在之后的隨訪中應(yīng)注意追蹤中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的可能。

與免疫相關(guān)的PNHS的治療方法主要包括對(duì)癥治療、免疫調(diào)節(jié)和腫瘤治療（如合并腫瘤）。與PNHS相關(guān)的肌肉痙攣對(duì)膜穩(wěn)定劑尤其是卡馬西平和加巴噴丁有良好的反應(yīng)[23-24]，對(duì)于癥狀輕微且未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者，一般不需要免疫治療[25-26]。本研究2例患者均對(duì)膜穩(wěn)定劑（苯妥英鈉/卡馬西平/加巴噴?。┯幸欢ǚ磻?yīng)，肌肉顫搐和疼痛稍緩解，但效果有限。對(duì)于癥狀嚴(yán)重且自身免疫抗體明確的PNHS患者，需要免疫調(diào)節(jié)治療。CASPR2抗體相關(guān)疾病對(duì)免疫治療敏感，預(yù)后良好；合并惡性腫瘤者對(duì)免疫治療反應(yīng)不良，預(yù)后不佳。文獻(xiàn)報(bào)告顯示62%～91%患者結(jié)局良好，死亡病例絕大多數(shù)合并惡性腫瘤[7，27]。目前無(wú)CASPR2抗體相關(guān)疾病的治療指南，多種治療方法被報(bào)告用于治療該病，包括類固醇激素（口服和靜脈注射）、血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白、免疫抑制劑（硫唑嘌呤、麥考酚酯、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素）、利妥昔單抗和免疫吸附[28]。其中一線治療方法為大劑量類固醇激素、免疫球蛋白及血漿置換。兩例患者均診斷為CASPR2抗體相關(guān)的PNHS，我們?cè)诩毙云诓捎渺o脈或口服大劑量類固醇激素，輔以血漿置換治療，患者反應(yīng)良好，癥狀得到完全緩解。且例2患者治療后復(fù)查血清CASPR2抗體滴度明顯下降，血清VGKC抗體轉(zhuǎn)陰，例1患者出院前未復(fù)查血清抗體滴度，在之后的隨訪中應(yīng)補(bǔ)充。本研究的臨床實(shí)踐提示CASPR2抗體相關(guān)的PNHS在急性期的治療對(duì)大劑量激素和血漿置換的治療反應(yīng)好。CASPR2抗體相關(guān)疾病的復(fù)發(fā)率目前報(bào)告相對(duì)較少，在一些報(bào)告中在最長(zhǎng)7年的隨訪期中復(fù)發(fā)率為6.8%～25%[7，13，29]。本研究2例患者在隨訪的1～2個(gè)月內(nèi)未見(jiàn)復(fù)發(fā)表現(xiàn)，之后仍需長(zhǎng)期隨訪追蹤。