塞替哌在實體腫瘤治療中的研究進展

陳瀟，龐林榮，徐彩虹，伍良沛，陳俊

2020 年，全球共診斷出1929 萬例新發(fā)腫瘤患者，其中我國約有456 萬例，占新發(fā)病例近23.7%[1]。同時，由癌癥導致的死亡率呈逐年上升趨勢，是造成人類死亡的第二大殺手，給公共衛(wèi)生系統(tǒng)帶來了重大經(jīng)濟負擔。雖然現(xiàn)在抗腫瘤治療技術不斷革新，有放射治療、手術、免疫治療、內(nèi)分泌治療以及基因治療等多種療法可供選擇，但是化學藥物療法依然是目前最為普遍的腫瘤治療手段。烷化劑是一類常見的癌癥化療藥物，其親電子基團與DNA 相互作用可引起雙鏈間或鏈內(nèi)反應，造成細胞DNA 分子編碼能力改變，使得細胞突變甚至凋亡，從而發(fā)揮細胞毒效應[2]。塞替哌（N，N’，N”-三乙烯硫代磷酰胺，thioTEPA）是20 世紀50 年代發(fā)現(xiàn)的一種具有廣泛抗腫瘤活性的乙烯亞胺類烷化劑，其適應證包括卵巢癌、乳腺癌和霍奇金淋巴瘤，同時也可用于治療膀胱癌、腫瘤積液和惡性腦膜腫瘤，其是目前最有效的大劑量化療（HDT）藥物之一[3]。本文對塞替哌在實體腫瘤治療中的作用機制、藥學特點、臨床療效及安全性等方面進行綜述，以期為臨床應用提供參考。

1 塞替哌的藥物作用機制

塞替哌是一種乙烯亞胺類烷化劑，其細胞毒作用主要源于與DNA 的相互作用。目前研究顯示塞替哌與DNA 的相互作用有至少兩種不同的途徑[4]。在第一種途徑中，塞替哌作為雙功能基烷化劑，可以在DNA 螺旋的兩股之間、單鏈DNA 內(nèi)或DNA 與蛋白質(zhì)之間發(fā)生交聯(lián)[5-6]。在另一種途徑中，塞替哌及其在人體中的主要代謝產(chǎn)物N，N’，N”-三乙烯磷酰胺（TEPA）最終會水解成乙烯亞胺，從而與DNA產(chǎn)生反應[4]。此外，研究顯示塞替哌還有其他具有烷基化活性的代謝產(chǎn)物，但這些代謝產(chǎn)物與DNA 的作用機制尚不清楚。

2 塞替哌的藥動學特性

盡管在全球范圍內(nèi)塞替哌已有60 余年的臨床應用歷史，但其在藥代動力學方面開展的研究仍具有一定局限性。這可能與塞替哌代謝途徑不明確以及相關代謝產(chǎn)物測量困難有關。目前塞替哌已在常規(guī)方案和HDT 方案上進行了藥動學研究。有研究顯示，常規(guī)靜脈注射塞替哌5 min 內(nèi)達到峰值，并以雙指數(shù)方式迅速下降[7]。若在腹腔內(nèi)或膀胱內(nèi)給藥，則25 min 內(nèi)可在血漿中檢測到[8-10]。在HDT 和常規(guī)劑量方案中，靜脈注射塞替哌后血漿消除符合二室模型，其分布半衰期（T1/2 ）為1.7 ～22 min；隨后從血漿室快速消除，消除半衰期（T1/2 ）為43 ～174 min[11-12]，穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss）范圍為0.3 ～1.6 L/kg，且與劑量無關[13]。在一項晚期惡性腫瘤患者腹腔注射塞替哌的I 期臨床試驗中，觀察到腹腔注射塞替哌同樣以雙指數(shù)方式從腹膜腔迅速下降，同時血漿中的藥物水平迅速上升，峰值血漿值接近與靜脈內(nèi)給藥相關的峰值。這表明腹膜內(nèi)給藥后噻替哌的藥代動力學行為可根據(jù)靜脈給藥后的動力學數(shù)據(jù)進行預測[14]。TEPA 作為塞替哌的主要代謝產(chǎn)物，可以在塞替哌輸注后5 ～10 min 于血漿中檢測到，其在血漿中的清除半衰期（T1/2）為3 ～21 h[12]。塞替哌和TEPA均可以滲透到腦脊液（CSF）中，且最終兩者在血漿和CSF 中的濃度基本相同[11]。以上表明塞替哌在體內(nèi)有著廣泛的分布與代謝。

3 塞替哌抗腫瘤臨床應用

3.1 乳腺癌 一項前瞻性Ⅰ期臨床試驗納入23 例年輕女性（平均年齡41.5 歲），通過環(huán)磷酰胺、塞替哌、卡鉑和過繼免疫療法（DC/CIKs）治療既往蒽環(huán)類或者紫杉類耐藥的轉移性三陰性乳腺癌[15]。首先對于入組患者使用環(huán)磷酰胺處理動員用于制備DC/CIKs，隨后接受2 個周期化療（環(huán)磷酰胺3000mg/m2，塞替哌150 mg/m2，卡鉑AUC=6，每4 周為一個周期）?；颊咴诨熼g隔接受3 次DC/CIKs 輸注，然后口服環(huán)磷酰胺50 mg/d 維持治療。結果顯示中位無進展生存期（mPFS）為13.5 個月（95%CI 為10.1～16.9），總生存期（OS）為15.2 個月（95%CI為12.5～18.1）。這項研究表明在年輕的轉移性TNBC 挽救治療中，這種聯(lián)合塞替哌的治療模式是安全有效的。另一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗入組28 例晚期激素難治性轉移性乳腺癌患者，給予環(huán)磷酰胺和噻替哌進行一線治療，通過劑量爬坡試驗確定藥物的最大耐受劑量[16]。環(huán)磷酰胺和噻替哌分別從1 500 和200 mg/m2開始使用，共給予4 個周期的治療，每個周期后給予外周血祖細胞（PBPC）和粒細胞集落刺激因子支持，每個劑量水平至少招募3 例患者，共18 例患者完成研究。結果顯示每個療程環(huán)磷酰胺和噻替哌的最大耐受劑量分別為3 000 和400 mg/m2。該藥物組合血液學毒性相對可控，并且不會隨著劑量的增加而顯著增加。療效性方面，該研究無進展生存期（PFS）和OS 的中位時間分別為11 和26 個月。這項研究表明在激素難治性轉移性乳腺癌患者中，使用含塞替哌的高劑量強度和高累積劑量方案效果明確。Schrama等[17]開展了一項Ⅱ期臨床試驗，入組41 例晚期激素難治性乳腺癌患者，給予高劑量環(huán)磷酰胺、卡鉑和塞替哌聯(lián)合PBPC 移植治療。在化療前先收集患者PBPC，隨后給予3 個周期化療（環(huán)磷酰胺4000mg/m2、塞替哌320 mg/m2和卡鉑1060mg/m2，每4 周為1 周期）?；熀蠼o予PBPC 移植，共33 例患者完成試驗。結果顯示6例患者有3 年以上的完全緩解狀態(tài)，PFS 和OS 的中位持續(xù)時間分別為12 和27 個月，且初始轉移部位少的患者能獲得更長的PFS。該研究結果證明3 周期含塞替哌的HDT 方案治療晚期激素難治性乳腺癌是可行的。以上研究均表明晚期乳腺癌患者可以從含有塞替哌的全身化療方案中獲益。

同時，部分研究也提示塞替哌鞘內(nèi)注射化療對于乳腺顱內(nèi)轉移的患者有一定療效。Comte 等[18]發(fā)表的一項大型回顧性研究入組了66 例乳腺癌腦膜轉移的患者，接受鞘內(nèi)注射塞替哌作為一線或二線治療。按標準劑量鞘內(nèi)注射塞替哌（10mg）和甲基強的松龍（40 mg），每隔1 周重復。該研究中位OS 為4.5個月，且未在一線或二線治療的患者間發(fā)現(xiàn)顯著的生存差異。雖然中位總生存期很短，但部分二線患者仍能受益于該種療法。除此之外，基礎研究顯示，抗Her-2 靶向聯(lián)合化療在治療Her-2 陽性乳腺癌患者中具有一定協(xié)同作用。而Ferrario 等[19]研究證實50 mg曲妥珠單抗聯(lián)合12 mg 噻替哌每3 周一次鞘內(nèi)注射可以安全并有效的控制乳腺癌腦膜轉移的進展[20]。

3.2 卵巢癌 塞替哌最先是以腹腔內(nèi)給藥的方式治療卵巢癌。Kirmani 等[21]報道的Ⅰ期臨床試驗入組了10 例既往以順鉑為基礎的全身或腹腔內(nèi)化療的晚期卵巢癌患者，給予塞替哌腹腔內(nèi)給藥治療以確定最大耐受劑量（MTD）。試驗中每4 周給予塞替哌30 ～80 mg/m2，結果顯示在9 例可評估患者中有6例出現(xiàn)疾病穩(wěn)定，提示塞替哌單藥在難治性卵巢癌患者中具有抗癌活性。在隨后的Ⅱ期臨床試驗中，入組了65 例治療靜脈化療失敗的晚期卵巢癌患者，給予腹腔內(nèi)順鉑聯(lián)合塞替哌化療（順鉑100 mg/m2和噻替哌30mg/m2，每4 周為1 周期），所有患者最多給予6 個周期治療。由于嚴重的骨髓抑制，噻替哌的劑量減至12 mg/m2。在52 例完成試驗的可評估患者中，總緩解率（ORR）為21%，有4 例在腹腔化療后再次行減瘤術的患者，緩解期長達67、70、70和73個月。這項試驗提示對于靜脈化療后耐藥的卵巢癌患者使用塞替哌聯(lián)合順鉑腹腔內(nèi)化療是潛在的治療方案，但嚴重的骨髓抑制限制了塞替哌的使用劑量[22]。

此外，塞替哌也可以通過全身靜脈化療方案治療卵巢癌患者。Gordinier 等[23]報道的一項臨床試驗入組了34 例一線化療方案減瘤效果不佳的ⅢC或Ⅳ期卵巢癌患者，評估順鉑聯(lián)合塞替哌的治療效果。共給予6 個周期的化療（順鉑50 mg/m2和塞替哌40 mg/m2，每4 周為1 周期），并通過手術及病理評價化療反應，在本研究中沒有使用粒細胞刺激因子支持治療。最終有31 例患者完成試驗，ORR 為55%，5例患者為完全病理緩解，中位OS為16.8 個月，完全緩解患者的中位OS為60.8 個月，93%的患者CA125水平恢復正常或下降＞50%。這項研究表明，當腫瘤敏感時，塞替哌聯(lián)合順鉑的一線化療能夠產(chǎn)生顯著的長期抗腫瘤反應，特別是患者紫杉醇類藥物不可用時，這種治療方案是理想的選擇。

3.3 膀胱癌 國內(nèi)的一項回顧性研究收集了78 例常規(guī)于術中及術后行膀胱黏膜下注射噻替哌治療的膀胱癌患者。在該研究中，研究者將噻替哌40 mg 溶于40ml0.9%氯化鈉注射液中，分多處注射膀胱切緣周圍及其它膀胱壁黏膜下層，每處注射量不超過2ml。隨訪時間為3 個月至10 年，僅1 例患者于術后1 年復發(fā)，復發(fā)率為1.28%。研究結果提示對于膀胱腫瘤，膀胱黏膜下注射噻替哌輔助治療是一種有效的治療方法[24]。

Lu 等[25]對包括12 462 例患者的57 項研究進行網(wǎng)狀Meta分析，比較膀胱內(nèi)灌注不同化療藥物預防非肌層浸潤性膀胱癌復發(fā)和進展的療效。結果提示塞替哌在減少腫瘤復發(fā)方面療效弱于吉西他濱、卡介苗和干擾素，但在控制腫瘤進展方面效果與卡介苗、絲裂霉素C 以及干擾素的療效相似。由于大多數(shù)納入的研究都存在中度至高度的偏倚風險，因此需謹慎對待這項Meta 分析的研究結果。

3.4 惡性心包積液 目前在臨床上塞替哌心包腔內(nèi)化療治療惡性心包積液的方案已被廣泛應用。Colleoni 等[26]設計了一項前瞻性臨床研究納入了23 例惡性心包積液患者，使用塞替哌治療，其中9 例乳腺癌，11 例肺癌，2 例原發(fā)腫瘤不明，1 例轉移性黑色素瘤。在第0 天對入組患者抽取盡可能多的心包液后，通過留置的心包導管用腔內(nèi)塞替哌（第1、3、5 天各15 mg）灌注治療。除3 例患者外，其余所有患者均在腔內(nèi)治療完成后開始全身治療。結果顯示19 例患者對治療有反應，ORR 為83%，且患者癥狀迅速改善。所有患者的中位OS 為4.5 個月，mPFS 為2.3個月。心包積液進展的mPFS 為8.9 個月，顯著長于全身性疾病進展，這表明心包腔內(nèi)噻替派局部治療效果可以被接受。Martinoni 等[27]設計的另外一項前瞻性研究納入了33 例惡性心包積液患者，包括11 例乳腺癌，16 例肺癌，4 例小細胞癌，子宮內(nèi)膜癌和黑色素瘤各1 例，使用塞替哌及硬化劑進行心包腔內(nèi)灌注治療，評價患者的總生存時間。所有患者行B 超引導下行經(jīng)皮心包穿刺引流術并基本排盡心包積液，再通過留置的心包導管用腔內(nèi)塞替哌（第1、3、5 天各15 mg）灌注治療。術后1 個月內(nèi)除了2 例因疾病進展死亡外，其余患者未見再次心包積液進展，只有3 例患者因心包積液進展進行了3 次心包積液穿刺術，所有患者中位OS為115d，其中乳腺癌患者的OS達272d。

4 塞替哌不良反應及安全性

塞替哌的常見不良反應包括：（1）骨髓抑制：中性粒細胞減少癥、貧血、血小板減少；（2）消化道反應：食欲減退、惡心及嘔吐；（3）肝臟不良反應：肝功能損害、肝靜脈栓塞；（4）中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：頭痛、頭暈；（5）皮膚不良反應：皮疹、蕁麻疹、皮炎、脫皮膚脫色、接觸性皮炎；（6）感染等。在一項納入52 例晚期卵巢癌腹腔內(nèi)給藥塞替哌的研究中，分別有31%、19%、13%和6%的患者出現(xiàn)4 級中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、神經(jīng)毒性和腎毒性[22]。Maritaz 等[28]開展的大劑量噻替哌治療實體瘤患兒的研究表明神經(jīng)毒性的不良反應發(fā)生率為18.3%，在停藥處理后所有患者均沒有后遺癥，并且可以再次使用噻替哌。另一項小兒實體瘤研究發(fā)現(xiàn)塞替哌的非血液學毒性主要為3 級胃腸道黏膜炎和3～4 級的腹瀉。其他少見的不良反應包括藥物超敏反應、發(fā)熱、閉經(jīng)及影響精子形成[29]。肝腎功能不全的患者應從較低劑量開始使用塞替哌。如用藥期間發(fā)生嚴重不良反應，后續(xù)的治療應注意減量使用塞替哌。臨床上主要使用人粒細胞刺激因子或血小板生成素等預防及治療骨髓抑制。對于消化道反應大的患者可以使用止吐藥物對癥處理。與其他類型的烷化劑類似，塞替哌應盡量減少與其他烷化劑聯(lián)合使用。

5 小結與展望

塞替哌作為一種烷化劑類抗腫瘤藥物在全球范圍內(nèi)已有數(shù)十年的使用歷史，但由于國內(nèi)藥物不可及，因此長期未得到廣泛應用。目前的研究已表明塞替哌對乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌及惡性心包積液等有一定療效，其主要不良反應為骨髓抑制。根據(jù)藥學特點，塞替哌在體內(nèi)有著廣泛的分布與代謝，與其代謝產(chǎn)物TEPA 均可以滲透到CSF 中，且兩者在血漿和CSF 中的濃度基本相同[13]。由于血腦屏障，臨床上目前可用于治療腦轉移瘤的化療藥物匱乏，因此塞替哌根據(jù)其抗腫瘤及藥學原理是否對腦轉移瘤有一定療效值得進一步探索。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突