卵巢儲(chǔ)備功能減退的臨床干預(yù)治療新進(jìn)展

裘夢(mèng)佳，章映儀，張松英，張銀麗

“三孩”政策的實(shí)施使女性特別是高齡女性實(shí)現(xiàn)優(yōu)生優(yōu)育面臨新的挑戰(zhàn)。隨著年齡增加，女性卵巢內(nèi)卵母細(xì)胞數(shù)量減少和質(zhì)量下降，同時(shí)伴有抗勒氏激素（AMH）水平下降和促卵泡激素（FSH）水平升高以及竇卵泡數(shù)（AFC）減少，這種女性生育力下降的現(xiàn)象即為卵巢功能減退（DOR）[1-2]，是一種正常生理現(xiàn)象。目前關(guān)于DOR 病因的認(rèn)知尚不明確，可能與女性高齡、遺傳因素、導(dǎo)致卵巢受損的疾病或手術(shù)史、放化療病史、自身免疫性疾病、吸煙以及環(huán)境等因素相關(guān)，臨床一般采用生長(zhǎng)激素、脫氫表雄酮（DHEA）、輔酶Q10 及中醫(yī)藥等藥物改善DOR患者卵巢功能[1-3]，然而上述方法仍不能滿足患者日益增加的生育需求。因此，改善DOR 患者的卵巢微環(huán)境，促進(jìn)卵泡發(fā)育，獲得優(yōu)質(zhì)卵子仍然是輔助生殖治療臨床實(shí)踐中最具挑戰(zhàn)性的任務(wù)之一。

值得注意的是，臨床上有部分年輕患者卵巢功能下降被診斷為早發(fā)性卵巢功能不全（POI）或卵巢早衰（POF）。POI 是指年齡40 歲以前出現(xiàn)月經(jīng)異常（閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)＞4 個(gè)月）、FSH＞25 U/L（連續(xù)2次，測(cè)定間隔超過(guò)4 周）、雌激素水平波動(dòng)性下降的女性。POF 則是POI 的終末階段，指女性40 歲以前出現(xiàn)閉經(jīng)、促性腺激素水平升高（FSH＞40U/L）和雌激素水平降低，并伴有不同程度的圍絕經(jīng)期癥狀[4]。近年來(lái)，研究人員廣泛嘗試各種新興技術(shù)來(lái)改善DOR、POI 和POF 患者的卵巢功能，以獲得更好的治療效果，并獲得健康子代。本綜述擬聚焦于近年來(lái)涌現(xiàn)的改善卵巢功能的治療新興技術(shù)及其相關(guān)研究成果，旨在為DOR 治療提供更加全面的視角。

1 間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）卵巢原位注射

以往研究中，MSC 因其巨大的治療潛力引起了研究人員的關(guān)注。MSC 可以從脂肪組織、骨骼、臍帶、胎盤(pán)及羊水等中獲得，因其方便的組織來(lái)源和較低的倫理風(fēng)險(xiǎn)、低免疫原性及快速更新的特性，已被廣泛應(yīng)用于各種基礎(chǔ)和臨床研究中[5-6]。在女性生殖系統(tǒng)疾病中，MSC 已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被證明可以有效的恢復(fù)化療藥物引起的卵巢功能衰竭并改善生育能力[7-8]。Yang等[9]使用人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（HucMSC）來(lái)源的外泌體，發(fā)現(xiàn)其可以在體外促進(jìn)原始卵泡的激活和發(fā)育，在體內(nèi)可以改善老年小鼠的生育能力，并在一定程度上提高卵母細(xì)胞質(zhì)量。

此外，MSC 在恢復(fù)女性卵巢功能的臨床試驗(yàn)中也取得了顯著的成果。2016 年，Edessy 等[10]首次報(bào)道了自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）通過(guò)腹腔鏡卵巢原位移植治療10 例POF患者的案例，2 例患者在3 個(gè)月后恢復(fù)月經(jīng)，1 例患者懷孕，1 例患者在移植術(shù)11 個(gè)月后妊娠并成功分娩出1 名健康足月新生兒。2018 年，一項(xiàng)自體BMSC 卵巢移植臨床試驗(yàn)顯示，在17 例POI 患者中，81.3%女性的AMH 值和AFC明顯改善，共實(shí)現(xiàn)了5 次妊娠：其中2 次為胚胎移植后妊娠，3 次為自然受孕[11]。同年，我國(guó)研究者通過(guò)HucMSC附著在可降解的膠原支架材料上，利用支架幫助干細(xì)胞定植、分化，激活原始卵泡并修復(fù)早衰的卵巢，使POI 患者能夠重新獲得生育能力，首次在國(guó)內(nèi)報(bào)道了1 例干細(xì)胞治療后自然受孕的健康活產(chǎn)[12]。2020 年，在另一項(xiàng)臨床研究中，研究人員在陰道超聲引導(dǎo)下，將HucMSC 單次或多次原位注射到61 例POI 患者的卵巢中。令人鼓舞的是，經(jīng)過(guò)HucMSC移植治療，大多數(shù)患者的卵泡監(jiān)測(cè)中顯示不同階段的卵泡發(fā)育，卵巢功能改善，且4 例POI患者成功實(shí)現(xiàn)分娩。這一研究結(jié)果不僅揭示HucMSC 移植的有效性，而且對(duì)閉經(jīng)時(shí)間較短的POI 患者具有更為顯著的治療效果[13]。

2 富含血小板血漿（PRP）卵巢原位注射

在過(guò)去十年中，PRP 在臨床應(yīng)用方面取得了顯著的進(jìn)展，廣泛涵蓋骨科、整形外科、皮膚科及牙科等領(lǐng)域。目前，PRP 也開(kāi)始應(yīng)用于生殖領(lǐng)域，特別是用于DOR、POI 的治療甚至更年期婦女的體外受精（IVF）過(guò)程中。多項(xiàng)研究表明，PRP 卵巢注射可改善卵巢功能，提高卵母細(xì)胞及胚胎產(chǎn)量。

2016 年，Pantos等[14]首次嘗試卵巢內(nèi)PRP注射，他們納入8 例閉經(jīng)時(shí)間為（4.88±1.13）個(gè)月的圍絕經(jīng)期女性作為研究對(duì)象，通過(guò)陰道超聲引導(dǎo)下進(jìn)行自體PRP 卵巢內(nèi)注射；結(jié)果顯示，在接受PRP 治療后的3個(gè)月內(nèi)，所有患者月經(jīng)得以恢復(fù)，獲得成熟卵子，并成功獲得2PN 胚胎進(jìn)行冷凍保存。2020 年，Melo等[15]報(bào)道了一項(xiàng)針對(duì)83 例計(jì)劃進(jìn)行輔助生育治療的DOR患者進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性對(duì)照非隨機(jī)研究，干預(yù)組接受每月1 次的自體PRP 卵巢皮質(zhì)內(nèi)注射，持續(xù)3 個(gè)周期；隨訪的26 個(gè)月后，與未干預(yù)對(duì)照組相比，接受PRP 治療的女性在FSH、AMH 和AFC 方面有顯著改善，干預(yù)組優(yōu)質(zhì)胚胎獲得率明顯高于對(duì)照組。同年，Sfakianoudis 等[16]報(bào)告了一項(xiàng)涵蓋共120例患者的臨床研究，評(píng)估了PRP 對(duì)DOR、POI、圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期4 組患者卵巢功能的影響，每組各30例患者。研究結(jié)果顯示，經(jīng)PRP 治療后，DOR 組的激素水平、卵巢儲(chǔ)備指標(biāo)以及輔助生殖周期表現(xiàn)均得到了顯著改善；PRP 組獲得的卵母細(xì)胞數(shù)、2PN 胚胎數(shù)和達(dá)到卵裂期的胚胎數(shù)，均較治療前顯著增加，同時(shí)移植取消率顯著降低；POI 組中18 例患者月經(jīng)恢復(fù)，且AMH、FSH 和AFC 等指標(biāo)均較治療前顯著改善；絕經(jīng)期組13 例患者在3 個(gè)月的隨訪中恢復(fù)了月經(jīng)，且FSH 水平顯著降低；圍絕經(jīng)期組中24 例患者表現(xiàn)為規(guī)律月經(jīng)的恢復(fù)，且PRP 治療后第1 個(gè)月內(nèi)AFC、AMH 和雌激素水平均顯著改善。

3 卵巢組織體外激活（IVA）技術(shù)

卵巢組織IVA技術(shù)是一種結(jié)合機(jī)械信號(hào)和生化因素的新技術(shù)，應(yīng)用藥物激活PI3K/AKT 信號(hào)通路或阻斷Hippo 信號(hào)通路，從而激活休眠狀態(tài)的原始卵泡[17-18]。

2013 年，Kawamura 等[18]首次將IVA 應(yīng)用于臨床實(shí)踐，從27 例POI 患者中取出卵巢組織，通過(guò)組織碎片化處理來(lái)破壞Hippo 信號(hào)通路，進(jìn)而激活卵泡內(nèi)的AKT通路，之后他們將處理后的卵巢組織移植回患者體內(nèi)，可觀察到卵泡的正常生長(zhǎng)并獲得成熟的卵子，最終成功獲得1 例健康活產(chǎn)。2015 年，Suzuki 等[19]在10 例POI 患者中應(yīng)用IVA 技術(shù)實(shí)現(xiàn)了1 例活產(chǎn)。2016 年，我國(guó)研究者也報(bào)道了2 例受益于IVA 技術(shù)的POI 患者，成功分娩了2 名健康嬰兒[20]。2020 年，Kawamura 等[21]報(bào)道將只需進(jìn)行一次腹腔鏡手術(shù)的無(wú)藥物IVA 技術(shù)應(yīng)用于11 例DOR 患者，并取得了1 例活產(chǎn)，2 例繼續(xù)妊娠，1 例流產(chǎn)的結(jié)果。2021 年Zhai 等[22]提出了一種新的1 h-IVA 方案，他們納入15 例POI患者和3 例DOR患者，將卵巢皮質(zhì)片段化后立即應(yīng)用mTOR 激活劑及PI3K 激活劑體外激活1 h，再移植回患者體內(nèi)，最后報(bào)告了1 例患者自然受孕后健康分娩。

4 結(jié)論

大量臨床研究表明，新興技術(shù)在一定程度上可以逆轉(zhuǎn)或預(yù)防DOR，使我們更有動(dòng)力去探索卵巢功能調(diào)節(jié)和保持的機(jī)制。值得注意的是，由于目前關(guān)于這些技術(shù)的安全性和有效性證據(jù)尚不充分，他們?cè)谂R床實(shí)踐中尚未得到廣泛應(yīng)用。因此，需要進(jìn)一步展開(kāi)大樣本的臨床研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證其實(shí)際效果?？梢灶A(yù)見(jiàn)，未來(lái)幾年生育力保護(hù)和重塑技術(shù)將會(huì)繼續(xù)不斷地得到發(fā)展與完善。

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