配子-胚胎源性疾病研究進展

石超逸，李脈，周黎明

生命早期對于健康長遠影響的概念最早可追溯至何時我們目前無從得知，19 世紀30 年代始“遺傳”這一概念開始出現(xiàn)，后來逐漸發(fā)現(xiàn)環(huán)境、營養(yǎng)、免疫、表觀遺傳等其他因素均會對子代健康產(chǎn)生影響。1995 年，英國學者David Barker 提出了“成人疾病的胎兒起源”假說（FOAD），即著名的“巴克假說”。這一假說指出孕中晚期營養(yǎng)不良會引起胎兒生長發(fā)育失調(diào)，從而導致成年后易患冠心病。該假說提出了宮內(nèi)環(huán)境在成年慢性疾病發(fā)生發(fā)展中的作用。隨著研究的深入和擴展，這一概念漸漸發(fā)展成了“健康和疾病的發(fā)育起源（DOHaD）”理論。

配子-胚胎源性疾病是指由配子（精子或卵子）或受精卵本身的基因突變或遺傳異常引起的疾病。生殖細胞作為環(huán)境表觀遺傳信息的載體，可介導代間/跨代遺傳效應。孕前營養(yǎng)、內(nèi)分泌、免疫應激等不良環(huán)境可造成配子DNA 甲基化、組蛋白修飾或非編碼RNA等改變，導致配子源性成人疾病發(fā)生。DOHaD 理論指出，生命早期不良環(huán)境因素如高糖、高脂、營養(yǎng)不良、內(nèi)分泌異常、有害物質(zhì)、感染等的暴露是成年后諸多慢性非傳染性疾病發(fā)病的重要根源，可對子代的生長發(fā)育產(chǎn)生影響，進而引起遠期成人慢性疾病如心血管疾病、糖尿病、肥胖及癌癥等。成人疾病配子和胚胎-胎兒起源的研究因其對疾病預防和公共衛(wèi)生策略的潛在影響而受到極大關注。本綜述旨在綜合和評估該領域的最新進展，闡明其潛在機制和對臨床實踐的影響。

1 配子-胚胎源性疾病研究進展

DOHaD 假說指出發(fā)育是一個連續(xù)的過程，不僅產(chǎn)前環(huán)境，產(chǎn)后環(huán)境在成人疾病的發(fā)育過程中也有重要影響。大多數(shù)不良生殖結局、兒童疾病乃至成人慢性病的起源都可追蹤到胚胎和胎兒期，甚至于更早的配子發(fā)生期。生命早期的各類影響因素是生命體發(fā)生疾病的最早病因，其作用甚至決定了個體未來的健康狀況。近年來多項研究顯示，配子異?？蛇z傳至子代，甚至影響子代發(fā)育，引起遠期慢性疾病。

母親的飲食和肥胖會影響母體和新生兒的腸道微生物組成。此外，由飲食改變或抗菌治療引起的母體腸道菌群失調(diào)會影響子代的微生物組及其大腦功能和行為[1]。圍產(chǎn)期益生菌攝入，可對由于母親肥胖引起的子代焦慮樣行為起到持續(xù)至成年的長期保護作用，其中可能機制是孕期益生菌攝入，可增強子代大腦能量代謝物、增加腸道短鏈脂肪酸豐度，該研究發(fā)現(xiàn)揭示母親微生物群對于子代抵御焦慮抑郁能力具有重要作用[2]。母親孕期感染，可致子代出現(xiàn)高血壓和尿鈉代謝異常，并會通過生殖細胞跨代遺傳[3]。近期發(fā)表的有關卵子源性糖尿病的研究發(fā)現(xiàn)，孕前糖尿病會在母親卵母細胞中留下代謝印記-DNA 去甲基化酶TET3 水平顯著下降，并以父本高甲基化的形式持續(xù)至子代胰島，引起胰島素分泌不足，誘發(fā)子代糖尿病風險[4]。而胎盤異常同樣會影響子代發(fā)育，胎盤炎癥會導致其屏障保護功能喪失，從而對胚胎心臟發(fā)育產(chǎn)生負面影響[5]。

越來越多的研究表明，父親不健康的營養(yǎng)狀況，如高糖、高脂和低蛋白飲食，會使精子發(fā)生表觀遺傳變化，并遺傳給子代，增加子代發(fā)生代謝紊亂的風險[6]。父源性低蛋白飲食將影響轉錄因子ATF7 的結合活性，導致組蛋白表觀遺傳修飾改變進而影響精原細胞中相關基因的轉錄，這種表觀遺傳修飾的改變可以在成熟精子中能維持并遺傳給下一代，導致后代出現(xiàn)代謝性疾病[7]。母體晝夜節(jié)律紊亂對子代健康狀況造成影響[8]，而父親的晝夜節(jié)律對于子代的攝食行為、葡萄糖控制同樣很重要，父親晝夜節(jié)律的中斷會改變雄性后代的進食行為和代謝健康[9]。

2 發(fā)育源性疾病與營養(yǎng)、環(huán)境因素

營養(yǎng)、環(huán)境因素不僅可以影響個體本身，也會影響其后代。妊娠期間的營養(yǎng)、環(huán)境暴露與各種成人疾病的風險增加有關，包括心血管疾病、肥胖、精神疾病等。

腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在免疫系統(tǒng)的發(fā)育中起著重要作用，特定菌種的缺乏被報道與自身免疫性疾病發(fā)病率的增加有關。母體菌種通過可移動遺傳元件影響嬰兒微生物組及代謝潛力，共享的基因功能除了可移動的基因元件外，還參與編碼與碳水化合物的利用、氨基酸代謝、鐵的獲取和儲存，并可能對子代免疫系統(tǒng)的發(fā)育產(chǎn)生影響[10]。

流行病學研究已確定了母體感染與其后代患有如精神分裂癥、自閉癥譜系障礙等神經(jīng)精神疾病之間的聯(lián)系[11]?；加凶蚤]癥譜系障礙的兒童經(jīng)常表現(xiàn)出失調(diào)的免疫反應和相關胃腸道癥狀，由于產(chǎn)前暴露于母體炎癥而表現(xiàn)出自閉癥樣表型的小鼠子代，發(fā)生腸道炎癥風險更高[12]。即使在沒有直接病原體的情況下，產(chǎn)前免疫激活仍有可能在干擾胎兒神經(jīng)發(fā)育方面發(fā)揮著關鍵作用，并會對子代發(fā)育及健康產(chǎn)生長期影響。不良母體環(huán)境導致子代小膠質(zhì)細胞長期反應性下降，會影響紋狀體的神經(jīng)環(huán)路形成，或與子代精神分裂癥發(fā)病風險增高有關[13]。

有研究利用生命早期營養(yǎng)不良小鼠模型，揭示了生命早期營養(yǎng)狀況通過對小鼠免疫細胞的代謝水平以及表觀遺傳學的調(diào)控來影響其功能，最終影響了子代哮喘的發(fā)病[14]。母乳作為新生命誕生后最主要的營養(yǎng)來源，是嬰兒成長過程中最天然、安全的食物，其富含的多種生物活性因子參與調(diào)控能量穩(wěn)態(tài)，對子代健康發(fā)育具有深遠的影響。在動物模型中，母體乳汁成分改變對后代肥胖易感性的影響已被廣泛研究。研究顯示，母親哺乳期高脂飲食會改變其乳汁成分，從而增加子代成年期肥胖及糖代謝異常發(fā)生率[15]，而延長母乳喂養(yǎng)時間，可預防子代成年期肥胖[16]。

3 發(fā)育源性疾病的遺傳與表觀遺傳學修飾

表觀遺傳學修飾是指在基因組中不改變DNA序列的情況下，通過化學修飾（如DNA 甲基化和組蛋白修飾）對基因或染色體的結構進行調(diào)控，從而影響基因的表達和功能。表觀遺傳學修飾在配子和胚胎發(fā)育中具有重要的作用，并且異常的表觀遺傳學修飾與多種配子-胚胎源性疾病相關。在配子發(fā)生和胚胎早期發(fā)育過程中建立的表觀遺傳標記可以在整個生命周期中持續(xù)存在，影響基因表達和疾病易感性。生殖細胞作為環(huán)境表觀遺傳信息的載體，可介導代間/跨代遺傳效應。

DNA 甲基化在正常的生物學過程中發(fā)揮著重要作用，如基因組印跡、基因表達、配子發(fā)生、合子基因組激活及胚胎發(fā)育等[17]。DNA 甲基化異?？赡軐е戮踊蚵炎拥馁|(zhì)量降低，影響受精和胚胎發(fā)育，并導致胚胎在子宮內(nèi)植入的能力受損。研究表明，哺乳動物的胚胎發(fā)育過程中會經(jīng)歷重大的DNA 甲基化的擦除與重建[18]。不僅僅是DNA 甲基化，還有DNA 甲基化記憶，可以在子代進行數(shù)代的傳代[19]。

來源于母源和父源的壓力可誘導組蛋白修飾，從而引起子代相關的表型改變[20]。圍產(chǎn)期應激源（如蛋白質(zhì)剝奪）會改變組蛋白乙?；痆21]，而孕期高脂飲食會改變組蛋白乙?；图谆瑢е绿褐窘M織、肝臟、骨骼肌和組織中基因表達的變化[22]。在母親孕期提供更好的環(huán)境條件可以通過組蛋白高乙酰化降低后代患阿爾茨海默病的風險[23]。此外，研究表明，子宮中分泌的細胞外組蛋白可能在胚泡植入和增加生長胚胎的營養(yǎng)供應中發(fā)揮作用[24]。

表觀遺傳學修飾與配子-胚胎源性疾病之間的關系復雜而多樣，具體的研究還在進行中，進一步的科學研究可以幫助我們更好地理解這方面的關聯(lián)，并為相關疾病的治療和預防提供指導。

4 輔助生殖技術（ART）與發(fā)育源性疾病

自1978 年英國世界首例行體外受精-胚胎移植婦女成功妊娠和分娩以來，人類ART 在臨床上得到了廣泛的推廣應用，ART 已成為不孕癥的有效治療手段。ART 利用超生理劑量激素促排卵、體外受精，甚至體外成熟、體外培養(yǎng)及顯微操作等技術，實現(xiàn)精子和卵母細胞體外受精及早期胚胎的體外發(fā)育，但違背了人類生殖優(yōu)勝劣汰的規(guī)律。ART 涉及到的外源性激素刺激、配子機械操作及胚胎反復凍融等早期外源性暴露，涉及受精期和著床前胚胎發(fā)育的關鍵時期，可能導致配子和胚胎表觀遺傳改變，從而引發(fā)相關疾病。近年來研究發(fā)現(xiàn)，ART 后單胎妊娠與不良的產(chǎn)科和圍產(chǎn)期結果相關，包括低出生體質(zhì)量、早產(chǎn)、產(chǎn)前出血、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破及妊娠期糖尿病等[25-26]。

胚胎植入前遺傳學檢測（PGT）技術以體外受精-胚胎移植技術為基礎，結合顯微操作、分子遺傳學與分子生物學等技術，對配子或胚胎進行遺傳學檢測，篩查攜帶遺傳疾病的胚胎或選擇具有特定遺傳特征的胚胎進行植入，以降低某些遺傳性疾病傳遞的風險?；蚓庉嫾夹g如CRISPR-Cas9，為研究人員編輯配子和受精卵基因組提供了新的工具。這種技術可能有助于修復攜帶有致病突變的配子，從而預防配子胚胎源性疾病的發(fā)生。目前已經(jīng)有少量研究證明了在人類二倍體合子中進行基因校正的可行性[27]，以及新的堿基編輯工具可以應用于人類胚胎以產(chǎn)生特異性核苷酸改變的證明[28]。動物實驗中，有研究使用CRISPR-Cas9 糾正了小鼠精原干細胞中導致白內(nèi)障的基因突變，并證明了在將細胞質(zhì)內(nèi)精子注射到小鼠卵子中后，糾正的等位基因會傳遞給下一代[29]。目前研究已經(jīng)可利用小鼠胚胎干細胞產(chǎn)生功能性卵母細胞和精子細胞[30]，這使得未來從人類多能干細胞產(chǎn)生卵母細胞或精子祖細胞成為可能。然而基因編輯效率并不是100%，嵌合和不需要的等位基因變異仍然是一個問題?；蚓庉嫾夹g還面臨倫理和安全性等許多挑戰(zhàn)，需要更多的研究和討論。

5 結論

對配子-胚胎源性疾病的研究為健康和疾病的早期生命決定因素提供了有價值的見解。遺傳和環(huán)境因素之間的復雜相互作用，以及表觀遺傳學修飾，已成為研究的重點。配子-胚胎源性疾病研究正朝著更加準確和有效的方向發(fā)展，通過評估配子質(zhì)量、篩查和診斷遺傳突變、基因編輯技術的應用、ART的進展以及多基因遺傳疾病的治療，可以預防和治療配子-胚胎源性疾病，然而還需要進一步的研究和監(jiān)管來確保這些新技術的安全性和倫理性。

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