腫瘤相關(guān)性肌少癥及非藥物干預(yù)研究進(jìn)展

牛芳 傅曉煒 楊希 葉麗娟 蔡陽陽 邱蘭盈

肌少癥又稱骨骼肌減少癥，是一種進(jìn)行性、廣泛性的骨骼肌疾病，1989 年由美國學(xué)者Irwin Rosenberg首次提出[1]。2018 年歐洲老年人肌少癥工作組專家共識指出，肌少癥主要表現(xiàn)為低肌肉力量，指進(jìn)行性、廣泛性的骨骼肌質(zhì)量、數(shù)量和軀體活動能力下降，并由此導(dǎo)致身體活動能力、生活質(zhì)量下降和病死率增加等不良后果[2]。肌少癥的發(fā)生與年齡、嚴(yán)重的慢性疾病、內(nèi)分泌代謝疾病、惡性腫瘤、骨骼肌失用、營養(yǎng)不良等多種因素有關(guān)。由于腫瘤或腫瘤治療相關(guān)因素所導(dǎo)致的肌少癥定義為腫瘤相關(guān)性肌少癥。本文就腫瘤相關(guān)性肌少癥的非藥物干預(yù)研究現(xiàn)狀作一綜述，旨在為臨床診治提供參考。

1 腫瘤相關(guān)性肌少癥概述

腫瘤相關(guān)性肌少癥以肌肉減少為重要特征，包括以體質(zhì)量丟失、骨骼肌進(jìn)行性下降及炎癥狀態(tài)為特征的腫瘤惡液質(zhì)，也包括未達(dá)到惡液質(zhì)狀態(tài)出現(xiàn)的肌少癥，且體質(zhì)量不一定會下降[3]。

腫瘤可引起繼發(fā)性肌少癥，且肌少癥可發(fā)生于腫瘤患者的疾病不同發(fā)展階段。一項納入280 項研究81 814 例患不同類型腫瘤患者的Meta 分析顯示，腫瘤合并肌少癥的發(fā)病率為35.3%，在食管癌、尿路上皮癌、膽管癌、前列腺癌、肉瘤和甲狀腺癌中的發(fā)病率均＞50%，在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、胰腺癌、肺癌、腎細(xì)胞癌和卵巢癌中發(fā)病率為35%～50%，此外，治愈性環(huán)境中肌少癥的患病率為39.6%，而在姑息性環(huán)境中為49.2%[4]?？鼓[瘤治療前即存在肌少癥的患者達(dá)38.6%[5]。腫瘤合并肌少癥的發(fā)病率差異可能與腫瘤類型、分期、進(jìn)展速度、對營養(yǎng)消化吸收、診斷標(biāo)準(zhǔn)不同的臨界值等均有關(guān)。多項研究表明，肌少癥與乳腺癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌、食管癌、肝癌、宮頸癌等腫瘤患者的治療和預(yù)后密切相關(guān)，可使抗腫瘤藥物毒性反應(yīng)增強(qiáng)，術(shù)后并發(fā)癥增加，住院時間延長，影響患者遠(yuǎn)期生存率[6-11]。腫瘤合并肌少癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為可能與炎癥、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、衛(wèi)星細(xì)胞功能障礙、蛋白質(zhì)合成與降解、肌肉生長抑素、胰島素抵抗和自噬等因素有關(guān)[12]。

2 腫瘤相關(guān)性肌少癥的影響因素

肌少癥可以分為原發(fā)性肌少癥（年齡相關(guān)的）和繼發(fā)性肌少癥（運(yùn)動減少、營養(yǎng)不良、內(nèi)分泌疾病、神經(jīng)退行性疾病、腫瘤惡液質(zhì)）[13]。目前，臨床報道的腫瘤相關(guān)性肌少癥的影響因素包括年齡、腫瘤類型、抗腫瘤治療、營養(yǎng)等。正常人群中年以后肌肉質(zhì)量每年以1%的速度減少，80～90 歲人群肌肉減少約50%[14]。同一年齡組人群腫瘤發(fā)病率隨年齡的增加而呈上升趨勢，腫瘤可致患者全身炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重影響人體肌肉蛋白降解過程，加速肌肉的消耗[15]。腫瘤相關(guān)性肌少癥大多起病隱匿，患者常伴有體質(zhì)量減輕、骨骼肌質(zhì)量與力量下降等臨床癥狀，主要與腫瘤的高代謝狀態(tài)、全身炎癥反應(yīng)、腸道微生態(tài)失衡及營養(yǎng)不良有關(guān)，同時手術(shù)、放療、化療、免疫及靶向治療等抗腫瘤治療手段均可導(dǎo)致骨骼肌蛋白質(zhì)合成不足及蛋白質(zhì)分解加速，增加腫瘤患者發(fā)生肌少癥的風(fēng)險[16-23]。研究表明，惡性腫瘤患者存在人體成分丟失情況，25.19%的老年惡性腫瘤患者伴隨肌少癥，體質(zhì)量正常、超重或肥胖的腫瘤患者均可發(fā)生肌少癥，且少肌性肥胖的腫瘤患者具有更高的劑量限制毒性、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及更差的預(yù)后[24]。多種因素可影響腫瘤患者肌少癥的發(fā)生風(fēng)險，提示臨床上需加強(qiáng)對可控性影響因素的干預(yù)指導(dǎo)，如加強(qiáng)腫瘤患者的營養(yǎng)干預(yù)、增加運(yùn)動量等。

3 腫瘤相關(guān)性肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)

歐洲肌少癥工作組采用雙能X 線吸收法或生物電阻抗法、優(yōu)勢手握力、步速或體能狀況量表等工具和指標(biāo)，分別測試身體雙上下肢肌肉量、上肢肌力、下肢肌肉功能，并據(jù)此將肌少癥分類為前肌少癥（肌量減少）、肌少癥（肌量減少+肌力下降、肌量減少+肌功能下降）、嚴(yán)重肌少癥（肌量減少+肌力下降+肌功能下降）等3 個類型[25]。歐洲國際共識使用第三腰椎骨骼肌指數(shù)（skeletal muscle index at the third lumbar vertebra，L3 SMI）診斷肌少癥[2]，截斷值為男性L3 SMI＜55 cm2/m2，女性L3 SMI＜39 cm2/m2。CT 是腫瘤患者進(jìn)行疾病診斷的常用輔助檢查工具，也可用于骨骼肌質(zhì)量的測定[26]。但是由于腫瘤位置的不同，常規(guī)CT 檢查不一定都包括第三腰椎；額外進(jìn)行腹部CT 掃描不僅會增加患者的輻射暴露，也會導(dǎo)致經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加大。生物電阻抗分析為非侵入性操作且不涉及輻射暴露，作為目前臨床中肌少癥診斷的常用方法，其營養(yǎng)指標(biāo)具有很強(qiáng)的可分析性[27]。亞洲肌少癥工作組建議肌少癥的篩查方法為測試四肢肌肉質(zhì)量（正常為23.1～30.7 kg）、優(yōu)勢手握力（正常：男性握力＞26 kg，女性握力＞18 kg）、步速（正常值＞0.8 m/s），若其中1～2項均低于正常值，則判定為肌少癥[28]。目前，臨床上肌少癥診斷的檢測方法眾多，不同的方法各有優(yōu)缺點，且診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，哪種指標(biāo)診斷的腫瘤相關(guān)性肌少癥更有意義仍不確定。因此，可通過評估患者疾病情況、活動能力、可獲得的醫(yī)療資源，如監(jiān)測進(jìn)展、康復(fù)、隨訪觀察等綜合分析，來選擇合適的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

4 腫瘤相關(guān)性肌少癥的非藥物干預(yù)

4.1 營養(yǎng)干預(yù) 營養(yǎng)不良是肌少癥發(fā)生的重要原因，營養(yǎng)干預(yù)可提供肌肉合成或功能維持所必需的營養(yǎng)素，進(jìn)而減少肌肉丟失。研究表明，口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑可提高胃癌和直腸癌術(shù)后有營養(yǎng)風(fēng)險的患者的骨骼肌指數(shù)，減少骨骼肌的丟失，并提高患者對化療的耐受性，改善其疲勞和食欲不振等主觀感受[29-30]。Detopoulou 等[31]認(rèn)為口服營養(yǎng)制劑、提供飲食咨詢等營養(yǎng)干預(yù)可以在一定程度上改善肺癌患者的肌肉質(zhì)量和肌肉力量。提高蛋白質(zhì)攝入是腫瘤相關(guān)性肌少癥患者的主要營養(yǎng)干預(yù)方式，對預(yù)防肌肉流失、肌肉力量下降有重要意義。2018 年11 月國際肌少癥與衰弱工作小組發(fā)布了國際肌少癥臨床實踐指南，該指南指出適度攝入蛋白質(zhì)可作為非藥物干預(yù)的一線治療方案。補(bǔ)充蛋白質(zhì)能夠促進(jìn)患者肌肉蛋白質(zhì)的合成，具體來看，乳清蛋白較酪蛋白，乳蛋白較豆蛋白，蛋白水解物可以更好地發(fā)揮作用[32-35]。Bear 等[36]研究發(fā)現(xiàn)，β-羥基-β 甲基丁酸（β-hydroxy-β-methyl butyrate，HMB）補(bǔ)充劑可增加患者肌肉量，有預(yù)防和治療腫瘤相關(guān)性肌少癥的作用，提升機(jī)體功能和生活自理的能力，添加HMB 可保留惡性腫瘤患者臥床期間的肌肉量并減輕炎癥反應(yīng)。ω-3 多不飽和脂肪酸具有促進(jìn)骨骼肌合成代謝的作用，可以阻止肌肉分解,改善肌肉質(zhì)量、力量和功能[37-39]。目前臨床還沒有明確能夠維持肌肉質(zhì)量的最佳營養(yǎng)處方，如口服營養(yǎng)制劑補(bǔ)充的類型、劑量和時機(jī)還沒有統(tǒng)一的定論，未來還需進(jìn)一步開展相關(guān)的研究進(jìn)行明確。

因此，臨床工作中應(yīng)對腫瘤伴肌少癥患者進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險的篩查，對存在營養(yǎng)不良風(fēng)險的患者，應(yīng)及時進(jìn)行飲食指導(dǎo)，強(qiáng)化合理膳食，并提醒患者引起足夠重視。必要時給予口服營養(yǎng)制劑補(bǔ)充，尤其是蛋白質(zhì)的補(bǔ)充，以改善患者的營養(yǎng)狀況，減少肌少癥的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。患者接受抗腫瘤治療時往往伴隨一定程度毒副反應(yīng)，如出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、厭食等導(dǎo)致患者進(jìn)食量減少或營養(yǎng)丟失增加的情況，應(yīng)及時給予有效的干預(yù)。另外，條件允許時，可通過人體成分分析儀及時監(jiān)測患者的身體成分變化，優(yōu)化營養(yǎng)風(fēng)險篩查，建立個性化的營養(yǎng)支持方案，制定具有最佳耐受性的治療方案。

4.2 運(yùn)動干預(yù) 針對肌少癥的運(yùn)動干預(yù)方法包括有氧運(yùn)動和抗阻運(yùn)動。有氧運(yùn)動是一種有節(jié)奏的、持續(xù)的活動，可改善身體上肢和下肢的大肌群。研究證實有氧運(yùn)動可以通過抑制腫瘤患者化學(xué)治療過程中的炎性細(xì)胞因子水平，在腫瘤負(fù)荷存在時維持肌肉質(zhì)量。有氧訓(xùn)練對腫瘤患者有利，但是在增加肌肉質(zhì)量和力量方面不如抗阻運(yùn)動[40-41]?？棺柽\(yùn)動是指肌肉主動收縮對抗阻力的一種運(yùn)動形式。研究表明，肌肉重建最有效的運(yùn)動方式是抗阻運(yùn)動，主要表現(xiàn)為在進(jìn)行抗阻運(yùn)動1 h 后骨骼肌纖維蛋白增加，且這種作用能夠持續(xù)24～48 h[42]。Ochi 等[43]發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者進(jìn)行12周體育鍛煉后，腿部力量較對照組有顯著增加。組織患有惡病質(zhì)的頭頸部惡性腫瘤放療患者和胰腺癌患者開展?jié)u進(jìn)性抗阻訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，漸進(jìn)性抗阻運(yùn)動對提高肌肉質(zhì)量和肌力有效，且相對安全，患者耐受性良好[44-45]。對子宮內(nèi)膜癌患者的研究則發(fā)現(xiàn)，家庭抗阻鍛煉10 周后患者肌肉質(zhì)量、肌肉力量均有明顯改善[46]。Chen 等[47]對大腸癌患者的研究也發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動訓(xùn)練顯著改善患者肌肉力量和運(yùn)動耐力。2018 年國際肌少癥與衰弱工作小組發(fā)布了國際肌少癥臨床實踐指南，推薦肌少癥的一線治療方案為循序漸進(jìn)地結(jié)合阻力訓(xùn)練的體能鍛煉。美國運(yùn)動醫(yī)學(xué)會運(yùn)動測試與運(yùn)動處方指南（第10 版）指出惡性腫瘤患者在治療中和治療后進(jìn)行運(yùn)動都是安全的，并建議惡性腫瘤患者每周應(yīng)進(jìn)行抗阻運(yùn)動2～3 d，至少1 組8～12 次重復(fù)動作。

目前，運(yùn)動干預(yù)已在頭頸部腫瘤、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、膽管癌等合并肌少癥患者中實施且效果顯著，但也存在一些問題，主要表現(xiàn)為：針對不同的腫瘤合并肌少癥患者，運(yùn)動干預(yù)的強(qiáng)度、頻率、時間、形式和進(jìn)階控制很難統(tǒng)一；腫瘤晚期患者往往合并多種慢性基礎(chǔ)疾病，如何在基礎(chǔ)疾病控制穩(wěn)定的情況下制定個體化的運(yùn)動處方至關(guān)重要。腫瘤患者的主觀意愿也會限制運(yùn)動開展，如患者對疾病的擔(dān)憂，住院治療期間住院環(huán)境及起居習(xí)慣的改變，患者不愿外出活動等，抗腫瘤治療引起的頭暈、乏力、下肢酸痛等不良反應(yīng)，也會制約患者運(yùn)動。

4.3 聯(lián)合干預(yù) 聯(lián)合干預(yù)指采用不同的方式對肌少癥患者進(jìn)行聯(lián)合干預(yù)，如有氧運(yùn)動聯(lián)合抗阻運(yùn)動、營養(yǎng)治療聯(lián)合運(yùn)動療法等。程悅等[48]推薦抗阻訓(xùn)練或多模式運(yùn)動療法作為改善患者肌肉質(zhì)量、肌肉力量和身體活動的運(yùn)動干預(yù)形式。張曉嬌等[49]發(fā)現(xiàn)，抬臀運(yùn)動、足泵運(yùn)動聯(lián)合抗阻運(yùn)動應(yīng)用于中晚期胃癌術(shù)后合并肌少癥的患者，取得了較好的療效。有文獻(xiàn)報道，營養(yǎng)支持治療聯(lián)合抗阻訓(xùn)練可在一定程度上改善患者軀體功能并提高其生活質(zhì)量，延緩、改善甚至逆轉(zhuǎn)肌少癥[50-52]。王金霞等[53]對膽管癌合并肌少癥患者術(shù)后進(jìn)行營養(yǎng)及運(yùn)動干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)干預(yù)組術(shù)后腹腔感染發(fā)生率、住院時間、握力、步速、骨骼肌量指數(shù)和日常生活活動能力評分均顯著優(yōu)于對照組。對于腫瘤合并肌少癥患者，多種方案綜合治療比單一的治療方案效果更好，在營養(yǎng)補(bǔ)充的基礎(chǔ)上進(jìn)行運(yùn)動干預(yù)，可顯著改善患者軀體功能，減少肌少癥的發(fā)生。實際應(yīng)用中應(yīng)針對不同的腫瘤類型或不同治療階段的腫瘤患者，選擇綜合治療方案、確定治療方式和治療時間，提高患者對干預(yù)方案的依從性，根據(jù)患者情況制訂個體化綜合治療方案至關(guān)重要。

5 小結(jié)

腫瘤相關(guān)性肌少癥發(fā)病率高，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多種因素均可導(dǎo)致或加重其發(fā)生、發(fā)展程度，腫瘤相關(guān)性肌少癥增加了患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率及抗腫瘤藥物治療的毒副反應(yīng)，影響患者的預(yù)后。目前腫瘤相關(guān)性肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，治療方法以綜合治療為主，非藥物干預(yù)主要包括營養(yǎng)干預(yù)、運(yùn)動干預(yù)及不同方式聯(lián)合干預(yù)等。臨床工作中，醫(yī)務(wù)人員需重視腫瘤相關(guān)性肌少癥的篩查及嚴(yán)重程度評估，注重對可控性的影響因素進(jìn)行干預(yù)性指導(dǎo)，鼓勵腫瘤患者在治療階段，堅持合理的膳食模式，進(jìn)行適度的體力活動，從而減少腫瘤相關(guān)性肌少癥的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，提高患者對抗腫瘤治療的耐受性。