探討肝動(dòng)脈灌注化療結(jié)合國(guó)產(chǎn)侖伐替尼用于經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療失敗不可手術(shù)切除原發(fā)性肝癌的臨床價(jià)值

王 梁 石寶琪 譚永勝

（內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院介入診療科，內(nèi)蒙古 呼和浩特，010017）

肝癌又稱為肝細(xì)胞癌，可分為原發(fā)性肝癌與轉(zhuǎn)移性肝癌兩種，肝癌是全球范圍內(nèi)較為常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是最致命的癌癥類型之一[1]。經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）是肝癌常見(jiàn)的治療方法，對(duì)患者疾病具有一定治療作用，但實(shí)踐中仍存在部分手術(shù)失敗以及治療效果不理想的患者，對(duì)于那些經(jīng)TACE失敗患者，探索更為安全有效的治療方法至關(guān)重要[2-3]。肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）結(jié)合國(guó)產(chǎn)侖伐替尼是一種新型治療方案，通過(guò)將化療藥物直接輸送到肝臟腫瘤區(qū)域，結(jié)合口服國(guó)產(chǎn)侖伐替尼，可以有效提高藥物的局部濃度，延長(zhǎng)患者的生存期，降低疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[4]。本文將闡述HAIC結(jié)合國(guó)產(chǎn)侖伐替尼用于經(jīng)TACE失敗不可手術(shù)切除原發(fā)性肝癌患者的臨床價(jià)值，旨在為患者提供更多治療選擇與機(jī)會(huì)，為醫(yī)療領(lǐng)域提供新的思路與方法，同時(shí)也為肝癌治療的進(jìn)一步發(fā)展與改進(jìn)提供借鑒與啟示，具體研究?jī)?nèi)容報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采取隨機(jī)抽樣法選取2022年1月—2022年12月內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院收治的30例TACE失敗不可手術(shù)切除原發(fā)性肝癌患者，其中男17例，女13例；年齡33～65歲，平均年齡（42.74±8.04）歲；單個(gè)腫瘤大小范圍2.63～7.31 cm，單個(gè)腫瘤大小平均（6.22±1.26）cm；轉(zhuǎn)移部位：8例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移到主動(dòng)脈旁，9例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移到門靜脈，5例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移到肝動(dòng)脈，3例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移到膽管，3例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移到淋巴管分支；6例患者存在乙型肝炎（簡(jiǎn)稱“乙肝”），2例患者存在丙型肝炎（簡(jiǎn)稱“丙肝”）?；颊咦栽讣尤氡狙芯坎⒑炇鹬橥鈺１狙芯拷?jīng)內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)TACE失敗，不能手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌患者，CTNNB1基因、AXIN1基因以及ARID1A基因檢測(cè)顯示不能接受手術(shù)治療；不可手術(shù)的原發(fā)性肝癌病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：患者腫瘤過(guò)大，數(shù)量多，位置靠近血管、膽管以及淋巴結(jié)；肝癌浸潤(rùn)程度深，出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；②肝功能正?；蛘咻p度受損（Child-Pugh A/B級(jí)）；③經(jīng)過(guò)專業(yè)團(tuán)隊(duì)評(píng)估，符合運(yùn)用該治療方案的臨床標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在其他重要器官功能障礙或嚴(yán)重并發(fā)癥，如明顯肺、心臟等器官疾??；②體質(zhì)量＜40 kg或＞150 kg；③孕婦、哺乳期婦女以及有生育意愿的婦女；④存在其他惡性腫瘤。

1.3 方法

此次研究患者均接受了TACE治療，具體為：通過(guò)影像學(xué)檢查確定肝癌腫瘤大小、位置以及血供情況，制訂適宜的方案。穿刺股動(dòng)脈，在行肝動(dòng)脈造影的同時(shí)，利用導(dǎo)管將化療藥物多柔比星導(dǎo)入肝臟。如果患者出現(xiàn)了TACE失敗，需對(duì)其采取其他治療措施，即HAIC結(jié)合國(guó)產(chǎn)侖伐替尼治療，具體如下：

1.3.1 給予患者HAIC

對(duì)經(jīng)TACE失敗不可手術(shù)切除原發(fā)性肝癌患者實(shí)施HAIC的具體措施如下：

（1）術(shù)前評(píng)估：治療前應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)地患者評(píng)估，包括肝功能、全身情況、病情分期等方面，告知患者治療的風(fēng)險(xiǎn)與可能發(fā)生的不良反應(yīng)，征得其同意后進(jìn)行治療。

（2）全身評(píng)估：主要內(nèi)容包括①肝功能：包括肝功能血液學(xué)指標(biāo)（如肝酶、總膽紅素、直接膽紅素、膽堿酯酶等），肝臟超聲或增強(qiáng)CT/MRI檢查以確定肝臟病變。②凝血機(jī)制：包括檢測(cè)全血凝血時(shí)間、纖維蛋白原、D-二聚體、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血時(shí)間等指標(biāo)，評(píng)估患者凝血機(jī)制情況。③腎功能：包括血肌酐、尿素氮、腎小球?yàn)V過(guò)率（egfr）等指標(biāo)，評(píng)估患者腎功能的情況。④ 心功能：包括心電圖、超聲心動(dòng)圖等檢查，評(píng)估患者心功能的情況。⑤血壓：測(cè)量患者的血壓情況。⑥身高、體質(zhì)量與BMI值：測(cè)量身高與體質(zhì)量，計(jì)算出BMI值，用以評(píng)估患者的營(yíng)養(yǎng)狀況。⑦體表面積：使用Dubois公式，即BSA（m2）=0.007184×身高（cm）0.725×體質(zhì)量（kg）0.425，計(jì)算出患者的體表面積。

（3）選擇化療藥物與導(dǎo)管插入：選擇化療藥物通常采用FOLFOX方案：奧沙利鉑85 mg/m2；亞葉酸鈣 200 mg/m2；氟尿嘧啶 1 200mg/m2，留置動(dòng)脈導(dǎo)管或微導(dǎo)管于靶血管，持續(xù)動(dòng)脈灌注，提高局部血藥濃度，更好地發(fā)揮藥理作用。

（4）治療方案：HAIC，單次治療應(yīng)持續(xù)24 h，采用FOLFOX方案：奧沙利鉑 85 mg/m2持續(xù)動(dòng)脈灌注1 h；亞葉酸鈣 200 mg/m2持續(xù)灌注1 h；氟尿嘧啶1 200 mg/m2持續(xù)灌注22 h。每3周進(jìn)行1次HAIC，總次數(shù)按奧沙利鉑使用總量計(jì)算＜600 mg后，停止HAIC治療。在實(shí)施治療時(shí)，應(yīng)密切觀察患者生命體征，尤其關(guān)注有無(wú)神經(jīng)缺損及特發(fā)性血小板減少癥的發(fā)生，做好護(hù)理工作。在HAIC治療過(guò)程中，抗乙肝病毒、丙肝病毒的治療方案一般需要根據(jù)患者的個(gè)體情況進(jìn)行制訂。具體為：①對(duì)于攜帶乙肝或丙肝病毒的肝癌患者，抗乙肝病毒治療方案：抗乙肝病毒治療的藥物主要包括核苷酸類似物、干擾素等。其中，核苷酸類似物的優(yōu)點(diǎn)是安全性高、副作用小，而干擾素的優(yōu)點(diǎn)是可以刺激免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)機(jī)體免疫力。②抗丙肝病毒治療方案：目前主要的抗丙肝病毒藥物包括直接作用的抗病毒藥物與干擾素。直接作用的抗病毒藥物包括非結(jié)構(gòu)蛋白5A抑制劑、非結(jié)構(gòu)蛋白5B抑制劑、非結(jié)構(gòu)蛋白3/4A抑制劑等，這些藥物可以直接抑制丙肝病毒的復(fù)制與感染。而干擾素在抗丙肝病毒治療中的作用主要是通過(guò)刺激免疫系統(tǒng)來(lái)達(dá)到抗病毒的效果。

（5）進(jìn)行后處理：治療完成后，為預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，醫(yī)護(hù)人員需要注意以下幾點(diǎn)：①導(dǎo)管插入前進(jìn)行嚴(yán)格消毒，操作規(guī)范；②定期更換敷料，保持導(dǎo)管口清潔干燥；③監(jiān)測(cè)患者的體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等指標(biāo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)感染征象；④避免導(dǎo)管移位，確保導(dǎo)管固定牢固。HAIC治療過(guò)程中的一般護(hù)理規(guī)范包括：①每周至少進(jìn)行一次完整的全身評(píng)估，監(jiān)測(cè)治療效果和患者的身體狀況；②定期進(jìn)行肝功能、腎功能、凝血機(jī)制等檢查，及時(shí)調(diào)整治療方案；③密切觀察患者的神志狀態(tài)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理可能出現(xiàn)的精神異常情況；④注意營(yíng)養(yǎng)支持，避免出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良；⑤鼓勵(lì)患者積極配合治療，聽(tīng)從醫(yī)生的建議。

1.3.2 給予患者國(guó)產(chǎn)侖伐替尼治療

在HAIC的基礎(chǔ)上采用國(guó)產(chǎn)侖伐替尼治療（根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整用量。體質(zhì)量≥60 kg：12 mg/d，1次/d，口服；體重＜60 kg：8 mg/d，1次/d，口服），治療周期：使用6周為一個(gè)療效觀察期，如超過(guò)12周仍無(wú)療效則應(yīng)考慮停止治療。如果在治療前6周內(nèi)肝靶病灶縮小或穩(wěn)定，則建議繼續(xù)治療，直至療效最佳或無(wú)法耐受。治療期間注意事項(xiàng)：患者治療期間需要定期檢查血常規(guī)、肝功能、凝血功能等指標(biāo)。同時(shí)需要監(jiān)測(cè)血壓，如血壓出現(xiàn)明顯升高，應(yīng)及時(shí)調(diào)整用藥劑量，必要時(shí)中止用藥。

1.4 觀察指標(biāo)

收集試驗(yàn)結(jié)果并比較兩組患者治療前后的生存期、腫瘤標(biāo)志物、心理狀態(tài)、不良事件發(fā)生率等指標(biāo)變化。

（1）生存期：分為OS與PFS，即存活時(shí)間中間值與未出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)間中間值。

（2）腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原（CA19-9）指標(biāo)是肝癌患者的腫瘤標(biāo)志物，可以用于反映肝癌的惡性程度、治療效果以及預(yù)后。

（3）抑郁（SDS）及焦慮（SAS）情況：抑郁（SDS）及焦慮（SAS）情況：兩組患者的抑郁狀態(tài)使用PHQ-9抑郁癥篩查量表評(píng)估。總分范圍是0～27分，得分越高代表抑郁癥狀越明顯。兩組患者的焦慮狀態(tài)使用GAD-7廣泛性焦慮量表評(píng)估，總分范圍是0～21分，得分越高代表廣泛性焦慮癥狀越明顯。

（4）不良事件發(fā)生率：常見(jiàn)不良事件包括術(shù)后疼痛、肝功能損害、癌癥再生長(zhǎng)等，不良事件發(fā)生率=（術(shù)后疼痛+肝功能損害+癌癥再生長(zhǎng)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 治療前后患者生存期分析

經(jīng)過(guò)治療，患者的OS與PFS相較于治療前顯著延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 治療前后患者生存期分析 （，月）

表1 治療前后患者生存期分析 （，月）

組別例數(shù)OSPFS治療前3016.08±2.335.25±2.11治療后3023.16±1.369.83±2.16 t 14.3748.308 P 0.0010.001

2.2 治療前后患者腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)分析

患者治療前，CEA、AFP、CA19-9指標(biāo)較高；治療后，CEA、AFP、CA19-9指標(biāo)明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 治療前后患者腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)分析 （）

表2 治療前后患者腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)分析 （）

組別例數(shù)CEA（ng/mL）AFP（ng/mL）CA19-9（U/mL）治療前3015.66±2.1433.64±6.3252.49±1.44治療后3010.33±1.2330.24±1.3048.38±2.31 t 11.8272.8868.270 P 0.0010.0060.001

2.3 治療前后患者心理狀態(tài)分析

治療后患者的心理狀態(tài)明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 治療前后患者心理狀態(tài)分析 （，分）

表3 治療前后患者心理狀態(tài)分析 （，分）

SASSDS治療后3028.72±4.1130.98±4.24治療前3030.96±4.1333.31±4.14 t 2.1062.150 P 0.0400.035組別例數(shù)

2.4 治療前后患者不良事件發(fā)生率分析

患者的不良事件發(fā)生率相較于治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 治療前后患者不良事件發(fā)生率分析[n（%）]

3 討論

不可行手術(shù)切除原發(fā)性肝癌患者，一般會(huì)采用經(jīng)TACE的方法進(jìn)行治療。經(jīng)TACE的主要原理是阻塞肝動(dòng)脈內(nèi)的血流，使得肝癌瘤組織缺血缺氧死亡，同時(shí)直接對(duì)肝癌瘤進(jìn)行局部化療。一些患者經(jīng)TACE的效果并不顯著，甚至失敗。主要原因是肝癌瘤組織依賴肝動(dòng)脈提供的血液供應(yīng)，經(jīng)過(guò)栓塞治療后，肝癌瘤組織可能會(huì)通過(guò)其他途徑獲得血液與營(yíng)養(yǎng)，進(jìn)而導(dǎo)致肝癌復(fù)發(fā)與進(jìn)展[6-7]。

對(duì)于經(jīng)TACE失敗的不可手術(shù)切除原發(fā)性肝癌患者，免疫治療與靶向治療是當(dāng)前肝癌治療中的重要方法，但并非所有的肝癌患者都適合采用這些治療方案。對(duì)于那些腫瘤已經(jīng)發(fā)展到晚期、轉(zhuǎn)移范圍廣泛或者肝功能明顯受損的患者，免疫及靶向聯(lián)合應(yīng)用可能并不能取得預(yù)期的效果，甚至?xí)又鼗颊叩呢?fù)擔(dān)及風(fēng)險(xiǎn)[8]。臨床常用HAIC結(jié)合國(guó)產(chǎn)侖伐替尼治療，HAIC是一種針對(duì)原發(fā)性肝癌的特殊治療方法，其原理是將化療藥物經(jīng)肝動(dòng)脈置管直接注入肝動(dòng)脈內(nèi)，減少藥物在全身的副作用，同時(shí)加強(qiáng)局部藥效[9-10]。而國(guó)產(chǎn)侖伐替尼則是一種口服的靶向抗腫瘤藥物，是一種通過(guò)作用于肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖等關(guān)鍵環(huán)節(jié)的特定分子靶點(diǎn)，來(lái)殺死或抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)與擴(kuò)散的藥物[11]。肝癌靶向藥物與傳統(tǒng)的化療藥物不同，它們對(duì)肝癌細(xì)胞具有更強(qiáng)的選擇性和針對(duì)性，可以更精確地殺死肝癌細(xì)胞，同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞的損傷較小[12]。HAIC聯(lián)合國(guó)產(chǎn)侖伐替尼治療可以顯著提高肝癌患者的生存率以及緩解癥狀。目前研究顯示，該療法具有以下優(yōu)點(diǎn)：第一，通過(guò)HAIC可直接送藥到肝臟，高濃度的化療藥物對(duì)肝癌細(xì)胞有較強(qiáng)的殺傷作用；第二，侖伐替尼是一種口服靶向藥物，能夠在不影響正常細(xì)胞功能的情況下，選擇性地殺死肝癌細(xì)胞；第三，HAIC聯(lián)合侖伐替尼治療可以增加治療的針對(duì)性，進(jìn)一步降低患者的病死率[13]。此次研究對(duì)HAIC結(jié)合國(guó)產(chǎn)侖伐替尼治療經(jīng)TACE失敗不可手術(shù)切除原發(fā)性肝癌的效果進(jìn)行了分析，研究結(jié)果顯示，患者的中位總生存時(shí)間與中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，相較于治療前顯著延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。同時(shí)，患者的生活質(zhì)量與心理狀態(tài)也明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。此外，患者的CEA、AFP、CA19-9等指標(biāo)以及不良事件發(fā)生率較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示治療效果良好。

綜上所述，肝動(dòng)脈灌注化療結(jié)合國(guó)產(chǎn)侖伐替尼治療經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療失敗不可手術(shù)切除原發(fā)性肝癌能夠有效延長(zhǎng)患者生存期，提升其生活質(zhì)量。