伽瑪?shù)秾?duì)老年人群原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的療效及預(yù)后分析

陳冠岐 郭永坤 劉婉清 毛建超 張慶祝 單 嶠

（鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，河南 鄭州，450052）

三叉神經(jīng)痛作為神經(jīng)外科常見的神經(jīng)功能性疾病，可分為原發(fā)性三叉神經(jīng)痛（Primary Trigeminal Neuralgia，PTN）與繼發(fā)性三叉神經(jīng)痛，其中，PTN又可根據(jù)有無明確神經(jīng)血管壓迫（Neurovascular Conflict，NVC）分為經(jīng)典型三叉神經(jīng)痛（存在NVC）與特發(fā)性三叉神經(jīng)痛（無NVC）兩種亞型[1]。此外，據(jù)有關(guān)報(bào)道，一些患者在發(fā)作間期存在中等強(qiáng)度的持續(xù)性疼痛[2]。在2005年，ELLER等[3]提出根據(jù)疼痛癥狀將發(fā)作間期無持續(xù)性疼痛的患者歸為TN1型，而存在持續(xù)性疼痛的患者則為TN2型。

目前對(duì)于藥物治療無效及藥物不良反應(yīng)不能耐受的患者，微血管減壓術(shù)（Microvascular Decompression，MVD）仍然是指南中首選的外科干預(yù)方式[4-5]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，在治療特發(fā)性TN的對(duì)照研究中，MVD相較于經(jīng)典型TN疼痛緩解率較差且復(fù)發(fā)率更高[6-8]。因此經(jīng)皮微創(chuàng)手術(shù)及放射治療是對(duì)該類患者治療方式的一種很好的補(bǔ)充。相較于其他微創(chuàng)手術(shù)方式，伽瑪?shù)叮℅amma Knife Stereotactic，GKS）是一種非侵襲性的放射治療方式，因其創(chuàng)傷小、精度高、安全性高、療效好等優(yōu)點(diǎn)廣泛應(yīng)用于臨床[9-10]。在過去50年，大量報(bào)道證明了放射中心劑量、靶點(diǎn)位置以及放射位點(diǎn)數(shù)量對(duì)不同分型TN患者在療效、復(fù)發(fā)率及并發(fā)癥等方面的關(guān)系[11-14]。但目前尚無關(guān)于年齡因素對(duì)其影響的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。本研究目的就是通過回訪對(duì)比分析，評(píng)價(jià)不同年齡段人群接受伽瑪?shù)吨委熀笤诏熜?、?fù)發(fā)情況以及并發(fā)癥等方面的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2020年4月鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院收治的PTN患者，通過醫(yī)院病歷系統(tǒng)，篩選出首次接受GKS治療的PTN患者183例，完成隨訪112例，失訪原因包括7例因其他疾病死亡，1例既往有手術(shù)史，51例聯(lián)系方式更換，2例同時(shí)接受針灸及中醫(yī)治療，10例拒絕隨訪。符合研究標(biāo)準(zhǔn)78例，根據(jù)年齡將患者分別分為老年組（≥70歲）與中年組（＜60歲）。研究對(duì)象中老年組45例，隨訪時(shí)間2～5年，平均隨訪時(shí)間（3.84±0.93）年；中年組33例，隨訪時(shí)間3～5年，平均隨訪時(shí)間（4.09±0.88）年。兩組患者術(shù)前資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究所納入患者或家屬簽署了知情同意書，本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

表1 78例接受GKS的PTN患者一般資料 [（）/n（%）]

表1 78例接受GKS的PTN患者一般資料 [（）/n（%）]

類別亞組例數(shù)中年組33老年組45χ2/t/ZP性別男13180.0030.957女2027病程（年）2.94±3.784.72±4.891.6010.109偏側(cè)L12160.0050.941 R 2129 1 2 10 1517 3 1010 1+2 2 3 2+3 2 2 1+2+3 2 3 TN分型123371.6830.195 2 10 8術(shù)前BNI523320.1340.893 4 1013 2分布4.1090.534

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①具有PTN的臨床癥狀者；②經(jīng)藥物保守治療效果不佳、無效及藥物不良反應(yīng)不能耐受者；③完成伽瑪?shù)吨委熂靶g(shù)后隨訪者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①CT或MR證實(shí)橋小腦角區(qū)存在占位或神經(jīng)通路周圍存在骨質(zhì)畸形者；②既往有治療TN手術(shù)史或GKS治療史者；③失訪及資料不全者；④年齡不符合分組要求者。

1.3 方法

頭皮下注射0.5%利多卡因局部麻醉后，采用Leksell頭架固定患者頭部，以PHILIPS1.5T核磁共振儀對(duì)患者軸位T1、T2及BFFE序列圖像進(jìn)行層厚2 mm的薄層掃描，并由伽瑪?shù)斗派渲行尼t(yī)師對(duì)放射治療方案進(jìn)行設(shè)計(jì)規(guī)劃。采用直徑為4 mm準(zhǔn)直器作用于三叉神經(jīng)入腦干區(qū)域（Root Entry Zone，REZ），距三叉神經(jīng)入腦干3～5 mm處。給予中心劑量80～85 Gy放射治療。所有患者術(shù)后均返回神經(jīng)外科進(jìn)行為期2 d的臨床觀察。

1.4 觀察指標(biāo)

所有患者均于入院時(shí)以及術(shù)后當(dāng)天由主治醫(yī)師進(jìn)行了臨床評(píng)估并記錄于病歷資料，出院后以電話及門診隨訪方式進(jìn)行進(jìn)一步隨訪。

治療效果：本研究采用美國巴洛神經(jīng)研究所面部疼痛評(píng)分系統(tǒng)（Barrow Neurological Institute，BNI）評(píng)估患者術(shù)前及術(shù)后疼痛等級(jí)。為更好地評(píng)估每個(gè)患者的疼痛緩解情況，在BNI評(píng)分系統(tǒng)的基礎(chǔ)上使用疼痛緩解等級(jí)（Pain Relief Grade,PRG），PRG=術(shù)前BNI等級(jí)-術(shù)后最大緩解效果的BNI等級(jí)；將兩組患者根據(jù)疼痛緩解效果分為4組，標(biāo)準(zhǔn)如下，治愈：術(shù)后BNI等級(jí)=1級(jí)；有效：PRG≥2級(jí)，但術(shù)后BNI≠1級(jí)；效果不佳：PRG=1級(jí)，但術(shù)后BNI等級(jí)≠1級(jí)；無效：PRG=0級(jí)。

疼痛復(fù)發(fā)：本研究中疼痛復(fù)發(fā)定義為患者達(dá)最大疼痛緩解程度并保持3個(gè)月病情穩(wěn)定后，疼痛癥狀重新出現(xiàn)或加重，BNI評(píng)分上升等級(jí)≥1級(jí)。

并發(fā)癥：本研究納入統(tǒng)計(jì)的并發(fā)癥包括面部麻木、咀嚼肌萎縮、面部瘙癢、視力下降、聽力下降、味覺減退6個(gè)方面。對(duì)存在時(shí)間＞3個(gè)月相關(guān)并發(fā)癥或并發(fā)癥對(duì)生活及健康造成重大影響的相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其統(tǒng)計(jì)內(nèi)容包括并發(fā)癥類型、出現(xiàn)時(shí)間以及并發(fā)癥預(yù)后結(jié)果，所有患者門診及電話隨訪均由指定醫(yī)師獨(dú)立完成。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。并根據(jù)患者是否具有持續(xù)性疼痛背景，排除治療無效患者后，將兩組患者進(jìn)一步分為TN1與TN2兩種亞組，探究TN分型與復(fù)發(fā)之間的關(guān)系。所有計(jì)量資料以（）表示，對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性分析，對(duì)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的數(shù)值、等級(jí)、分類變量采用曼-惠特尼秩和檢驗(yàn)，對(duì)符合二項(xiàng)分布的計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)、連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法進(jìn)行分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

老年組和中年組平均疼痛緩解時(shí)間分別為（5.17±4.65）個(gè)月和（3.36±2.96）個(gè)月（Z=1.703，P＞0.05）。因GKS最大疼痛緩解效果往往需要經(jīng)過3～6個(gè)月才能達(dá)到穩(wěn)定，所以在評(píng)估術(shù)后BNI評(píng)分時(shí)，采用術(shù)后疼痛癥狀得到最大緩解且持續(xù)穩(wěn)定作為時(shí)間節(jié)點(diǎn)進(jìn)行評(píng)分。其中，老年組術(shù)后BNI 1級(jí)35例（77.8%），中年組18例（54.5%），兩組患者術(shù)后BNI評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.435，P=0.015），見圖1A。在PRG方面，結(jié)果顯示兩組患者疼痛緩解效果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.514，P＜0.05），見圖1B。

圖1 （A）為兩組術(shù)后各BNI等級(jí)患者數(shù)；（B）為兩組不同疼痛緩解效果人數(shù)。

2.2 兩組疼痛復(fù)發(fā)比較

兩組疼痛復(fù)發(fā)平均時(shí)間分別為（35.80±24.21）和（25.33±18.44）個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.823，P＞0.05）。治療無效患者予以排除，老年組中疼痛復(fù)發(fā)5例（11.4%），中年組復(fù)發(fā)9例（34.6%），老年組疼痛復(fù)發(fā)率低于中年組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.522，P＜0.05），見圖2。

圖2 兩組患者術(shù)后疼痛復(fù)發(fā)情況比較

為探究持續(xù)性疼痛背景與疼痛復(fù)發(fā)的關(guān)系，根據(jù)患者術(shù)前TN分型將患者分為TN1組和TN2組，兩組患者復(fù)發(fā)情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.000，P=0.655）。排除治療無效8例，將兩組患者根據(jù)TN分型進(jìn)行亞型分組，見圖3；并進(jìn)行單變量差異性分析，其中老年-TN1組患者與中年-TN1組患者復(fù)發(fā)情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.865，P=0.003），老年-TN2組與中年-TN2組差異樣本量不滿足統(tǒng)計(jì)分析要求予以排除，其余各組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

圖3 TN患者分組

表2 老年組患者與中年組患者不同分型間復(fù)發(fā)情況比較 [/n（%）]

2.3 兩組并發(fā)癥比較

老年組與中年組分別有23例（51.1%）和17例（51.5%）患者出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，兩組并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.001，P＞0.05），見圖4。所有相關(guān)并發(fā)癥中最常見的是面部麻木癥狀。老年組中所有出現(xiàn)并發(fā)癥的患者均出現(xiàn)面部麻木癥狀，14例以面部麻木為唯一表現(xiàn)癥狀，其余9例除面部麻木外還合并1～2種相關(guān)并發(fā)癥，而中年組中僅出現(xiàn)面部麻木癥狀的有17例，以患側(cè)視力下降及頭面部皮膚瘙癢為唯一表現(xiàn)的患者各1例，其余6例除面部麻木外均合并1～2種相關(guān)并發(fā)癥。兩組患者所有并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但面部麻木出現(xiàn)時(shí)間老年組與中年組分別為（8.13±6.28）個(gè)月、（4.37±6.26）個(gè)月，兩組時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖4。其余并發(fā)癥出現(xiàn)時(shí)間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異或因個(gè)案數(shù)過少無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。根據(jù)兩組患者并發(fā)癥出現(xiàn)1年后隨訪結(jié)果，將并發(fā)癥預(yù)后分為痊愈、好轉(zhuǎn)、維持、加重4個(gè)等級(jí)，兩組患者并發(fā)癥預(yù)后情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見圖5。

圖4 （A）兩組患者各類并發(fā)癥出現(xiàn)人數(shù)；（B）兩組患者面部麻木出現(xiàn)時(shí)間

圖5 兩組患者并發(fā)癥恢復(fù)情況

3 討論

本研究隨訪發(fā)現(xiàn)，兩組患者接受GKS治療后在疼痛評(píng)分、療效、疼痛復(fù)發(fā)率以及面部麻木出現(xiàn)時(shí)間方面的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在疼痛緩解時(shí)間、復(fù)發(fā)時(shí)間、復(fù)發(fā)后疼痛評(píng)分、并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)以及并發(fā)癥預(yù)后等方面未發(fā)現(xiàn)明顯差異。

統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)結(jié)果表明，≥70歲PTN人群接受伽瑪?shù)吨委熀筇弁淳徑庑Ч谩?年內(nèi)疼痛緩解有效率高達(dá)97.8%，其中35例（79.5%）患者達(dá)到了完全無痛的狀態(tài)。而＜60歲人群的疼痛緩解有效率僅為75.8%，無痛緩解率則為54.5%。在既往一些大型報(bào)告中術(shù)后1年內(nèi)患者有效疼痛緩解率為69%～92%[15-20]。相較之下，GKS似乎為老年人群提供了更出色的疼痛緩解效果，但目前并無相關(guān)研究解釋這種現(xiàn)象，這可能與老年人群神經(jīng)纖維退行改變、對(duì)輻射傷害耐受能力下降有關(guān)。與之相反的是，KERIC等[21]在一項(xiàng)研究中指出，在微血管減壓和經(jīng)皮射頻熱凝術(shù)中，老年并不是提示疼痛緩解更好的預(yù)測(cè)因素之一，并且會(huì)增大并發(fā)癥出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，這種差異可能是因?yàn)閾p傷機(jī)制不同所致的。

在本研究中，中年組患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，GKS治療TN的疼痛復(fù)發(fā)率為8%～35%，疼痛緩解時(shí)間≤48h、持續(xù)性的疼痛背景以及既往存在手術(shù)史等因素與較高的復(fù)發(fā)率有關(guān)[17]。但根據(jù)術(shù)前資料統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，本研究已排除疼痛緩解時(shí)間和既往手術(shù)史這兩方面差異性。為探索持續(xù)性疼痛背景對(duì)疼痛復(fù)發(fā)結(jié)果的影響，本研究將兩組患者進(jìn)行了亞組分組并進(jìn)行了組間差異性分析，結(jié)果顯示,相同年齡區(qū)間內(nèi)，不同TN分型組組間無明顯差異性，但在無持續(xù)性疼痛背景下，老年組與中年組疼痛復(fù)發(fā)率之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），TN1型的老年人群復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更低。因?yàn)門N2型患者個(gè)案較少，所以無法進(jìn)行差異性分析，因此對(duì)于TN2型不同年齡人群復(fù)發(fā)率差異仍需要更大的樣本量進(jìn)一步探索。既往已有大量研究表明，受壓神經(jīng)的脫髓鞘改變是經(jīng)典型TN發(fā)作的最主要因素，2001年LOVE等[22]在手術(shù)中獲得了受壓區(qū)域的神經(jīng)組織標(biāo)本，標(biāo)本活檢結(jié)果顯示神經(jīng)表面脫髓鞘、髓鞘異常和重新生成，髓鞘細(xì)胞重新生成是促進(jìn)神經(jīng)纖維傳導(dǎo)功能修復(fù)的重要因素。因此推斷，相比于老年患者，中年患者人群神經(jīng)鞘細(xì)胞具有更強(qiáng)的再生或修復(fù)能力，這些鞘細(xì)胞修復(fù)了部分受損神經(jīng)纖維軸突的一般軀體感覺傳導(dǎo)功能，導(dǎo)致疼痛復(fù)發(fā)。

兩組患者各類并發(fā)癥發(fā)生率及預(yù)后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。根據(jù)術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥隨訪資料，兩組均未出現(xiàn)死亡病例，其余并發(fā)癥總體發(fā)生率為51.2%，相較于其他研究報(bào)告，本研究總體并發(fā)癥發(fā)生率較高，這可能和本研究為獲得更好的疼痛緩解效果而給予較高的放射劑量有關(guān)[19]。其中老年組和中年組并發(fā)癥發(fā)生率分別為51.5%和54.3%。面部麻木是最常見的并發(fā)癥，兩組面部麻木發(fā)生率分別為51.1%和51.5%。其中老年組面部麻木出現(xiàn)的時(shí)間更晚，推測(cè)這種差異與年輕人群神經(jīng)纖維組織對(duì)伽瑪射線放射更敏感有關(guān)，但目前尚無相關(guān)研究報(bào)道，有待更多基礎(chǔ)研究探索。兩組所有并發(fā)癥發(fā)生率及其余并發(fā)癥出現(xiàn)時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。因此本研究認(rèn)為年齡與并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)可能并無明顯相關(guān)性。

綜上所述，伽瑪?shù)秾?duì)PTN老年患者的治療，具有有效率高、疼痛緩解效果更明顯、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)小等優(yōu)點(diǎn)。對(duì)于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高的老年人群，GKS是一種較好的替代治療方式。但本研究仍存在一些不足之處，因?yàn)楸狙芯繉儆趩沃行牡幕仡櫺匝芯?，所以患者例?shù)不足、不同患者既往疾病基礎(chǔ)以及隨訪數(shù)據(jù)質(zhì)量差異都可能會(huì)使研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚。因此，仍需要多中心大樣本的前瞻性研究對(duì)結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。