IMRT聯(lián)合HDR-ICBT同步DP方案化療對(duì)老年局部晚期子宮頸癌患者臨床治療的干預(yù)及其毒副反應(yīng)分析

馬麗娜 烏云塔娜

（內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特，010017）

子宮是女性特有的器官，常常成為病變的重要侵襲部位，其中子宮頸癌是一種惡性病變，雖然可通過定期篩查、注射疫苗等方式預(yù)防，但由于該病早期并無特異性癥狀，部分女性由于經(jīng)濟(jì)條件、地域限制等多方面的問題在確診時(shí)已處于中晚期狀態(tài)[1]。2018年世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示，全球每10萬人中就有13人患子宮頸癌，其中7人會(huì)因子宮頸癌喪失生命，盡管近年來醫(yī)學(xué)技術(shù)高速發(fā)展，子宮頸癌的發(fā)病率、病死率有所降低，但多項(xiàng)數(shù)據(jù)表明子宮頸癌發(fā)病的平均年齡逐漸降低，有年輕化趨勢(shì)[2-3]。因此，子宮頸癌仍舊是醫(yī)學(xué)研究中的焦點(diǎn)。臨床針對(duì)子宮頸癌治療多以根治性放射治療為主，患者治療后五年生存率雖然可以達(dá)到90%以上，但對(duì)于中晚期患者而言，單純的放射性治療難以有效控制疾病的發(fā)展，且極易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)的情況。因此，現(xiàn)階段臨床對(duì)于局部晚期子宮頸癌治療多以放射治療為主，同步配合化療方案，但臨床中相關(guān)研究較少。本研究中，采用調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）與高劑量率腔內(nèi)后裝放射治療（HDR-ICBT）聯(lián)合的精準(zhǔn)放療模式聯(lián)合實(shí)施代替?zhèn)鹘y(tǒng)的全盆腔等中心照射配合放療模式，避免盆腔內(nèi)膀胱、泌尿組織受到影響，減少正常組織的放射性傷害。為延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，本研究并同步實(shí)施多西他賽聯(lián)合順鉑(DP)化療方案，現(xiàn)將研究結(jié)果總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年1月—2020年1月內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院收治的68例局部晚期子宮頸癌老年患者的臨床資料，依據(jù)治療方案不同將其分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組33例，年齡62～81歲，平均年齡（74.33±3.21）歲；腫瘤直徑3.5～6.5 cm，平均腫瘤直徑（4.56±0.82）cm；國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期：Ⅱb期14例，Ⅲa期8例，Ⅲb期6例，Ⅳa期5例；病理類型：鱗癌31例，腺癌2例；大體分型：菜花型11例，結(jié)節(jié)型16例，糜爛型4例，潰瘍型2例。觀察組35例，年齡61～79歲，平均年齡（75.19±3.24）歲；腫瘤直徑3.4～6.6 cm，平均腫瘤直徑（4.72±0.69）cm；FIGO分期：Ⅱb期15例，Ⅲa期9例，Ⅲb期5例，Ⅳa期6例；病理類型：鱗癌31例，腺癌4例；大體分型：菜花型12例，結(jié)節(jié)型17例，糜爛型5例，潰瘍型1例。兩組患者一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情并簽署了知情同意書，本研究經(jīng)過內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《子宮頸癌診斷與治療指南（2021年版）》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)體格、表征、婦科檢查、超聲、病理活檢結(jié)果確診；②伴有陰道不規(guī)則出血、白帶增多及性質(zhì)改變；③KPS＜70分；④FIGO分期：Ⅱb～Ⅳa；⑤臨床資料完整，無放化療禁忌證者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能異常者；②影像學(xué)結(jié)果顯示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；③入組前接受過相關(guān)治療者；④生存時(shí)間＜6個(gè)月者；⑤合并血液系統(tǒng)疾病者；⑥對(duì)本研究所用化療藥物過敏者；⑦拒絕參與或無法接受隨訪者。

1.3 方法

對(duì)照組實(shí)施IMRT聯(lián)合HDR-ICBT方案：放療前需患者排空膀胱，并留置導(dǎo)尿管，為保持膀胱處于充盈狀態(tài)，需注射200 mL 0.9%氯化鈉溶液，CT掃描時(shí)采用仰臥位，掃描層距設(shè)定為5 mm，范圍以L3椎體上緣至坐骨結(jié)節(jié)下2 cm水平處。上傳CT圖像，結(jié)合磁共振圖像對(duì)CT影像中可見腫瘤侵犯區(qū)域及盆腔增大淋巴結(jié)并進(jìn)行勾勒，確定靶向區(qū)域位置進(jìn)行靶向勾勒，確定腫瘤區(qū)域，并在CT影像引導(dǎo)下采用Pinnacle計(jì)劃系統(tǒng)對(duì)計(jì)劃靶向區(qū)域外擴(kuò)0.2～2.0 cm作為臨床靶向區(qū)域，采用6MVX光子線（醫(yī)科達(dá)Synergy直線加速器）實(shí)施放療計(jì)劃，在計(jì)劃靶向區(qū)域以90%～95%的等劑量曲線進(jìn)行覆蓋，設(shè)定總劑量DT 50 Gy，200 cGy/次，1次/d，5次/周，分25次，5周完成，當(dāng)放療計(jì)劃靶向區(qū)域達(dá)到30 Gy劑量時(shí)，每周穿插HDR-ICBT放療(采用子宮頸單管及雙施源器)，1次/周，盆腔內(nèi)治療總劑量達(dá)到25～30 Gy，確?；颊咚衅鞴偈芟蘖烤谡Ｄ褪軇┝恳韵隆?/p>

觀察組實(shí)施IMRT聯(lián)合HDR-ICBT同步多西他賽聯(lián)合順鉑（DP）化療方案：IMRT聯(lián)合HDR-ICBT方案同對(duì)照組，同期實(shí)施DP化療，放療1周內(nèi)以靜脈滴注的方式給予患者75 mg/m2多西他賽（生產(chǎn)企業(yè)：北京協(xié)和藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093738，規(guī)格：0.5 mL:20 mg）；同日靜脈滴注75 mg/m2順鉑（生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358，規(guī)格：10 mg）?；?周為1個(gè)療程，連續(xù)治療4個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

①近期療效：參照世界衛(wèi)生組織推薦的Recist 1.1版本的實(shí)體瘤臨床療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組患者的近期療效進(jìn)行評(píng)估。完全緩解：經(jīng)治療病灶完全消失，且持續(xù)時(shí)間＞30 d；部分緩解：經(jīng)治療腫瘤長(zhǎng)徑總和縮減幅度＞30%；穩(wěn)定：經(jīng)治療腫瘤長(zhǎng)徑總和有所縮減，未達(dá)到30%以上，但病情未出現(xiàn)進(jìn)展情況；進(jìn)展：經(jīng)治療腫瘤長(zhǎng)徑總和增加＞20%[5]。總有效率=（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②遠(yuǎn)期療效：對(duì)兩組患者跟蹤隨訪3年，對(duì)兩組患者的生存情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并計(jì)算總生存率以及無進(jìn)展生存率，記錄截止隨訪結(jié)束兩組患者的局部復(fù)發(fā)率以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。③腫瘤標(biāo)志物：分別在治療前、治療后采集兩組患者靜脈血4 mL，采用化學(xué)發(fā)光標(biāo)記免疫檢測(cè)法檢測(cè)癌胚抗原（CEA）、癌抗原125（CA125）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCC-Ag）水平變化情況。④毒副反應(yīng)：參照美國(guó)放射腫瘤研究學(xué)會(huì)（ASTRO）以及歐洲放射腫瘤學(xué)會(huì)（ESTRO）發(fā)布的反射性損傷評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組患者的毒副反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估與記錄，包括消化道反應(yīng)、骨髓抑制、放射性膀胱炎、放射性直腸炎等[6]?？偘l(fā)生率=（消化道反應(yīng)+骨髓抑制+放射性膀胱炎+放射性直腸炎）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（）描述，結(jié)果行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]描述，結(jié)果行χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

治療后，觀察組的近期療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較

兩組患者均跟蹤隨訪3年，截止2023年1月，觀察組無進(jìn)展生存率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組總生存率、局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較[n（%）]

2.3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組患者CEA、CA125、SCC-Ag水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組CEA、CA125、SCCAg水平均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較（）

表3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

SCC-Ag（ng/mL）治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組3513.82±3.475.11±1.62*88.62±10.6530.15±4.58*5.42±1.062.69±0.41*對(duì)照組3313.64±3.527.83±1.49*87.46±10.6944.63±5.44*5.44±1.043.11±0.98*t 0.212 7.1940.448 11.8990.0782.329 P 0.833＜0.0010.656＜0.0010.9380.023組別例數(shù)CEA（ng/mL）CA125（U/mL）

2.4 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組毒副反應(yīng)總發(fā)生率雖高于對(duì)照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中子宮頸癌位列榜首，具有高發(fā)病率、高病死率。由于早期子宮頸癌無明顯癥狀與體征，因此，部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已達(dá)中晚期。常用的臨床療法以根治性放射治療為主，但傳統(tǒng)的放射療法多以全盆腔等中心照射并配合宮腔內(nèi)放療為主，對(duì)患者的膀胱、小腸等正常組織器官造成嚴(yán)重影響，引發(fā)腸道、泌尿系統(tǒng)等相關(guān)并發(fā)癥。IMRT聯(lián)合HDRICBT為一種精準(zhǔn)放療模式，其中IMRT作為一種新型的三維適形放療中的一種，能夠?qū)椛湟皟?nèi)劑量進(jìn)行調(diào)節(jié)，通過一個(gè)射野內(nèi)產(chǎn)生不同強(qiáng)度、不均勻的優(yōu)化分布，減少危及器官的束流通量，降低周圍器官的損害[7]；HDR-ICBT則具有治療時(shí)間短、防護(hù)性好等優(yōu)勢(shì)，不僅可以減輕患者的痛苦，同時(shí)也可以減少醫(yī)務(wù)人員受到的輻射[8]?，F(xiàn)階段，將IMRT聯(lián)合HDR-ICBT治療方案逐步代替?zhèn)鹘y(tǒng)放療，在一定程度上提升了臨床效果，對(duì)盆腔內(nèi)正常組織的損傷也相對(duì)較輕，但有研究顯示，該方案對(duì)于局部晚期子宮頸癌患者的生存時(shí)間并無明顯優(yōu)勢(shì)，部分患者仍存在治療失敗的情況[9]。究其原因發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者治療失敗與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等有關(guān)，此外，也與腫瘤體積、子宮浸潤(rùn)程度、放射治療敏感性等因素相關(guān)。本研究在IMRT聯(lián)合HDR-ICBT治療方案的基礎(chǔ)上同步使用多西他賽聯(lián)合順鉑化療方案，以期能夠提升放射治療的敏感性，強(qiáng)化近期療效，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的近期療效高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明IMRT聯(lián)合HDR-ICBT同步使用DP化療方案能夠有效提升臨床療效。究其原因：DP化療方案對(duì)于子宮頸癌放射治療具有增敏效果，其中DP通過與人體內(nèi)DNA嘌呤、嘧啶堿基進(jìn)行結(jié)合，干擾細(xì)胞的復(fù)制過程，影響細(xì)胞分裂，并對(duì)腫瘤細(xì)胞的修復(fù)功能進(jìn)行干擾、破壞，達(dá)到增加放療敏感性的作用；多西他賽則是對(duì)細(xì)胞的有絲分裂以及分裂間期所需的微管網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生影響，達(dá)到抗腫瘤、增敏的效果，從多方面提升放射治療的敏感性，進(jìn)而達(dá)到提升近期療效的目的。本研究對(duì)兩組患者進(jìn)行3年隨訪，對(duì)比遠(yuǎn)期療效發(fā)現(xiàn)，觀察組無進(jìn)展生存率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組總生存率、局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表明IMRT聯(lián)合HDR-ICBT同步使用DP化療方案能夠有效抑制腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生存期。本研究表明，放化療同步進(jìn)行對(duì)于患者的生存時(shí)間并無明顯效益，究其原因應(yīng)當(dāng)與患者生存環(huán)境、入組組成不同的因素所致，與牛勵(lì)等[10]的研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，觀察組CEA、CA125、SCC-Ag水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明IMRT聯(lián)合HDR-ICBT同步使用DP化療方案可降低人體腫瘤標(biāo)志物水平。腫瘤標(biāo)志物作為反映腫瘤負(fù)荷的依據(jù)，也是反映治療效果的重要指標(biāo)，其中CEA是廣譜性腫瘤標(biāo)志物，對(duì)于惡性病變疾病的診斷、鑒別以及進(jìn)展、療效評(píng)估均有重要價(jià)值；CA125則是高分子量黏蛋白型糖類物質(zhì)，90%的患者病情進(jìn)展均與血清C125存在明顯相關(guān)性，對(duì)其病情的發(fā)展與預(yù)后具有重要價(jià)值；SCC-Ag作為一種子宮組織內(nèi)部提取的糖蛋白，對(duì)于腫瘤的監(jiān)測(cè)與預(yù)后有明顯作用。三項(xiàng)指標(biāo)均降低，證實(shí)DP化療對(duì)于腫瘤細(xì)胞具有強(qiáng)效抑制作用。DP、多西紫杉醇能夠直接對(duì)DNA上的堿基進(jìn)行作用，迫使其復(fù)制功能損傷，抑制腫瘤細(xì)胞的分裂與修復(fù)。本研究結(jié)果顯示，觀察組毒副反應(yīng)總發(fā)生率雖高于對(duì)照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表明MRT、HDR-ICBT同步使用DP化療方案不會(huì)增加患者的藥物不良反應(yīng)，安全性在可控范圍內(nèi)。

綜上所述，IMRT、HDR-ICBT同步使用DP化療方案在局部晚期子宮頸癌老年患者中的應(yīng)用可明顯提升近期療效，抑制腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，提高無進(jìn)展生存率，為患者的遠(yuǎn)期生存提供機(jī)會(huì)，值得臨床應(yīng)用。