人尿激肽原酶對(duì)大腦中動(dòng)脈中重度狹窄所致急性缺血性卒中患者腦血管儲(chǔ)備功能的影響

付勝奇，石寶洋，李浩然，朱利利，胡勝潔，張津，禹萌

目的 探討人尿激 原酶對(duì)大腦中動(dòng)脈中重度狹窄所致急性缺血性卒中患者腦血管儲(chǔ)備功能的影響。

方法 前瞻性納入2020年1月—2021年12月在鄭州人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的大腦中動(dòng)脈中重度狹窄所致急性缺血性卒中患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將入組患者分為對(duì)照組和人尿激 原酶組。對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)治療；人尿激 原酶組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，給予靜脈滴注人尿激 原酶，每次0.15 PNA單位，溶于100 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注時(shí)間不少于50 min，持續(xù)10～14 d。治療前及治療后3個(gè)月，采用TCD檢測(cè)大腦中動(dòng)脈腦血管儲(chǔ)備功能（cerebrovascular reserve，CVR）、屏氣指數(shù)（breathholding index，BHI），臨床療效評(píng)價(jià)采用NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分。

結(jié)果 共入組120例患者，平均年齡（63.0±6.5）歲，對(duì)照組和人尿激 原酶組各60例。治療前，兩組的CVR和BHI差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，與對(duì)照組相比，人尿激 原酶組的CVR[（37.2%±4.1%）vs.（23.1%±3.2%），P＜0.001]和BHI[（1.64±0.40）vs.（1.14±0.34），P＜0.001]均顯著增高。治療前兩組的NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分0～2分患者的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療3個(gè)月后，人尿激 原酶組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組[4（3～5）分 vs.5（3～6）分，P=0.022]，mRS評(píng)分0～2分患者的比例高于對(duì)照組[55.0% vs.35.0%，P=0.028]。

結(jié)論 人尿激 原酶注射液可改善大腦中動(dòng)脈中重度狹窄所致急性缺血性卒中患者的CVR，并改善患者3個(gè)月的預(yù)后。

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）是腦血管病的最常見(jiàn)類(lèi)型，在我國(guó)每年新發(fā)病例數(shù)可達(dá)200萬(wàn)，嚴(yán)重威脅居民的生命健康[1]。腦血管儲(chǔ)備功能（cerebrovascular reserve，CVR）是指在生理或病理狀態(tài)下，腦血管通過(guò)小動(dòng)脈和毛細(xì)血管代償性收縮或擴(kuò)張維持腦血流量正?；蚍€(wěn)定的能力，有研究表明，CVR在缺血性卒中后腦功能的恢復(fù)過(guò)程中起著重要作用[2-3]。人尿激肽原酶提取自人的尿液，可以把激肽原轉(zhuǎn)化為血管舒張素和激肽，通過(guò)舒張小動(dòng)脈平滑肌，誘導(dǎo)血管生成等多種途徑作用于缺血腦組織，改善其血供，是目前臨床上廣泛應(yīng)用的治療急性缺血性卒中的藥物，其療效已得到基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床研究的支持[4-5]。不過(guò)，目前人尿激肽原酶對(duì)缺血性卒中患者CVR的影響研究較少。本研究旨在探討人尿激肽原酶注射液對(duì)急性缺血性卒中患者CVR的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 前瞻性連續(xù)納入2020年1月—2021年12月在鄭州人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的大腦中動(dòng)脈中重度狹窄所致急性缺血性卒中患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將入組患者分為對(duì)照組和人尿激肽原酶組。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)急性缺血性卒中診治指南2018》中缺血性卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②大腦中動(dòng)脈供血區(qū)首發(fā)卒中，5分≤入院NIHSS評(píng)分≤25分；③發(fā)病24 h內(nèi)入院，48 h內(nèi)完成頭顱CT、MRI和頭頸CTA檢查并確定存在責(zé)任動(dòng)脈（大腦中動(dòng)脈）中重度狹窄；④治療前、后采用TCD屏氣試驗(yàn)完成CVR、屏氣指數(shù)（breath-holding index，BHI）檢測(cè)；⑤患者知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①已給予或3個(gè)月內(nèi)已行靜脈溶栓治療、介入治療或外科手術(shù)；②存在意識(shí)障礙或躁動(dòng)不能配合完成TCD檢查；③顳窗不穿透或TCD不能獲得穩(wěn)定腦血流速度包絡(luò)線或未探及大腦中動(dòng)脈血流；④發(fā)病后已使用過(guò)改善腦血管側(cè)支循環(huán)的藥物；⑤合并心房顫動(dòng)、心肌梗死、嚴(yán)重心律失常、嚴(yán)重貧血、血壓不穩(wěn)定等影響全身血流動(dòng)力學(xué)的情況；⑥有煙霧病、大動(dòng)脈炎、腦出血、夾層動(dòng)脈瘤、血管畸形等血管異常疾病；⑦經(jīng)治療后血壓仍≤90/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa)或≥220/120 mmHg；⑧過(guò)敏體質(zhì)或應(yīng)用人尿激肽原酶后血壓急劇下降。

本研究獲得鄭州人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)文號(hào)為202000231。

1.3 方法 收集患者的一般臨床資料，包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙史、飲酒史、高尿酸血癥、基線血壓、基線血糖、血管狹窄部位、血管狹窄程度等指標(biāo)。其中，吸煙史定義為截止到發(fā)病時(shí)間，吸煙每日1支及以上，持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月；飲酒史定義為截止到發(fā)病時(shí)間，飲酒量平均每周≥100 g，持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月[6]；血尿酸＞420 mmol/L定義為高尿酸血癥。所有患者入院時(shí)均進(jìn)行NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分評(píng)估，均由經(jīng)過(guò)相應(yīng)量表培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師評(píng)估。

對(duì)照組行規(guī)范內(nèi)科治療，人尿激肽原酶組在接受對(duì)照組相同治療基礎(chǔ)上，應(yīng)用注射用人尿激肽原酶（批準(zhǔn)文號(hào)：H20052065），每次0.15 PNA單位，溶于100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注，每次滴注時(shí)間≥50 min，每日1次，共治療10～14 d。

TCD檢查：入院24 h內(nèi)及3個(gè)月后進(jìn)行復(fù)診時(shí)，均采用屏氣試驗(yàn)評(píng)估患者CVR。應(yīng)用2 mHz探頭選擇適當(dāng)?shù)奈恢眉敖嵌?，患者取平臥位，平靜呼吸5 min，保證雙側(cè)大腦中動(dòng)脈取樣深度、增益等參數(shù)一致。記錄患者靜息狀態(tài)及屏氣后大腦中動(dòng)脈的平均血流速度（mean flow velocity，MFV）并計(jì)算CVR和BHI。CVR=[（屏氣末MFV－靜息MFV）/靜息MFV]×100%，BHI=[（屏氣末MFV－靜息MFV）/靜息MFV]×100%/屏氣時(shí)間。BHI＜0.69表示CVR受損。3個(gè)月后通過(guò)門(mén)診復(fù)診隨訪，對(duì)受試者進(jìn)行NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分評(píng)估。

腦血管狹窄影像學(xué)檢查及判定標(biāo)準(zhǔn)：腦血管狹窄程度采用頭頸聯(lián)合C TA檢查判定。顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄率的計(jì)算方法為華法林/阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（warfarin-aspirin symptomatic intracranial disease study，WASID）的方法[7]。計(jì)算公式為：狹窄率=[1－(Ds/Dn)]×100%，其中Ds＝病變血管最狹窄處直徑，Dn＝病變血管近端正常處的直徑。狹窄率0～49%為輕度狹窄，50%～69%為中度狹窄，70%～99%為重度狹窄。

2 結(jié)果

共入組1 2 0 例患者，對(duì)照組和人尿激肽原酶組各60例，年齡52～75歲，平均年齡（63.0±6.5）歲。男性68例，女性52例。所有患者均完成隨訪，未出現(xiàn)死亡病例。

2.1 兩組一般人口學(xué)特征和臨床資料比較 兩組患者年齡、性別分布、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙、飲酒、高尿酸血癥、血管狹窄部位、血管狹窄程度等指標(biāo)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 兩組人口學(xué)特征和臨床資料比較Table 1 Comparison of demographic characteristics and clinical data between the two groups

2.2 兩組治療前后BHI、CVR比較 治療前，對(duì)照組和人尿激肽原酶組的CVR、BHI差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組的CVR和BHI均較本組治療前顯著改善（均P＜0.001），人尿激肽原酶組的CVR和BHI均顯著優(yōu)于對(duì)照組（均P＜0.001）（表2）。

表2 兩組治療前后BHI、CVR比較Table 2 Comparison of BHI and CVR before and after treatment between the two groups

2.3 兩組治療前及治療后NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分比較 兩組患者基線NIHSS評(píng)分、入院時(shí)mRS評(píng)分0～2分患者比例的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后3個(gè)月，兩組NIHSS評(píng)分均低于同組治療前（均P＜0.001），人尿激肽原酶組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組（P=0.022）；治療后3個(gè)月，對(duì)照組（P=0.039）和人尿激肽原酶組（P＜0.001）mRS評(píng)分0～2分患者比例均高于同組治療前，人尿激肽原酶組mRS評(píng)分0～2分患者比例高于對(duì)照組（P=0.028）（表3）。

表3 兩組患者治療前后NIHSS、mRS評(píng)分比較Table 3 Comparison of NIHSS and mRS scores before and after treatment between the two groups

3 討論

本研究使用TCD對(duì)急性缺血性卒中患者在治療前及3個(gè)月后分別進(jìn)行BHI、CVR檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在規(guī)范內(nèi)科治療基礎(chǔ)上加用人尿激肽原酶注射液治療，較單純規(guī)范內(nèi)科治療可顯著改善患者3個(gè)月的BHI和CVR，并改善患者的神經(jīng)功能癥狀和預(yù)后良好（mRS 0～2分）率，從腦血管儲(chǔ)備功能的角度證明了人尿激肽原酶對(duì)急性缺血性卒中的治療作用。

有研究顯示，接受人尿激肽原酶注射液治療的缺血性卒中患者在12個(gè)月時(shí)可獲得更好的功能預(yù)后（mRS評(píng)分較低）[8]。該研究為回顧性數(shù)據(jù)分析，隨訪時(shí)間較長(zhǎng)，結(jié)果與本研究結(jié)果一致，均提示人尿激肽原酶可以促進(jìn)缺血性卒中患者的功能恢復(fù)。對(duì)于人尿激肽原酶的作用機(jī)制，有研究提示，人尿激肽原酶可促進(jìn)缺血腦組織內(nèi)源性組織激肽釋放酶的釋放，改善局部血液循環(huán)，促進(jìn)局部新生血管形成，提高腦血流灌注量，發(fā)揮保護(hù)腦組織的作用[9]。還有研究顯示，人尿激肽原酶可通過(guò)舒張缺血區(qū)皮質(zhì)軟腦膜血管，提高缺血側(cè)CVR并改善患者的神經(jīng)功能[10]。一項(xiàng)納入154例急性缺血性卒中患者的臨床研究顯示，人尿激肽原酶治療組治療后患側(cè)大腦中動(dòng)脈的CVR較治療前提高，特別是治療前CVR嚴(yán)重降低的患者，使用人尿激肽原酶治療后NIHSS評(píng)分有顯著改善[11]。該研究提示人尿激肽原酶可改善缺血性卒中患者患側(cè)CVR，改善CVR降低患者的神經(jīng)功能，與本研究人尿激肽原酶組治療后大腦中動(dòng)脈CVR、NIHSS評(píng)分均較治療前顯著改善的結(jié)果一致。

CVR與缺血性卒中的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后關(guān)系密切，CVR受損是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄時(shí)，即使未表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)功能缺損癥狀或體征，可能已出現(xiàn)CVR明顯受損。CVR的受損程度比血管狹窄嚴(yán)重程度能更好地預(yù)測(cè)缺血性卒中的發(fā)生及發(fā)展。CVR可更充分且全面地評(píng)價(jià)腦血流調(diào)節(jié)能力，評(píng)估CVR對(duì)缺血性卒中的診斷、治療、預(yù)后等具有重要意義[12]。本研究進(jìn)一步證實(shí)人尿激肽原酶可改善缺血性卒中患者的CVR，并改善神經(jīng)功能缺損癥狀，具有一定的臨床意義。

本研究的不足：本研究樣本量相對(duì)較小，觀察指標(biāo)較少，且隨訪時(shí)間短，因此結(jié)論的外延性欠佳，尚需前瞻性、多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。