達(dá)格列凈聯(lián)合司美格魯肽對(duì)2 型糖尿病合并代謝相關(guān)脂肪性肝病患者糖脂代謝、肝功能和肝纖維化指標(biāo)的影響

代閃，王辰

徐州市賈汪區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇徐州 221000

2 型糖尿?。╰ype2 diabetes mellitus, T2MD）發(fā)病機(jī)制與胰島素不足或胰島素抵抗有關(guān)，其主要表現(xiàn)為糖脂代謝功能紊亂[1]。代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic related fatty liver disease, MAFLD）是一種因脂肪大量堆積肝細(xì)胞內(nèi)而引發(fā)的良性肝臟疾病[2]。T2MD 與MAFLD 相互作用，可導(dǎo)致病情快速惡化，引發(fā)肝纖維和肝功能的損害，嚴(yán)重影響患者的日常生活[3]。達(dá)格列凈作為首個(gè)應(yīng)用于臨床的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑，可通過抑制腎臟吸收葡萄糖，保護(hù)胰島β 細(xì)胞，以提高胰島素的敏感性，而在降低肝內(nèi)脂肪含量，減輕肝脂肪變性，緩解肝纖維化進(jìn)展方面也發(fā)揮了一定作用[4]；司美格魯肽作為新近上市的胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP1-1）受體激動(dòng)劑，可以兼并降糖、減重等多重作用。有研究表明，GLP1-1 類藥物其具有改善肝脂肪變及肝纖維化進(jìn)展的作用[5-6]。基于此，本研究選取2021 年7 月—2022 年12 月徐州市賈汪區(qū)人民醫(yī)院收治的120 例T2DM 合并MAFLD 患者進(jìn)行研究，旨在分析達(dá)格列凈與司美格魯肽聯(lián)合用藥的療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的120 例T2DM 合并MAFLD 患者，采用雙盲法將其分為單一組和聯(lián)合組，每組60 例。單一組男38 例，女22 例；年齡24～74 歲，平均（49.25±4.23）歲；體質(zhì)指數(shù)25～34 kg/m2，平均（28.82±3.25）kg/m2。聯(lián)合組男37 例，女23 例；年齡23～74 歲，平均（48.36±4.13）歲；體質(zhì)指數(shù)25～33 kg/m2，平均（29.12±3.35）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②符合MAFLD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；③近1 個(gè)月內(nèi)未接受過血糖、血脂治療；④無精神類疾病；⑤生活自理能力較好；⑥患者知情同意本研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)： ①伴有嚴(yán)重臟器損害者；②伴有其他糖尿病綜合征者；③中途因事退出研究者；④近6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)腦出血者；⑤合并傳染性疾病者。

1.3 方法

兩組均給予鹽酸二甲雙胍片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20054790；規(guī)格：0.25 g）治療，口服，0.5 g/次，2 次/d；另外，指導(dǎo)患者飲食及運(yùn)動(dòng)。

單一組給予達(dá)格列凈治療：早餐前口服達(dá)格列凈片（國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170120；規(guī)格：10 mg/片）10 mg，1次/d。

聯(lián)合組在單一組基礎(chǔ)上聯(lián)合司美格魯肽治療：給予司美格魯肽注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20210014；規(guī)格：1.34 mg/mL，1.5 mL/支），初始劑量為0.25 mg，1次/周，連續(xù)使用4 周后增加劑量為0.5 mg，1 次/周，6 個(gè)月為1 個(gè)療程。兩組均于治療6 個(gè)月后，對(duì)療效進(jìn)行評(píng)估判定。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 用藥前后糖脂代謝指標(biāo) 用藥前和用藥6 個(gè)月后分別采集患者清晨、餐后2 h 靜脈血3 mL，采用血糖儀及其配套試紙檢測(cè)患者空腹血糖（fasting blood glucose, FPG）和餐后2 h 血糖（2-hour postprandial blood glucose, 2 hPG）；使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin, HbA1c）、三酰甘油（triglyceride, TG）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）指標(biāo)水平。

1.4.2 用藥前后肝功能指標(biāo) 用藥前和用藥6 個(gè)月后進(jìn)行生化檢驗(yàn)，采集空腹靜脈血3 mL，采用全自動(dòng)生化分析儀檢查谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase, ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（glutamic oxalic aminotransferase, AST）指標(biāo)水平。

1.4.3 用藥前后肝纖維化指標(biāo) 用藥前和用藥6 個(gè)月后進(jìn)行生化檢驗(yàn)，采集空腹靜脈血3 mL，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)Ⅲ型前膠原（type Ⅲ procollagen，PCⅢ）、Ⅳ型膠原（type IV collagen, CⅣ）、層粘連蛋白（laminin, LN）、透明質(zhì)酸（hyaluronic acid, HA）指標(biāo)水平。

1.4.4 用藥后的不良反應(yīng) 包括低血糖、惡心嘔吐、皮疹、腹瀉等。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 27.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以()表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）和率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者用藥前后糖脂代謝指標(biāo)比較

用藥前，兩組患者的糖脂代謝指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后，聯(lián)合組的糖脂代謝指標(biāo)均優(yōu)于單一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者用藥前后糖脂代謝指標(biāo)比較()

表1 兩組患者用藥前后糖脂代謝指標(biāo)比較()

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續(xù)表1

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2.2 兩組患者用藥前后肝功能指標(biāo)比較

用藥前，兩組患者的肝功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后，聯(lián)合組患者肝功能指標(biāo)均低于單一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者用藥前后肝功能指標(biāo)比較［()，U/L］

表2 兩組患者用藥前后肝功能指標(biāo)比較［()，U/L］

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2.3 兩組患者用藥前后肝纖維化指標(biāo)比較

用藥前，兩組患者的肝纖維化各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后，聯(lián)合組患者肝纖維化各項(xiàng)指標(biāo)均低于單一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者用藥前后肝纖維化指標(biāo)比較()

表3 兩組患者用藥前后肝纖維化指標(biāo)比較()

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2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

聯(lián)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率為3.34%，單一組不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.67%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

T2DM 合并MAFLD 是臨床上常見的慢性綜合病癥之一，二者發(fā)病機(jī)制均與糖脂功能代謝異常、胰島素抵抗或不足有關(guān)[9]。近年，隨著人們生活質(zhì)量的提高，T2DM 合并MAFLD 發(fā)病率逐年增長(zhǎng)，且逐漸趨于年齡化，嚴(yán)重影響社會(huì)健康[10]。T2DM 與MAFLD 兩種疾病合并時(shí)，會(huì)起到相互促進(jìn)的作用，繼而加重患者糖脂代謝異常，增加治療難度。生活方式干預(yù)是T2DM 合并MAFLD 治療的基石，而在降糖藥物選擇方面，應(yīng)兼顧改善胰島素抵抗、保護(hù)肝功能、改善肝纖維化等。達(dá)格列凈、司美格魯肽在降糖及改善胰島素抵抗方面效果顯著，在減少肝臟脂肪含量、改善肝纖維化程度方面均可發(fā)揮一定作用[11-12]。

本研究中，聯(lián)合組用藥后糖代謝指標(biāo)均低于單一組（P＜0.05）。分析原因，達(dá)格列凈可通過抑制鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2，減少腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，以達(dá)到降低血糖水平的作用[13]；司美格魯肽是GLP-1 類似物，對(duì)于低血糖，可刺激胰島素，促使其釋放，對(duì)于高血糖素，可抑制其分泌，以達(dá)到降低血糖的目的[14]。二者聯(lián)合使用時(shí)，可以發(fā)揮協(xié)同作用，從多個(gè)方面降低血糖水平，以減少高糖毒素對(duì)患者胰島功能的損害，從而保護(hù)胰島細(xì)胞。本研究中，聯(lián)合組用藥后TG、TC、LDL-C 指標(biāo)均低于單一組，HDL-C 指標(biāo)高于單一組（P＜0.05）。分析原因，達(dá)格列凈可通過抑制SGLT2 激發(fā)脂肪酶的活性，加快降糖時(shí)的脂肪代謝，此外，司美格魯肽可以減緩胃排空速度，二者聯(lián)合應(yīng)用可促使膽固醇和TG 的分解代謝，從而起到減重降脂的作用[15]。本研究中，聯(lián)合組用藥后肝功能指標(biāo)均低于單一組（P＜0.05），提示聯(lián)合用藥可有效降低患者的肝脂質(zhì)合成，改善肝功能。分析原因，達(dá)格列凈聯(lián)合司美格魯肽可通過調(diào)節(jié)血脂、血糖水平促使脂聯(lián)素合集，以減輕機(jī)體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低胰島素抵抗，從而減少肝臟處的脂肪堆積，改善肝功能[16]。本研究中，聯(lián)合組用藥后PCⅢ、CⅣ、LN、HA 均低于單一組（P＜0.05），提示聯(lián)合用藥可有效改善肝纖維化指標(biāo)。達(dá)格列凈具有抑制TGF-p1/p38MAPK 的活化的作用，聯(lián)合司美格魯肽應(yīng)用可有效緩解肝臟的退行性、壞死及纖維化，從而逆轉(zhuǎn)或阻止肝臟纖維化發(fā)展[17]。本研究結(jié)果還顯示，聯(lián)合組的不良反應(yīng)發(fā)生率與單一組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示達(dá)格列凈與司美格魯肽聯(lián)合應(yīng)用具有較高的安全性。在鄭美斯等[18]研究中，達(dá)格列凈聯(lián)合司美格魯肽與單一達(dá)格列凈治療2 型糖尿病患者，不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與本研究結(jié)論一致。

綜上所述，對(duì)T2DM 合并MAFLD 患者給予達(dá)格列凈與司美格魯肽聯(lián)合應(yīng)用可有效控制血糖、血脂水平，減輕肝功能損傷，減緩肝臟纖維化，安全可靠，具有良好的治療前景。