腸道微生物菌群與肥胖相關(guān)代謝性疾病的研究進(jìn)展

蘇黑艷帕爾哈提，張姣姣，馬 壯，王俊人，李艷紅*

（1.新疆特殊環(huán)境物種多樣性應(yīng)用與調(diào)控實(shí)驗(yàn)室，新疆特殊環(huán)境物種保護(hù)與調(diào)控生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室，新疆師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，烏魯木齊 830054；2.新疆師范大學(xué)體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，烏魯木齊 830054）

近年來，諸多研究表明，腸道微生物菌群及其代謝物（特別是短鏈脂肪酸和膽汁酸）在肥胖及相關(guān)代謝性疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用［4－6］。 因此，充分了解腸道微生物菌群與代謝相關(guān)疾病的聯(lián)系，有助于對代謝性疾病的預(yù)防、診斷和治療。 本文梳理了腸道微生物菌群在肥胖相關(guān)代謝性疾病發(fā)生發(fā)展中的作用及機(jī)制研究。

1 腸道微生物的概念，組成及功能

腸道微生物（gut microbes，GM）指人類胃腸道內(nèi)存在的所有微生物的遺傳組成，包括細(xì)菌、病毒、酵母、 原 生 動(dòng) 物、 真 菌 和 古 菌［7］。 胃 腸 道（gastrointestinal tract，GIT）內(nèi)的細(xì)菌細(xì)胞是宿主細(xì)胞的10 倍，而且在GIT 內(nèi)的細(xì)菌基因組是宿主基因組的100 倍以上［8］。 Eckburg 等［9］對健康成年人的糞便進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，腸道微生物組在系統(tǒng)發(fā)育地位上基本分為厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、疣微球菌門和梭桿菌門六大門，以厚壁菌門和擬桿菌門為主，占據(jù)了腸道微生物的80%～90%。厚壁菌門和擬桿菌門對人體的健康尤為重要，如厚壁菌門具有許多發(fā)酵膳食纖維的基因，并且還可以與腸粘膜相互作用，從而有助于體內(nèi)平衡［10］。 桿菌門都具有多糖利用能力，可以為其他細(xì)菌提供營養(yǎng)，同時(shí)擬桿菌可加速腸粘膜中的血管生成，提高宿主免疫力，并維持腸道微生態(tài)平衡［11］。

GM 是宿主與微生物長期協(xié)同進(jìn)化中相互選擇和適應(yīng)的結(jié)果。 正常情況下，GM 與宿主機(jī)體處于共生關(guān)系，GM 參與機(jī)體的各種代謝，幫助人體將不可消化的食物成分發(fā)酵成可吸收的代謝物、合成必需維生素、去除有毒化合物、抵抗病原體、加強(qiáng)腸道屏障和刺激以及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)［12－14］。 腸道微生物代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）、膽汁酸（bile acids，BA）、吲哚衍生物等在維持宿主健康方面也發(fā)揮著重要作用。 SCFA 是由腸道微生物群發(fā)酵不溶性膳食纖維和難消化多糖產(chǎn)生的具有少于6 個(gè)碳原子數(shù)的代謝物，主要包括乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽、丙二酸鹽等［15］。 其中，乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽是三種主要SCFA，占腸道微生物產(chǎn)生SCFA 的90%左右［16］。 丁酸鹽主要由厚壁菌門產(chǎn)生，是結(jié)腸細(xì)胞的重要能量來源并維持腸道中的厭氧環(huán)境；丙酸鹽和乙酸鹽分別由黏蛋白－阿克曼菌、醋桿菌、葡糖桿菌等產(chǎn)生，在腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)中也起重要作用，還增強(qiáng)腸屏障功能并有助于防御病原體［15，17］。 膽汁酸等其他代謝產(chǎn)物在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，提高免疫力等方面發(fā)揮著作用。 因此，GM 失調(diào)會(huì)引起腸道微生物代謝產(chǎn)物的變化，進(jìn)而導(dǎo)致各種代謝性疾?。?8］。

2 腸道微生物與肥胖及相關(guān)代謝性疾病

代謝性疾病以肥胖為中心，會(huì)引發(fā)或加劇全身代謝穩(wěn)態(tài)有關(guān)的組織和器官的炎癥反應(yīng)，當(dāng)炎癥持續(xù)存在時(shí)，導(dǎo)致局部脂肪沉積，降低胰島素敏感和增強(qiáng)全身性代謝異常，從而發(fā)展成代謝性疾?。?9］。在多種代謝性疾病研究中發(fā)現(xiàn)，其腸道微生物菌群發(fā)生變化，參與代謝性疾病的發(fā)生和發(fā)展（表1）。

表1 肥胖及相關(guān)代謝性疾病中腸道微生物變化Table 1 Gut microbial changes in obesity and related metabolic diseases

2.1 腸道微生物與肥胖

肥胖已成為世界范圍內(nèi)主要公共健康問題，是脂肪堆積過多導(dǎo)致的疾病，會(huì)提高患代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，如高血壓、癌癥等［29］。 越來越多的研究表明，肥胖與腸道微生物失調(diào)有關(guān)。 Rasmussen 等［30］發(fā)現(xiàn)，分別將正常小鼠和運(yùn)動(dòng)小鼠的GM 移植到高脂喂養(yǎng)的肥胖小鼠中，能有效降低肥胖小鼠的體重和脂肪含量。 Kulecka 等［20］發(fā)現(xiàn)，將正常小鼠的GM移植到肥胖小鼠后，肥胖小鼠體重明顯下降，并且腸道菌群的豐富度也上升。 Ley 等［31］對肥胖ob／ob小鼠、瘦ob／＋小鼠和野生型同胞小鼠的盲腸微生物進(jìn)行16 S rRNA 基因序列分析，發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠的擬桿菌門豐度減少了50%，而厚壁菌門則成比例增加，認(rèn)為厚壁菌門／擬桿菌門的增加可能導(dǎo)致肥胖。

2.2 腸道微生物與2 型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，T2DM）

肥胖狀態(tài)下，因機(jī)體的脂肪含量增多，容易導(dǎo)致胰島素抵抗，而胰島素抵抗是發(fā)展成為T2DM 的主要因素。 最近研究表明，腸道微生物群在T2DM發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用［21］。 Almugadam 等［32］研究發(fā)現(xiàn)，T2DM 患者的腸道微生物群的豐富度（糞桿菌屬、梭桿菌屬、小類桿菌屬等）和多樣性與健康人相比均顯著下降。 最近一項(xiàng)研究顯示，T2DM 患者中豐富的變形桿菌（Proteobacteria）、厚壁菌／擬桿菌（Firmicutes／Bacteroidetes，F(xiàn)／B）之比均高于健康受試者［33］。 另有研究表明，T2DM 患者腸道內(nèi)產(chǎn)生丁酸的羅氏菌屬（Roseburia） 豐度下降，而乳桿菌屬（Lactobacillus）富集，與血糖增量呈正相關(guān)［22］。

2.3 腸道微生物與高血壓（hypertension，HTN）

基于人群及動(dòng)物模型的研究表明，HTN 與腸道菌群組成、豐富度、多樣性及代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸密切相關(guān)。 研究表明，短鏈脂肪酸（SCFA）影響宿主代謝和炎癥反應(yīng)，同時(shí)SCFA 可以抑制血管擴(kuò)張，從而降低HTN［34］。 另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性高血壓大鼠的腸道微生物豐富度，多樣性降低，F(xiàn)／B 比值有所提高產(chǎn)生乙酸鹽和丁酸鹽的細(xì)菌（放線菌和雙歧桿菌）減少，而產(chǎn)生乳酸的細(xì)菌增多［23］。 一項(xiàng)類似的研究表明，補(bǔ)充丙酸鹽可以有效地減少HTN，炎癥反應(yīng)和心臟損傷［35］。

某些廠家窖泥制作原料土腐殖質(zhì)含量較高[7]，呈褐色，與老窖泥的顏色相近，如3年窖泥中2號和3號樣品雖然年份較短，卻無本色。

2.4 腸道微生物與非酒精性脂肪肝（nonalcoholicfatty liver disease，NAFLD）

許多動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明腸道微生物群及其代謝物在NAFLD 的發(fā)病中也起著重要的作用。 Le Roy 等［24］發(fā)現(xiàn)，將NAFLD 小鼠的糞便微生物群移植到野生型小鼠體內(nèi)會(huì)導(dǎo)致NAFLD。 另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，患有脂肪肝的肥胖小鼠糞便移植到無菌小鼠后，肝甘油三酯（triglyceride，TG）水平升高且與脂肪生成相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)。 最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，肝脂肪變性小鼠盲腸內(nèi)容物厚壁菌門（Firmicutes）和疣微菌（Verrucomicrobia） 增加，導(dǎo)致結(jié)合型膽汁酸（Conjugated bile acids，CBA）的增加，從而發(fā)展為肝脂肪 變 性［25］。 已 有 研 究 表 明， 腸 道 微 生 物 與NAFLD 密切相關(guān)，但哪種菌屬會(huì)引起NAFLD 還需進(jìn)一步研究。

2.5 腸道微生物與高血脂

高血脂是代謝紊亂的常見癥狀，通常伴隨肥胖、高血壓、2 型糖尿病和非酒精性疾病。 高血脂是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的主要因素。 研究指出，高脂肪和高膽固醇飲食以各種方式改變腸道微生物菌群，如降低厚壁菌門（Firmicutes）與擬桿菌門（Bacteroidetes）的比例、減少α 多樣性、抑制產(chǎn)SCFA的細(xì)菌等。 推斷腸道微生物與高血脂有關(guān)。 Yan等［26］研究發(fā)現(xiàn)，對高脂血癥小鼠灌胃益生菌發(fā)酵米蕎麥，能降低厚壁菌門（Firmicutes） 與擬桿菌門（Bacteroidetes）的比例，增加產(chǎn)SCFA 的細(xì)菌，抑制肝膽固醇合成和脂肪生成并促進(jìn)脂肪分解，從而改善高血脂。 An 等［36］研究表明，豆豉通過調(diào)節(jié)腸道菌群來調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，降低血清炎癥因子水平起到抗高血脂的作用。

2.6 腸道微生物與癌癥

癌癥是一種異常細(xì)胞無限增生的疾病，是全世界各種代謝性疾病中死亡率最高的疾病之一。 多項(xiàng)研究表明，胃癌、大腸癌等多種癌癥的發(fā)生、發(fā)展與腸道微生物菌群相關(guān)。 研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌通過細(xì)胞毒素影響胃癌的進(jìn)展［27］。 結(jié)直腸癌患者體內(nèi)產(chǎn)生SCFA 的有益菌水平較低。 小鼠模型中膳食纖維以微生物和丁酸鹽依賴的方式預(yù)防結(jié)直腸腫瘤［28］。 最近一項(xiàng)研究顯示，與健康人相比，肺癌患者腸道中普拉梭菌、普雷沃氏菌、羅氏菌、罕見小球菌等產(chǎn)SCFA 和抗炎細(xì)菌的數(shù)量減少，而一些致病菌則更為富集［37］。

3 腸道微生物影響代謝性疾病的機(jī)制分析

3.1 影響能量平衡

影響能量平衡的機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面（圖1）。

圖1 腸道微生物及其代謝產(chǎn)物影響能量平衡Figure 1 Gut microbes and their metabolites affect energy balance

3.1.1 影響能量攝入

SCFA 被認(rèn)為通過刺激腸道激素的釋放來調(diào)節(jié)食欲。 研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的SCFA 對能量穩(wěn)態(tài)有直接影響。 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，下丘腦的弓狀核（arcuate nucleus，ARC）是調(diào)節(jié)食欲信號的關(guān)鍵核，ARC 中有2 個(gè)神經(jīng)元群體接收營養(yǎng)狀態(tài)信號：阿片促黑色素原和可卡因－安他非明轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)肽（ pro-opiomelanocortin／cocaine and amphetamine regulated transcript，POMC／CART）和刺鼠相關(guān)蛋白和神經(jīng)肽Y（agouti aelated peptide／neuropeptide Y，AgRP／NPY）的神經(jīng)元。 在下游的二級神經(jīng)元中，POMC／CART 和AgRP／NPY 神經(jīng)元釋放信號分子與相應(yīng)的受體競爭性結(jié)合，從而調(diào)節(jié)食欲來影響能量攝入［38－40］。

SCFA 是G 蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors，GPCRs）的配體，在腸道內(nèi)L 分泌細(xì)胞中表達(dá)。 有研究表明，SCFA 與結(jié)腸細(xì)胞中的特異性G蛋白偶聯(lián)受體GPR-41、GPR-43 結(jié)合，刺激腸激素釋放胰高血糖素樣肽－1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和肽YY（peptide YY，PYY），GLP-1 和PYY 穿過血腦屏障與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的受體結(jié)合并調(diào)節(jié)POMC／CART 或AgRP／NPY 神經(jīng)元狀態(tài)，從而作用于腸－腦軸來促進(jìn)腸蠕動(dòng)和營養(yǎng)吸收［38，41］。 另一項(xiàng)研究表明，SCFA 也可以通過迷走神經(jīng)影響能量攝入。 SCFA 增加［Ca2＋］i，鈣水平升高影響肌醇1，4，5-三磷酸受體（inositol 1，4，5-triphate recepto，IP3R）和蘭尼堿受體（ryanodine receptor，RyR），產(chǎn)生鈣波，將信號傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)并促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而影響能量攝入［38，42］。 最近的一項(xiàng)研究表明，調(diào)節(jié)腸道菌群及代謝產(chǎn)物能激活腸道AMPKa1，從而促進(jìn)棕色脂肪組織的產(chǎn)熱［43］。

3.1.2 影響能量消耗

當(dāng)機(jī)體內(nèi)能量攝入超過能量消耗時(shí)促進(jìn)各種代謝性疾病的發(fā)展。 研究表明，腸道微生物代謝產(chǎn)物SCFA 和BA 具有調(diào)節(jié)能量消耗的作用。 研究發(fā)現(xiàn)，BA 能夠通過法尼醇X 受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR） 和G 蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1（G protein-coupled bile acid receptor， GPBAR1， 又 稱TGR5）調(diào)節(jié)脂質(zhì)的積累［34，44］。 BA 與TGR5 結(jié)合導(dǎo)致cAMP 積累，cAMP 激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA），從而調(diào)節(jié)能量消 耗［34］。 Parséus等［44］研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物菌群以FXR 依賴的方式促進(jìn)體重增加和肝脂肪變性。

此外，研究發(fā)現(xiàn)，從腸道吸收的SCFA 進(jìn)入靜脈并轉(zhuǎn)到肝，激活A(yù)MPK 途徑，降低過氧化物酶體增殖物 激 活 受 體-γ （peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）活性和增加過氧化物酶體增殖物 激 活 受 體-α （ peroxisome Proliferator-Activated Receptor-Alpha，PPARα）活性，導(dǎo)致解偶聯(lián)蛋白2（uncoupling protein，UCP2）的上調(diào)表達(dá)，從而增加能量 消 耗［45］。 Luo 等［46］發(fā) 現(xiàn)， 高 脂 飲 食 誘 導(dǎo) 的NAFLD 小鼠灌胃阿魏酸能通過激活PPARα，增加能量消耗并減少肝中TG 的積累來有效預(yù)防NAFLD。 說明，腸道微生物代謝產(chǎn)物SCFA 和BA在維持機(jī)體能量平衡中發(fā)揮著重要作用。

3.2 影響葡萄糖穩(wěn)態(tài)

腸道微生物衍生的SCFA 和BA 以多種方式影響葡萄糖穩(wěn)態(tài)，見圖2。 研究表明，SCFA 可作為底物前體參與糖異生。 例如：肝中，丙酸鹽可通過生物素轉(zhuǎn)化為琥珀酰輔酶a 參與TCA 循環(huán)，增加草酰乙酸，從而促進(jìn)糖異生［38］。 研究發(fā)現(xiàn)，SCFA 可激活游離脂肪酸受體3（free fatty acid receptor 3，F(xiàn)FAR3）刺激內(nèi)分泌細(xì)胞釋放腸激素PYY，增強(qiáng)肌肉和脂肪組織對葡萄糖的吸收［47］。 Barrera 等［48］研究發(fā)現(xiàn)，SCFA 能夠激活游離脂肪酸受體2（free fatty acid receptor 2，F(xiàn)FAR2），促進(jìn)其分泌GLP-1，增加胰島素的釋放。 最近研究表明，膳食補(bǔ)充丁酸鹽或丙酸鹽可改善飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠的葡萄糖耐量和胰島素敏感性［49］。 另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在遺傳性肥胖糖尿病db／db小鼠中補(bǔ)充丁酸鹽并沒有改善HFD 誘導(dǎo)的體重增加，但改善了血糖和胰島素［50］。 此外，葡萄糖穩(wěn)態(tài)與AMPK 的激活有關(guān)。 Hardie 等［51］指出在骨骼肌中AMPK 激活，抑制糖原和蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和脂肪酸氧化。 Sakakibara 等［52］發(fā)現(xiàn)在肝中，AMPK 激活降低了葡萄糖6 －磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）和磷酸烯醇丙酮酸羧 基 激 酶 （ phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）基因表達(dá)。

圖2 腸道微生物及其代謝物影響葡萄糖穩(wěn)態(tài)的方式Figure 2 Ways in which gut microbes and their metabolites influence glucose homeostasis

此外，研究證明，BA 能夠通過激活TGR5 增加GLP-1 的合成，從而增加棕色脂肪和肌肉組織能量消耗，增加胰高血糖素樣肽來調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)［53］。繁殖或喂食高脂肪飲食的遺傳性肥胖小鼠中FXR缺陷可以預(yù)防，并改善葡萄糖平衡［44］，表明FXR 能夠抑制GLP-1 合成［53］。 因此，目前研究表明TGR 5和FXR 對GLP-1 信號傳導(dǎo)具有相反作用。

3.3 增強(qiáng)腸道屏障功能

腸道微生物失調(diào)導(dǎo)致腸道屏障損壞和通透性增加。 研究表明，zonulin 家族作為調(diào)節(jié)腸道通透性的蛋白質(zhì)，與多種自身免疫性和代謝性疾病相關(guān)［54］。 研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生丁酸鹽的腸道細(xì)菌能夠通過降低zonulin 水平和炎癥來改善腸道通透性［55］。 丁酸鹽能夠通過上調(diào)ZO1 和claudin-1 的表達(dá)改善腸膜 的 完 整 性［56］。 鞭 毛 蛋 白、 脂 多 糖（lipopolysaccharide，LPS）和肽聚糖能夠通過與腸細(xì)胞上的Toll 樣受體（toll-like receptors，TLR）結(jié)合并誘導(dǎo)抗菌蛋白的產(chǎn)生，進(jìn)而加強(qiáng)腸道屏障［57］。SCFA 能夠抑制LPS 誘導(dǎo)的NLRP3 炎性體的激活和自噬來保護(hù)腸道屏障功能［58］。 最近研究表明，腸道微生物代謝產(chǎn)物吲哚－3－丙酸（3-Indolepropionic acid，IPA）能夠通過激活異生素傳感器孕烷X 受體（pregnane X receptor，PXR）調(diào)節(jié)腸屏障功能，進(jìn)一步抑制TLR 4 信號通路［59］。 因此，腸道微生物及其代謝產(chǎn)物可以通過zonulin 家族或調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路來改善腸道屏障通透性。

3.4 調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)

慢性炎癥是引發(fā)各種代謝性疾病的關(guān)鍵因素。研究表明腸道微生物代謝產(chǎn)物SCFA、BA、IPA、吲哚－3 甲醛（indole-3-carboxaldehyde，I3A）等具有抗炎作用。 SCFA 可以通過游離脂肪酸受體（free fatty acid receptor，F(xiàn)FAR）和組蛋白去乙?；福╤istone deacetylases，HDAC）抑制LPS 誘導(dǎo)的炎癥。 Masui等［60］研究發(fā)現(xiàn)醋酸鹽能夠通過激活FFAR 受體抑制LPS 誘導(dǎo)的小鼠和人類單核細(xì)胞分泌TNF-α。丁酸鹽和丙酸鹽抑制TNF-α 的分泌和NF-κB 的活性。 同時(shí)HDAC 能夠抑制因LPS 激活而上調(diào)的單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中抗炎因子IL-10 的表達(dá)［47］。Biagioli 等［61］研究發(fā)現(xiàn)ACE2 以GPBAR1（也稱為TGR5）依賴的方式調(diào)節(jié)腸道炎癥，這種調(diào)節(jié)是由GPBAR1-GLP-1 軸介導(dǎo)的。 肝細(xì)胞在脂質(zhì)負(fù)荷下，I3 A 能夠依賴芳香烴受體（Aryl hydrocarbon receptor，AhR）的方式減弱炎癥反應(yīng)，同時(shí)降低脂肪酸合酶和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c （sterol regulatory element binding protein 1 c，SREBP-1c）的表達(dá)［62］。 此外，Zhao 等［63］研究發(fā)現(xiàn)IPA 能夠抑制NF-κB 信號傳導(dǎo)，降低促炎細(xì)胞因子TNFα、IL-1β和IL-6 的含量，從而抑制肝炎癥和肝損傷。

3.5 對免疫系統(tǒng)的影響

3.5.1 對Treg 和Th17 細(xì)胞的影響

正常情況下，宿主免疫反應(yīng)與健康的腸道菌群保持平衡的穩(wěn)態(tài)關(guān)系［64］。 腸道菌群的變化可導(dǎo)致慢性免疫應(yīng)答和多種代謝疾病。 腸道微生物通過促進(jìn)CD4＋T 細(xì)胞不同亞群的生成（Th17 和Treg 細(xì)胞等），參與癌癥、2 型糖尿病及全身慢性炎癥等多種 疾 病 的 發(fā) 病［64］。 研 究 發(fā) 現(xiàn)， 炎 癥 性 腸 病（inflammatory bowel disease，IBD）患者的發(fā)炎腸粘膜和外周血CD4＋T 細(xì)胞中G 蛋白偶聯(lián)受體65（G protein-coupled receptor 65，GPR65）的表達(dá)增加，會(huì)顯著促進(jìn)CD4＋T 細(xì)胞分化為Th1 和Th17 細(xì)胞，并提高Th17 的致病性并誘導(dǎo)T 細(xì)胞凋亡［65］。 此外，在肥胖人群和T2DM 患者的脂肪組織中觀察到Th17 細(xì)胞富集和Treg 細(xì)胞減少［66］，Th17 細(xì)胞通過分泌IL-17、IL-22、IL-6 等細(xì)胞因子，介導(dǎo)促炎作用，而Treg 細(xì)胞具有抗炎作用，可以下調(diào)不同Th 細(xì)胞的激活和發(fā)展［66－67］。 因此，腸道中異常微生物的定植可以使不同類型的T 細(xì)胞之間產(chǎn)生不平衡，隨之發(fā)生免疫失調(diào)，促進(jìn)各種疾病的發(fā)生和發(fā)展。

3.5.2 對分泌型免疫球蛋白 A （ secretory immunoglobulin A，SIgA）的影響

如圖3 所示，SIgA 是腸道粘膜表面的重要防御線，對腸毒素和外源入侵的病原微生物等都有抵抗作用［68］。 腸道微生物群、腸道細(xì)胞因子、營養(yǎng)素等多種因素參與腸道中SIgA 的產(chǎn)生［67］。 在小鼠和人類中，以SIgA 為靶標(biāo)能共價(jià)靶向塑造腸道微生物群組成，調(diào)節(jié)細(xì)菌行為，并增強(qiáng)宿主－微生物穩(wěn)態(tài)，從而影響疾病的發(fā)展［69］。 Zhou 等［70］研究發(fā)現(xiàn)四柱頭多糖通過增加回腸分泌的SIgA 和盲腸SCFA 的含量，改善微生物群落多樣性，同時(shí)恢復(fù)了腫瘤引起的腸道菌群紊亂。

圖3 腸道微生物參與代謝性疾病的發(fā)展Figure 3 Gut microbes are involved in the development of metabolic diseases

綜上所述，腸道微生物群組成的變化改變了其代謝產(chǎn)物的特征，并最終導(dǎo)致肥胖相關(guān)代謝性疾病的發(fā)生和發(fā)展。 變化的腸道菌群以及代謝產(chǎn)物直接或間接與免疫細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞等中的宿主信號分子相互作用，以調(diào)節(jié)炎癥、能量平衡、糖代謝、免疫系統(tǒng)以及增強(qiáng)腸道屏障功能。

4 總結(jié)與展望

腸道微生物菌群被稱為“特殊的人體器官”，在肥胖、高血壓、2 型糖尿病、癌癥等多種代謝性疾病中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。 一方面，腸道微生物及其代謝產(chǎn)物在個(gè)體內(nèi)失衡會(huì)導(dǎo)致肥胖及相關(guān)代謝性疾病的發(fā)生；另一方面，腸道微生物及其代謝產(chǎn)物能夠通過調(diào)節(jié)慢性炎癥、改善腸道通透性、影響能量平衡、葡萄糖穩(wěn)態(tài)和免疫系統(tǒng)等多種機(jī)制來發(fā)揮對代謝性疾病的調(diào)節(jié)作用。 因此，研究腸道微生物及其代謝產(chǎn)物與機(jī)體健康之間的關(guān)系可以為代謝性疾病的治療提供重要方向。 目前，雖然有大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明腸道微生物群在疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，但腸道微生物與各種代謝性疾病之間的因果關(guān)系仍需進(jìn)一步進(jìn)行大量臨床試驗(yàn)來證明。 此外，各菌屬對宿主的具體作用機(jī)制尚不明確，還需進(jìn)一步研究各菌屬在疾病中的各種代謝機(jī)制。