安替可膠囊聯(lián)合TP 方案治療晚期食管鱗癌的臨床研究

程鵬，趙陽，楊紅杰，韓倩

河南省人民醫(yī)院 腫瘤中心，河南 鄭州 450000

食管鱗癌是食管癌常見的病理類型，占食管癌患者90%以上，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1]。食管鱗癌早期無顯著特征，多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期，喪失手術(shù)根治機(jī)會(huì)，病死率較高[2]?；熓菬o法采用手術(shù)治療患者有效的治療手段，尤其是TP 方案（紫杉醇＋順鉑），能有效抑制病情進(jìn)展，延長患者生存期，提高患者生存質(zhì)量，但化療不良反應(yīng)較大，部分患者因無法耐受而放棄治療，整體療效欠佳[3]。安替可膠囊由蟾皮、當(dāng)歸組成，具有軟堅(jiān)散結(jié)、解毒定痛、養(yǎng)血活血的功效，具有顯著抗腫瘤作用[4]。本研究選取河南省人民醫(yī)院收治的100 例術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、晚期轉(zhuǎn)移無法手術(shù)治療的晚期食管鱗癌患者，探討安替可膠囊聯(lián)合TP 方案的治療效果，旨在探究中西藥結(jié)合治療食管鱗癌的優(yōu)勢(shì)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—2022 年1 月河南省人民醫(yī)院收治的100 例術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、晚期轉(zhuǎn)移無法手術(shù)治療的晚期食管鱗癌患者。其中男48 例，女52 例；年齡44～70 歲，平均（57.27±8.93）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18.9～26.2 kg/m2，平均（22.30±1.68）kg/m2；腫瘤位置：頸部13 例、胸部上段19 例、胸部中段39 例、胸部下段29 例；TNM 分期：Ⅲ期59例、Ⅳ期41 例；東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）[5]評(píng)分0～2 分，平均（1.17±0.35）分。本研究符合《赫爾辛基宣言》中涉及醫(yī)學(xué)試驗(yàn)的相關(guān)倫理原則，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2 選例標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)制定的食管癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，經(jīng)病理檢查確診為鱗癌；TNM分期Ⅲ、Ⅳ期。

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者不具備手術(shù)指征；預(yù)計(jì)生存期超過3 個(gè)月；具備化療指征；對(duì)本研究相關(guān)藥物無過敏反應(yīng)；患者意識(shí)清晰、無精神疾??；ECOG 評(píng)分0～2 分；至少有1 處影像可測(cè)量病灶；患者或家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重肝腎功能障礙者；合并免疫缺陷患者；合并其他腫瘤患者；凝血功能、全身感染疾病患者；參與本研究前接受其他抗腫瘤治療者；伴有食管穿孔；明顯出血傾向；伴有精神障礙。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：被誤納入的病例；未遵醫(yī)囑用藥導(dǎo)致資料記錄不全者；出現(xiàn)其他危急癥不能繼續(xù)治療者。

1.3 分組和治療方法

將治療方案裝入信封進(jìn)行隱藏并進(jìn)行電子備份，信封由研究者統(tǒng)一管理。將所有患者隨機(jī)分為對(duì)照組（50 例）和治療組（50 例）。其中對(duì)照組男23 例，女27 例；年齡48～70 歲，平均（58.14±9.42）歲；BMI 20.4～26.2 kg/m2，平均（23.14±1.72）kg/m2；腫瘤位置：頸部6 例、胸部上段9 例、胸部中段20 例、胸部下段15 例；TNM 分期：Ⅲ期31 例、Ⅳ期19 例；ECOG 評(píng)分0～2 分，平均（1.21±0.35）分。治療組男25 例，女25 例；年齡44～68 歲，平均（56.39±8.44）歲；BMI 18.9～25.7 kg/m2，平均（22.85±1.64）kg/m2；腫瘤位置：頸部7 例、胸部上段10 例、胸部中段19 例、胸部下段14 例；TNM 分期：Ⅲ期28 例、Ⅳ期22 例；ECOG評(píng)分0～2 分，平均（1.12±0.34）分。兩組患者的性別、年齡、BMI、腫瘤位置、TNM 分期和ECOG評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

兩組均給予抗過敏、止吐、營養(yǎng)支持等常規(guī)干預(yù)。對(duì)照組第1 天靜脈滴注紫杉醇注射液（Corden Pharma Latina S.P.A.，規(guī)格5 mL∶30 mg，產(chǎn)品批號(hào)23011111、20170316、20067587），135 mg/m2，第1～3 天靜脈滴注順鉑注射液（廣東嶺南制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格10 mL∶10 mg，產(chǎn)品批號(hào)601230402、H10920028、H2004081），75 mg/m2。治療組于對(duì)照組基礎(chǔ)上口服安替可膠囊（長春雷允上藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.22 g/粒，產(chǎn)品批號(hào)017220601、617220901、017210801），2 粒/次，3 次/d。3 周為1 個(gè)治療周期，兩組患者持續(xù)治療3 個(gè)周期。

1.4 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]

完全緩解：可見腫瘤完全消失，并維持1 個(gè)月；部分緩解：腫瘤長徑減小≥30%，并維持1 個(gè)月；穩(wěn)定：腫瘤長徑減?。?0%或增加＜20%，無新病灶出現(xiàn)；進(jìn)展：腫瘤長徑增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。

客觀緩解率＝（完全緩解例數(shù)＋部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)

疾病控制率＝（完全緩解例數(shù)＋部分緩解例數(shù)＋穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 生存質(zhì)量 分別采用生活質(zhì)量測(cè)定量表（QLQ-C30）、卡氏（KPS）評(píng)分評(píng)估治療前后患者生存質(zhì)量。QLQ-C30 包含社會(huì)功能、角色、認(rèn)知、情緒、軀體，總評(píng)分為100 分[8]。KPS 評(píng)價(jià)患者體力情況，總評(píng)分為100 分[9]。QLQ-C30、KPS 評(píng)分與患者生存質(zhì)量均呈正相關(guān)。

1.5.2 細(xì)胞免疫功能因子和血清腫瘤標(biāo)志物 采集患者治療前后靜脈血5 mL，分成2 份血液標(biāo)本。一份標(biāo)本分離核細(xì)胞并進(jìn)行染色，離心后去除上清液。使用FACSCanto II 流式細(xì)胞儀（美國BD 公司）和配套試劑盒檢測(cè)患者治療前后細(xì)胞免疫功能因子水平，包括淋巴細(xì)胞CD3+、CD4+、CD8+，并計(jì)算CD4+/CD8+。另一份采用離心機(jī)以轉(zhuǎn)速3 500 r/min、離心半徑10 cm 離心10 min，分離上層血清低溫儲(chǔ)存。使用Alinity c 全自動(dòng)生化分析儀（美國雅培公司）以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC-Ag）、細(xì)胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）。

1.6 不良反應(yīng)觀察

觀察患者惡心/嘔吐、白細(xì)胞下降、免疫抑制、消化道出血、骨髓抑制發(fā)生情況。

1.7 生存期觀察

隨訪1 年，比較兩組患者的生存期，包括中位生存期、腫瘤無進(jìn)展時(shí)間。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，同組比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組客觀緩解率（42.00%）、疾病控制率（74.00%）明顯高于對(duì)照組（22.00%、52.00%），組間比較差異有顯著性（P＜0.05），見表1。

表1 兩組總有效率比較Table 1 Comparison on total effective rates between two groups

2.2 兩組生存質(zhì)量比較

治療后，兩組QLQ-C30 評(píng)分、KPS 評(píng)分均顯著升高（P＜0.05），治療組QLQ-C30 評(píng)分、KPS 評(píng)分顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組QLQ-C30 評(píng)分、KPS 評(píng)分比較（）Table 2 Comparison on QLQ-C30 scores and KPS scores between two groups ()

表2 兩組QLQ-C30 評(píng)分、KPS 評(píng)分比較（）Table 2 Comparison on QLQ-C30 scores and KPS scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組細(xì)胞免疫功能因子水平比較

治療后，對(duì)照組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+顯著降低，CD8+顯著升高（P＜0.05）；治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較（）Table 3 Comparison on CD3+,CD4+,CD8+,and CD4+/CD8+ between two groups ()

表3 兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較（）Table 3 Comparison on CD3+,CD4+,CD8+,and CD4+/CD8+ between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療后，兩組血清SCC-Ag、CYFRA21-1、CEA、CA125 水平均顯著降低（P＜0.05），治療組血清SCC-Ag、CYFRA21-1、CEA、CA125 水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清SCC-Ag、CYFRA21-1、CEA、CA125 水平比較（）Table 4 Comparison on serum levels of SCC-Ag,CYFRA21-1,CEA,and CA125 between two groups ()

表4 兩組血清SCC-Ag、CYFRA21-1、CEA、CA125 水平比較（）Table 4 Comparison on serum levels of SCC-Ag,CYFRA21-1,CEA,and CA125 between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為28.00%，明顯低于對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率48.00%，組間比較差異有顯著性（P＜0.05），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較Table 5 Comparison on incidence of adverse reactions between two groups

2.6 兩組生存期比較

隨訪1 年后，治療組中位生存期、腫瘤無進(jìn)展時(shí)間均明顯長于對(duì)照組（P＜0.05），見表6。

表6 兩組生存期比較（）Table 6 Comparison on survival time between two groups()

表6 兩組生存期比較（）Table 6 Comparison on survival time between two groups()

與對(duì)照組比較：*P＜0.05*P <0.05 vs control group

3 討論

食管鱗癌發(fā)病原因尚無統(tǒng)一定論，但臨床認(rèn)為主要與不良飲食習(xí)慣、病毒感染、生活環(huán)境、營養(yǎng)物質(zhì)缺乏或強(qiáng)致癌物有關(guān)[10]。研究表明，食管鱗癌5 年存活率低于20%，是消化道預(yù)后最差的惡性腫瘤[11]。因此延長患者生存期、改善食管鱗癌患者預(yù)后是臨床基本治療原則。

TP 方案（紫杉醇＋鉑類）是無法手術(shù)晚期食管鱗癌患者最常用治療手段，雖能夠使患者受益，但在殺滅腫瘤細(xì)胞同時(shí)也會(huì)損傷機(jī)體正常組織，引起白細(xì)胞下降、消化道出血、骨髓抑制、免疫抑制等不良反應(yīng)[12]。因此，降低化療引起的不良反應(yīng)是提高食管鱗癌療效的關(guān)鍵。安替可膠囊是一種中藥制劑，配合化療治療晚期上消化道惡性腫瘤能提高近期療效，減輕不良反應(yīng)，改善患者耐受性[13]。本研究結(jié)果顯示，治療組的客觀緩解率、疾病控制率以及中位生存期、腫瘤無進(jìn)展時(shí)間均顯著高于對(duì)照組，生存質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，可見相較于單純化療，安替可膠囊聯(lián)合TP 方案能提高近期療效，減輕不良反應(yīng)，延長患者生存期，改善患者生活質(zhì)量。

腫瘤標(biāo)志物能用于臨床病情診斷，也能作為反映患者療效和預(yù)后的指標(biāo)。SCC-Ag、CYFRA21-1、CEA、CA125 是消化道腫瘤常見腫瘤標(biāo)志物，其表達(dá)情況與腫瘤發(fā)生、進(jìn)展密切相關(guān)[14-15]。SCC-Ag 是鱗癌特異性標(biāo)志物，正常情況下血清表達(dá)水平較低，當(dāng)食管鱗癌細(xì)胞增殖時(shí)，會(huì)導(dǎo)致血管屏障功能下降，引起血清SCC-Ag 處于升高狀態(tài)[16]。CEA 是消化道腫瘤最早發(fā)現(xiàn)的免疫球蛋白，對(duì)食管癌早期診斷起著重要作用[17]。CA125 在多種惡性腫瘤細(xì)胞中異常表達(dá)，能輔助診斷病情[18]。CYFRA21-1 是食管癌外周血微轉(zhuǎn)移的生物學(xué)標(biāo)志，近年食管癌的診斷中應(yīng)用較廣泛[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組血清SCC-Ag、CYFRA21-1、CEA、CA125 水平明顯低于對(duì)照組，提示安替可膠囊聯(lián)合TP 方案治療能增強(qiáng)抗腫瘤效果，抑制腫瘤標(biāo)志物表達(dá)。

研究表明，食管癌的發(fā)生、進(jìn)展與機(jī)體免疫功能相關(guān)[20-21]?；颊呙庖吖δ芟陆禃?huì)減弱對(duì)腫瘤細(xì)胞的監(jiān)視和抵御作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移。T 淋巴細(xì)胞亞群是機(jī)體細(xì)胞免疫的重要組成部分，通過細(xì)胞間相互協(xié)調(diào)、相互制約維持機(jī)體正常的免疫功能[22]。CD3+、CD4+、CD8+是常見淋巴細(xì)胞亞群，在免疫應(yīng)答中通過不同機(jī)制增強(qiáng)T 細(xì)胞識(shí)別作用，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用；而CD4+/CD8+能反映機(jī)體的動(dòng)態(tài)平衡，其水平與機(jī)體免疫功能呈正相關(guān)[22]。本研究結(jié)果顯示，治療后對(duì)照組 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+顯著降低，CD8+持續(xù)升高，治療組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+明顯高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，提示相較于單獨(dú)化療，聯(lián)合安替可膠囊能減輕免疫功能損傷。

綜上所述，安替可膠囊聯(lián)合TP 方案治療晚期食管鱗癌能增強(qiáng)治療效果，提高生活質(zhì)量，減輕免疫功能抑制，降低腫瘤標(biāo)志物水平，有助于延長患者生存期。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突