西達本胺聯(lián)合標準化療治療外周T 細胞淋巴瘤的Meta 分析

張銘洋，包紅雨，施小鳳

1.南京醫(yī)科大學，江蘇 南京 210029

2.南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 血液科，江蘇 南京 210003

外周T 細胞淋巴瘤是一種起源于胸腺中成熟T細胞和NK 細胞的惡性腫瘤增殖性疾病，在我國占所有非霍奇金淋巴瘤的20%～30%[1-3]。外周T 細胞淋巴瘤侵襲性強、進展快，針對外周T 細胞淋巴瘤初治患者，臨床多推薦采用CHOP（環(huán)磷酰胺＋阿霉素＋長春新堿＋強的松）或CHOP 樣方案進行一線治療，然而除間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性間變性大細胞淋巴瘤外，其余病理類型預后均較差，5 年生存率在22%～43%[4-7]。對于復發(fā)難治外周T細胞淋巴瘤患者，治療應答率更低，預后更差。近年來，以組蛋白去乙?；敢种苿榇淼陌邢蛩幬镌谕庵躎 細胞淋巴瘤的治療上逐步嶄露頭角。研究發(fā)現(xiàn)，在細胞中核心組蛋白的乙?；钚栽黾映３Ｌ崾救旧|(zhì)基因轉(zhuǎn)錄的活性。組蛋白去乙?；敢种苿┛梢蕴岣呒毎腥旧|(zhì)組蛋白乙?；?，誘導染色質(zhì)重塑，改變基因表達，從而產(chǎn)生改變腫瘤表觀遺傳、阻滯細胞周期、促進細胞凋亡、延緩腫瘤進展等抗腫瘤作用。

作為我國原研的組蛋白去乙?；敢种苿┪鬟_本胺從研發(fā)成功就一直備受關(guān)注，成為國內(nèi)第1個獲得治療復發(fā)或難治性外周T 細胞淋巴瘤審批的新型抗腫瘤藥物。西達本胺主要針對Ⅰ類組蛋白去乙?；钢械?、2、3 亞型和第Ⅱb 類的10 亞型，通過抑制相應亞型Ⅰ類組蛋白去乙?；付{(diào)控腫瘤表觀遺傳，此外還可以通過介導免疫殺傷、調(diào)節(jié)免疫細胞活性、增強放化療敏感性等多條途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。在關(guān)鍵性II 期試驗中，西達本胺單藥治療復發(fā)難治性外周T 細胞淋巴瘤的客觀緩解率為28%，中位無進展生存期和總生存期分別為2.1、21.4 個月，多數(shù)不良事件為1 級或2 級，最常見的3、4 級不良反應分別是血小板減少、白細胞減少和中性粒細胞減少，提示西達本胺具有良好的單藥藥效和較低的毒性[8-9]。國內(nèi)外已進行多項基于西達本胺的臨床研究，一部分臨床研究將西達本胺與常規(guī)化療聯(lián)合應用取得了優(yōu)于常規(guī)化療治療的療效。本文通過Meta 分析研究各項樣本和結(jié)果，進行西達本胺聯(lián)合標準化療與標準化療治療外周T 細胞淋巴瘤比較，以期提高治療方案的可信度。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

搜索了中國知網(wǎng)、萬方、維普、Web of Science、PubMed、Cochrane Library、Embase 等數(shù)據(jù)庫，檢索文獻發(fā)表時間為從數(shù)據(jù)庫建庫到2023 年6 月，使用主題詞＋自由詞進行文獻檢索，同時手工檢索納入文獻的參考文獻，以擴大檢索范圍。英文檢索詞：Tucidinostat、Chidamide、lymphoma、PTCL、Randomized Controlled Trial、Comparative Study 等。中文檢索詞：西達本胺、外周T 細胞淋巴瘤、組蛋白去乙?；敢种苿┑?。將篩選的文章導入到NoteExpress 剔除重復文獻，并對標題、摘要和參考文獻列表進行篩選，以確定符合條件的研究，并棄去明顯不相關(guān)的文獻。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 研究類型 前瞻性的隨機對照研究、隊列研究或回顧性的病例對照研究。

1.2.2 研究對象 T 細胞淋巴瘤患者。

1.2.3 干預措施 對照組為標準化療，試驗組為西達本胺聯(lián)合標準化療。

1.2.4 結(jié)局 至少包含總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）、完全緩解率（CR）、客觀緩解率（ORR）中1 項。

1.2.5 排除標準 綜述、案例報道、薈萃分析、社論等。無參考數(shù)據(jù)可供研究；非比較性研究。

從納入的研究中提取以下信息：第一作者的姓名、發(fā)表年份、研究設計、治療方案、近期療效、遠期療效等。數(shù)據(jù)綜合的主要終點為CR、ORR、1年生存率、1 年無進展生存率。

1.3 納入研究的質(zhì)量和偏倚風險評價

按照納入研究類型，由2 位研究員獨立進行質(zhì)量評價。非隨機對照研究采用NOS 評分進行評價，其中≥5 分表明研究方法質(zhì)量高[10]。隨機對照研究采用7 分制Jadad 量表進行質(zhì)量評價，其中≥4 分表明研究方法質(zhì)量高。如果納入研究數(shù)量超過10篇，則通過繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚評價。

1.4 數(shù)據(jù)分析

應用Cochrane 中心提供的Revman 5.4 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理分析。使用漏斗圖調(diào)查發(fā)表偏倚。結(jié)果表示為至事件發(fā)生時間結(jié)局的風險比（HR）或二分類結(jié)局的比值比（OR），以及相關(guān)95%置信區(qū)間（CI）。以Q、I2檢驗分析納入文獻的異質(zhì)性，當納入各研究結(jié)果間不存在明顯異質(zhì)性（I2＜50%且P≥0.1）時，采用固定效應模型分析；當納入各研究結(jié)果之間存在明顯異質(zhì)性（I2≥50%且P＜0.1）時，則需對可能導致異質(zhì)性的研究進行敏感性分析，去除異質(zhì)性，然后進行評價和分析，未能找到異質(zhì)性來源者，則采用隨機效應模型進行統(tǒng)計分析。本研究為雙側(cè)檢驗，檢驗水準α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻的基本特征

最終篩選符合標準的文獻為10 篇，7 篇隊列研究，3 篇隨機對照研究，其中494 例患者接受了西達本胺聯(lián)合或不聯(lián)合標準化療治療，見圖1。表1描述了納入的10 項研究的特征，非隨機對照研究采用NOS 評分，隨機對照研究采用Jadad 評分。中位樣本量為39 例（30～104 例）。由于外周T 細胞淋巴瘤無標準治療方案，標準化療方案不盡相同，但均在指南推薦范圍內(nèi)。西達本胺聯(lián)合標準化療組則在標準化療方案基礎上加用西達本胺治療。

表1 納入文獻基本特征Table 1 General information of the included literature

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Literature screening process

2.2 納入文獻質(zhì)量評價

本分析共納入10 篇文獻，僅3 篇為隨機對照研究。在3 篇隨機對照研究中，有2 項研究應用“隨機數(shù)字表法”進行分組[13,15]，1 項研究僅提及“隨機”，并未說明具體方法[11]，3 項研究均無失訪、退出病例，均未描述是否進行隨機化隱藏、盲法、意向性研究。Jadad 積分為2～3 分，均為低質(zhì)量研究。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 CR 共有10 篇文獻[11-20]報道了CR，見圖2。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示：各文獻之間不存在高度異質(zhì)性（I2＝0，P＝0.88)，采用固定效應模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示西達本胺在外周T 細胞淋巴瘤治療中可顯著改善CR，與標準化療間的差異具有統(tǒng)計學意義[OR＝1.93，95% CI（1.27～2.93），P＝0.002]。

圖2 兩組CR 比較的Meta 分析森林圖Fig.2 Forest plot of Meta-analysis of CR

2.3.2 ORR 共有10 篇文獻[11-20]報道了ORR，見圖3。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示：各文獻之間不存在高度異質(zhì)性（I2＝0%，P＝0.58），采用固定效應模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示西達本胺在外周T 細胞淋巴瘤治療中可顯著改善ORR，與標準化療間的差異具有統(tǒng)計學意義[OR＝2.73，95% CI（1.83～4.09），P＜0.000 01]。

圖3 兩組ORR 比較的Meta 分析森林圖Fig.3 Forest plot of Meta-analysis of ORR

2.3.3 1 年生存率 共有4 篇文獻[16-17,19-20]報道了1 年生存率，見圖4。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示：各文獻之間不存在高度異質(zhì)性（I2＝29%，P＝0.24)，采用固定效應模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示西達本胺在外周T 細胞淋巴瘤治療中可顯著改善1 年生存率，與標準化療間的差異具有統(tǒng)計學意義[OR＝2.18，95% CI（1.24～3.83），P＝0.007]。

圖4 兩組1 年生存率比較的Meta 分析森林圖Fig.4 Forest plot of Meta-analysis of one-year OS rate

2.3.4 1 年無進展生存率 共有3 篇文獻[17,19-20]報道1 年無進展生存率，見圖5。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示：各文獻之間不存在高度異質(zhì)性（I2＝15%，P＝0.31），采用固定效應模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示西達本胺在外周T 細胞淋巴瘤治療中可顯著改善1年生存率，與標準化療間的差異具有統(tǒng)計學意義[OR＝2.15，95% CI（1.16～3.99），P＝0.02]。

圖5 兩組1 年無進展生存率比較的Meta 分析森林圖Fig.5 Forest plot of Meta-analysis of one-year PFS rate

2.4 發(fā)表偏倚分析

對納入的10 篇文章使用漏斗圖方法進行發(fā)表偏倚評估的分析，見圖6。結(jié)果顯示漏斗圖左右兩邊不完全對稱，考慮納入研究的文獻之間存在發(fā)表偏倚。納入研究P值均小于0.05，提示納入研究具有統(tǒng)計學意義。

圖6 以CR、ORR 為基準的漏斗圖Fig.6 Funnel plot analysis based on CR and ORR

3 討論

外周T 細胞淋巴瘤作為一種侵襲性強的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，目前有效治療方案尚不明確，臨床多以CHOP 方案為基礎進行化療。黃慧強等[6]對CHOP 方案治療外周T 細胞淋巴瘤隨訪中發(fā)現(xiàn)，單純化療患者的總有效率為69.5%，復發(fā)患者的客觀緩解率為55.5%。然而化療遠期效果仍不佳，大部分死于腫瘤進展或復發(fā)，5 年生存率僅22%。這意味著盡管采用標準CHOP方案化療可以獲得較高的臨床緩解率，但不能完全轉(zhuǎn)化為對患者更有益的無進展生存期和生存率，遠期預后仍較差，因此分子靶向藥物在在延長患者的生存時間、改善生存質(zhì)量等方面被寄予厚望。

西達本胺作為苯酰胺類組蛋白去乙?；高x擇性抑制劑，具有更強的酶抑制作用，可通過抑制相應Ⅰ類組蛋白去乙酰化酶亞型以提高細胞內(nèi)染色體組蛋白乙?；?，調(diào)節(jié)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，進而導致基因表達變化，實現(xiàn)表觀遺傳的改變[21]。西達本胺還通過抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡和細胞分化、抑制血管生成、增加NK 細胞殺傷敏感性進一步提高腫瘤抑制水平[22-24]。有研究表明，西達本胺對正常細胞的毒性明顯較低，對惡性腫瘤有顯著選擇性，意味著可能存在更高的安全性[21]。西達本胺還可能通過抑制少數(shù)細胞系的DNA 修復反應，來增加化療和放療對DNA 的損傷，而增加腫瘤細胞的敏感性[25-26]。目前西達本胺已被批準用于治療復發(fā)或難治性外周T 細胞淋巴瘤，但與傳統(tǒng)化療方案臨床應用中有效性的比較尚無統(tǒng)計學定論[8]。

本研究結(jié)果表明：對于外周T 細胞淋巴瘤患者，西達本胺聯(lián)合化療相較單純化療在完全緩解率、客觀緩解率、1 年生存率、1 年無進展生存率均優(yōu)于單純化療。進一步說明了西達本胺的抗腫瘤作用，并且與標準化療聯(lián)用后還可以通過增強放化療敏感性等途徑增強化療療效，進一步改善患者臨床緩解率、提高患者長期預后水平。在本研究納入的10 項研究中，有4 項研究（張克娟[11]、王慧等[12]、張敏[15]、Wang 等[20]）將西達苯胺應用于復發(fā)難治性外周T 細胞淋巴瘤中，其ORR 分別為85.7%、86.8%、85.0%、64.9%，其中Wang 等[20]中加用西達苯胺后1 年無進展生存率、1 年生存率分別為31.0%、63.0%，各項預后指標均顯著高于標準化療組。這意味著盡管外周T 細胞淋巴瘤復發(fā)后，治療效果差，僅使用CHOP 等傳統(tǒng)化療方案難以使患者獲益，加入西達本胺可在一定程度上提高治療應答率，改善患者遠期預后，延長患者生存壽命。另外，在本研究納入的10 項研究中，有3 項研究（李莉等[14]、賴文普等[17]、Wang 等[19]）將西達本胺聯(lián)合化療應用于外周T 細胞淋巴瘤初治中，西達苯胺聯(lián)合化療組ORR 分別為82.4%、75.0%、77.4%，標準化療組ORR 分別為60.0%、46.7%、72.6%。其中Wang 等[19]中加用西達苯胺后1 年無進展生存率、1 年生存率分別為54.1%、85.1%，而標準化療組為44.6%、66.7%。上述研究患者1 年生存率、1 年無進展生存率的提高，除初治患者耐藥性更低、依從性更高、臨床分期更早等可能因素外，還提示了西達本胺早期加入外周T 細胞淋巴瘤的初治治療可能通過使患者獲得更高的客觀緩解率，從而延緩甚至避免患者進入臨床復發(fā)階段，最終達到延長無進展生存、獲得更高的生存效益的治療效果。西達本胺早期加入治療的患者獲益性仍需更多研究分析。

本研究也存在一定的局限性：（1）納入研究均為回顧性分析，無隨機對照試驗納入，并且有一部分原始研究文獻的樣本量小；實驗和相關(guān)數(shù)據(jù)有限，不能進行亞組分析，如針對特定淋巴瘤類型的治療、IPI 分級等，但是從整體來看本研究仍有一定意義。（2）隨訪時間不足，可能產(chǎn)生結(jié)局誤差。（3）本分析沒有以單個患者為最小單位進行數(shù)據(jù)收集，應為通常以單個患者數(shù)據(jù)為基礎的進行Meta 分析可以提供更精準的分析。（4）缺少針對2 種方案不良反應的Meta 分析。因此，本研究結(jié)果仍需要更多臨床研究，尤其是隨機對照試驗加以佐證。（5）由于研究數(shù)據(jù)、樣本量限制，本研究沒有進行西達本胺單藥治療與西達本胺聯(lián)合化療療效的比較，然而有研究結(jié)果表明，西達本胺單藥治療客觀緩解率優(yōu)于聯(lián)合化療，OS、PFS 較聯(lián)合化療差[27]。由于實驗數(shù)據(jù)、樣本量不足，無法通過統(tǒng)計對此結(jié)論進一步分析，希望未來能拓展更多的實驗對以上3 種治療方案分析研究。

綜上所述，在外周T 細胞淋巴瘤治療中，與標準化療相比，西達本胺聯(lián)合標準化療在ORR、OS、PFS 方面均更優(yōu)，但需要更長的隨訪時間、更多的隨機對照試驗、研究層面更深的研究來進一步證實這些結(jié)果。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突