氫嗎啡酮靜脈自控鎮(zhèn)痛泵在肝惡性腫瘤并多發(fā)轉移致難治性癌痛病人中應用1 例

賴楷賢 賴和成 陳文斌 葉加福 周江川△

（1 福建醫(yī)科大學藥學院，福州 350122；福建省平和縣醫(yī)院 2 藥劑科；3 腫瘤科，漳州 363700）

1.一般資料

病例：女性，78 歲，于2023 年2 月因“腹痛”就診上級醫(yī)院，相關檢查后發(fā)現(xiàn)肝部占位多處轉移，診斷為“肝惡性腫瘤并多發(fā)轉移（十二指腸、膽囊、肝門、胃小彎、腹膜）；梗阻性黃疸；膽道感染；肝內(nèi)膽管擴張”，而后予抗感染治療、保肝、利尿等處理及經(jīng)皮肝穿刺引流，治療1 周后病人出現(xiàn)感染性休克，轉ICU 予抗休克、抗感染、靜脈營養(yǎng)支持、保肝、利尿等對癥治療，經(jīng)治療后病人休克搶救成功，肝腎功能指標較前稍改善，病人家屬要求轉回我院繼續(xù)治療，擬“肝惡性腫瘤并多發(fā)轉移；梗阻性黃疸；膽道感染”收住院。既往病人有糖尿病病史10 余年，現(xiàn)口服米格列醇100 mg，每日3 次，吡格列酮30 mg，每日1 次，阿托伐他汀10 mg，每晚1 次，那格列奈0.12 g，每日3 次，磷酸西格列汀100 mg，每日1 次及皮下注射甘精胰島素8 U，每日1 次聯(lián)合降糖，血糖控制尚可。

2.入院查體

神志清楚，精神極度疲乏，KPS 功能狀態(tài)評分60 分。體重減輕約3 kg。入院查體：體溫：36.6℃，脈搏：84 次/分，呼吸：19 次/分，血壓：144/78 mmHg。全身皮膚黏膜顏色黃疸，無皮疹，無皮下出血，無水腫，無肝掌，無蜘蛛痣。墨菲征(Murphy)征陰性。肝上界位于右鎖骨中線第5 肋間，有肝濁音界，肝區(qū)叩擊痛，腹部移動性濁音陰性。腸鳴音正常，每分鐘4 次，無振水聲，其余未發(fā)現(xiàn)異常。

3.相關檢查

血細胞常規(guī)：白細胞總數(shù)11.74×109/L，嗜中性粒細胞比例85.70%，血紅蛋白127 g/L，血小板總數(shù)183×109/L。腫瘤指標：癌胚抗原> 994.00 ng/ml，糖鏈抗原CA125 211.20 U/ml，糖鏈抗原CA19-9 184.0 U/ml，血型鑒定(ABO + Rh)：B 型Rh 陽性。肝腎功能電解質：谷丙轉氨酶156 U/L，谷草轉氨酶158.2 U/L，谷氨酰轉酞酶541.7 U/L，總蛋白53.6 g/L，白球比值1.0，總膽紅素94.2 μmol/L，直接膽紅素25.6 μmol/L，間接膽紅素22.1 μmo1/L，血肌酐226.80 μmol/L，尿素氮17.0 mmol/L，鉀5.50 mmol/L，鈉129.9 mmol/L，鈣1.88 mmol/L。凝血功能：凝血酶原時間18.3 秒，凝血酶原時間國際單位1.54，血漿纖維蛋白降解產(chǎn)物117.87 mg/L，纖維蛋白原4.23 g/L。D-二聚體1878 ng/ml。降鈣素原檢測：降鈣素原32.36 ng/ml。超敏C 反應蛋白檢測：超敏C 反應蛋白147.00 mg/L。尿常規(guī)：尿糖4+，尿膽紅素1+，尿比密1.008，尿蛋白+，白細胞+，隱血2+?？崭寡?5.67 mmol/L。腹腔彩超示：腹腔氣多并有腹腔積液。胸腔彩超示：雙側胸腔積液。心臟彩超示：瓣膜退行性病變/二尖瓣少量反流/左室整體收縮及舒張功能未見明顯異常。心包彩超示：心包未見明顯積液。MSCT 胸部平掃+三維重建示：①雙肺多發(fā)微小結節(jié)；②右肺中葉內(nèi)側段及左肺上葉下舌段少許斑片及實變影；③肝內(nèi)膽管多發(fā)結石并擴張；④雙下肺少量胸腔積液。肝臟MRI 平掃+增強+呼吸門控示：①肝臟多發(fā)占位，考慮惡性腫瘤；肝內(nèi)膽管多發(fā)結石并明顯擴張，肝外膽管壁略增厚強化，膽囊壁增厚、強化；②十二指腸球后和降段信號可疑異常，相應管腔狹窄并胃潴留待除；③肝門區(qū)、胃小彎側及腹膜后多發(fā)小淋巴結；腹盆腔少量積液；④右側附件區(qū)囊性灶。常規(guī)心電圖檢查示：竇性心律頻發(fā)室性早搏。

4.疼痛評估

病人訴全身不適，全身多處疼痛，右側肋骨和劍突下持續(xù)性鈍痛，腹部疼痛癥狀明顯，伴有腹脹、乏力等癥狀。疼痛影響睡眠，靜息時NRS 評分3 分，腹部痛覺敏感，進食及活動時疼痛加重，嚴重影響病人飲食、睡眠及活動，出現(xiàn)爆發(fā)痛時NRS 評分6分，給予阿片類藥物進行治療可緩解。根據(jù)《NCCN成人癌痛指南》診斷標準，病人目前持續(xù)性疼痛NRS 評分6 分且考慮為混合性疼痛，肝惡性腫瘤并多發(fā)轉移腫瘤。

5.臨床診斷

肝惡性腫瘤；十二指腸繼發(fā)惡性腫瘤；肝門淋巴結繼發(fā)惡性腫瘤；腹膜繼發(fā)惡性腫瘤；膽囊繼發(fā)惡性腫瘤；難治性癌痛；肝膽管擴張；房性心動過速；梗阻性黃疸；膽道感染；2 型糖尿病。

6.鎮(zhèn)痛治療

入院第1 天，給藥前病人NRS 評分3 分，根據(jù)《NCCN 成人癌痛指南》及《酮咯酸鎮(zhèn)痛專家共識》等推薦NSAIDs 具有抗炎、鎮(zhèn)痛雙重作用，不良反應少，無呼吸抑制風險。酮咯酸氨丁三醇注射液列為癌癥三階梯鎮(zhèn)痛的基礎用藥，通常用于手術疼痛及較嚴重的急性疼痛的病人進行短期的治療。相比于其他NSAIDs 藥物其鎮(zhèn)痛、抗炎療效較強。給予酮咯酸氨丁三醇注射液30 mg靜脈注射，用藥30 min后，疼痛癥狀較前緩解，NRS 評分1 分。在用藥2 h 后，病人訴上腹部疼痛較入院前加劇無法入睡，NRS 評分6 分。根據(jù)WHO 癌痛三階梯治療方案中度疼痛（3分 < NRS 評分 < 7 分）可使用弱阿片類藥物，也可使用低劑量強阿片類藥物。在疼痛的治療過程中阿片類藥物治療是基礎性治療，為達到有效的控制疼痛管理，通常需要根據(jù)癌痛機制的不同聯(lián)合NSAIDs藥物和（或）輔助鎮(zhèn)痛藥物（如鎮(zhèn)靜劑、抗驚厥類藥物和抗抑郁類藥物等）；該病人加用嗎啡注射液10 mg，每日1 次，皮下注射，25 min 后病人可以順利入睡無再訴疼痛，NRS 評分為0 分。

入院第2 天，晨起病人訴昨日睡眠情況較前改善，入睡時間縮短，疼痛情況明顯緩解。根據(jù)NCCN 指南三階梯治療方案，給藥前病人NRS 評分4 分，（換算）給予弱阿片類藥物鹽酸曲馬多注射液0.1 g，每日1 次，肌肉注射 + 酮咯酸氨丁三醇注射液30 mg，每日2 次，靜脈注射，在接下來的6 h 內(nèi)病人達到較好的鎮(zhèn)痛效果，NRS 評分4 分。

入院第3～6 天，給予病人嗎啡注射液10 mg，每8 h 1 次，皮下注射液 + 酮咯酸氨丁三醇注射液30 mg，每日2 次，靜脈注射。入院第4 天，病人出現(xiàn)便秘給予開塞露40 ml 塞肛，便秘未緩解給予加用口服多庫酯鈉片300 mg， 每日1 次，期間NRS 評分2～7 分，爆發(fā)痛3 次，NRS 評分7 分。

《癌癥疼痛管理藥學專家共識》《NCCN 成人癌痛指南》《難治性癌痛專家共識》及國內(nèi)外指南均指出，WHO 三階梯鎮(zhèn)痛對大部分癌痛病人有效，但對于難治性癌痛病人，為達到有效的鎮(zhèn)痛，需加用四階梯鎮(zhèn)痛方案。第四階梯鎮(zhèn)痛方案建議采用微創(chuàng)介入的方式治療疼痛，其中包括PCIA 鎮(zhèn)痛技術、硬膜外給藥等。氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的5～10倍，且起效時間更快，靜脈給藥后5 min 起效，20 min后達到峰值血藥濃度，通過血腦屏障的消除半衰期是28 min，低于嗎啡的166 min，氫嗎啡酮代謝產(chǎn)物無活性，肝腎不良反應小，尤其適用于肝腎功能受損的病人。此外，氫嗎啡酮的不良反應存在封頂效應，當鎮(zhèn)痛需求增加時可以隨時追加藥量，加藥后鎮(zhèn)痛效能增加，藥物血漿濃度保持恒定，停止給藥后血藥濃度很快降低，使藥物的不良反應不會隨藥物劑量的增加而加重。

病人住院第1 天至第6 天期間NRS 評分2～7分，使用嗎啡注射聯(lián)合酮咯酸氨丁三醇注射液，爆發(fā)痛5 次，考慮病人阿片類藥物聯(lián)合NSAIDs 藥物鎮(zhèn)痛效果不佳，判定為難治性癌痛，且用藥期間存在便秘。根據(jù)《癌痛病人靜脈自控鎮(zhèn)痛中國專家共識(2023)》緩解爆發(fā)痛的藥物用量建議為每日阿片類藥物總量的10%～20%，PCIA 常用的強阿片類藥物包括氫嗎啡酮注射劑、嗎啡注射劑、芬太尼注射劑、舒芬太尼注射劑、羥考酮注射劑等。氫嗎啡酮適合持續(xù)模式給藥（靜脈或皮下），鎮(zhèn)痛效價優(yōu)于嗎啡，與嗎啡均可作為中、重度癌痛首選藥物。

入院第7 天給予更改鎮(zhèn)痛藥方案：氫嗎啡酮注射液40 ml (40 mg) + 0.9%氯化鈉注射液100 ml，設定背景量每小時2.5 ml，PCIA 量4 ml，鎖定時間15 min，配置前病人疼痛評估NRS 評分7 分。此后病人于當天次出現(xiàn)爆發(fā)痛5 次，自行按壓鎮(zhèn)痛泵鎮(zhèn)痛，癥狀緩解，24 h 后疼痛評估NRS 評分3 分。計算前24 h 的總量為1.14 mg×5 mg + 17.1 mg =每日22.8 mg。入院第8 天調(diào)整按壓鎮(zhèn)痛泵鎮(zhèn)痛方案，配置PCIA 泵(140 ml)：氫嗎啡酮注射液40 ml(40 mg) + 0.9%氯化鈉注射液100 ml，設定背景量每小時3 ml，PCIA 量5 ml，鎖定時間15 min，NRS 評分1 分，無爆發(fā)痛。

該方案持續(xù)使用4天直至病人出院疼痛控制佳，鎮(zhèn)痛效果滿意，未出現(xiàn)明顯爆發(fā)痛，睡眠質量較前有所改善并且便秘癥狀緩解。病人出現(xiàn)呼吸稍費力，偶有惡心、嘔吐，考慮為藥物不良反應合并病人惡性腫瘤加重引起，給予間苯三酚注射液得到有效的緩解，對鎮(zhèn)痛效果及病情未產(chǎn)生明顯的影響。氫嗎啡酮PCIA 鎮(zhèn)痛治療過程中，病人疼痛程度較前明顯減輕，睡眠及飲食情況較前改善，便秘情況亦較前有所改善。氫嗎啡酮PCIA 鎮(zhèn)痛不僅明顯改善了晚期腫瘤病人的疼痛控制情況，也有效地減少了醫(yī)護工作者的工作量。

7. 討論

肝惡性腫瘤并多發(fā)轉移病人由于肝腫瘤并多發(fā)腫瘤不斷生長對神經(jīng)組織逐漸產(chǎn)生損傷，從而對機體產(chǎn)生較強烈的疼痛影響，最終發(fā)展為難治性癌痛和混合型疼痛。按三階梯鎮(zhèn)痛治療方案，根據(jù)病人的NRS 評分進行調(diào)整用藥，用藥過程中病人使用嗎啡出現(xiàn)便秘并且疼痛未能得到有效的控制，因此由嗎啡注射液改成氫嗎啡酮注射液，采用PCIA 實現(xiàn)個體化給藥，該給藥方式實現(xiàn)劑量滴定和緩解中重度癌痛的持續(xù)治療。氫嗎啡酮因其獨特的化學結構，在臨床癌痛管理中表現(xiàn)出較嗎啡更多的優(yōu)勢。該藥能在給藥后5 min 內(nèi)起效，在血漿濃度達到峰值后8～20 min 發(fā)揮最強鎮(zhèn)痛作用，隨后藥物迅速分布于肝臟、脾臟、腎臟和骨骼肌，能顯著降低病人的KPS 評分和NRS 評分，提高病人滿意度。與其他阿片類藥物一樣，氫嗎啡酮常見的不良反應為惡心、嘔吐、便秘、頭暈、尿潴留、皮膚瘙癢等。本例病人用藥過程中出現(xiàn)惡心、嘔吐不良反應，在對癥處理后有效緩解。

專 家 點 評

廈門大學附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 盛旺教授：本病例為老年女性，晚期肝癌多發(fā)轉移且合并梗阻性黃疸，肝腎功能異常等諸多合并癥，進食及消化不佳，一般情況差。起初予以弱阿片類藥物聯(lián)合非甾體藥物鎮(zhèn)痛治療，后加強予以嗎啡注射液聯(lián)合治療，初始疼痛控制尚可，但出現(xiàn)便秘的不良反應，且每日用藥次數(shù)高達5 次以上，反復靜脈及皮下注射，增加了病人的痛苦及醫(yī)護人員的工作量。短期此病例進展為難治性癌痛，鎮(zhèn)痛效果不佳。改用鎮(zhèn)痛效能更強、不良反應尤其是肝腎功能不良反應較小的氫嗎啡酮注射液，并滴定劑量，予以自控鎮(zhèn)痛泵給藥，是非常合理有效的臨床措施。后續(xù)治療過程中，設定背景量 + 自行按壓鎮(zhèn)痛泵控制爆發(fā)痛，24 h 后即達到輕度疼痛（NRS 評分3 分）。鎮(zhèn)痛泵持續(xù)使用4天直至病人出院，疼痛控制佳，鎮(zhèn)痛滿意，未出現(xiàn)明顯爆發(fā)痛，睡眠質量及飲食改善，并且便秘癥狀緩解，惡心、嘔吐等藥物不良反應較輕。該病例使用氫嗎啡酮靜脈自控鎮(zhèn)痛泵療效好，不良反應少，鎮(zhèn)痛起效較快，爆發(fā)性疼痛得到有效的控制。體現(xiàn)了PCIA 的臨床應用不僅可以改善晚期腫瘤病人的疼痛，提高滿意度及生活質量，同時也能有效地提高醫(yī)護人員的用藥安全并減少工作量，值得在臨床中推廣，且對于部分病人應早期使用。

廈門大學附屬龍巖中醫(yī)院 林麟教授：本病例診斷明確：肝惡性腫瘤并全腹部多發(fā)轉移，患病過程出現(xiàn)明顯腹脹伴有全身多處疼痛，疼痛部位及性質為右側肋骨和劍突下持續(xù)性鈍痛，疼痛嚴重影響睡眠，進食及活動時疼痛加重，出現(xiàn)爆發(fā)痛次數(shù)多，口服NSAIDs 及弱阿片類藥物滴定效果差，嚴重影響病人飲食、活動，需多次臨時使用快速起效的強阿片類藥物解救。肝癌的疼痛在治療上非常棘手難以控制，NSAIDs 難以持久，屬于難治性癌痛和混合型疼痛。根據(jù)《難治性癌痛專家共識》《鹽酸氫嗎啡酮的臨床運用進展》提及，需方案改進，改用鹽酸氫嗎啡酮以微創(chuàng)方式可實現(xiàn)個體精準給藥，因其代謝產(chǎn)物無活性，肝腎毒副作用小，特別適合此類肝癌伴有嚴重肝功能受損的病人，其隨時可因鎮(zhèn)痛需求追加藥量，血漿藥物濃度恒定，停藥后血藥濃度迅速降低，不良反應存在封頂。本例病人入院1 周更改后通過自行按壓及持續(xù)微量泵入，疼痛緩解迅速直至病人出院，出院后便秘、睡眠均改善，其他生活質量隨之提高。呼吸費力、惡心及嘔吐考慮病人腫瘤進展導致，加用間苯三酚得到緩解，且對其他治療無影響。本例病人滴定及藥物轉換后，提高了生活質量，提升了自理能力，減少醫(yī)護人員工作量同時提高了病人依從性又恢復了病人的自信及尊嚴，治療方式值得推廣，也是晚期難治性癌痛的新手段。