氨溴索治療神經病理性疼痛：隱藏在眾目睽睽之下？

一、主要研究背景

神經病理性疼痛是由軀體感覺神經系統(tǒng)的損傷或疾病引起的疼痛，在一般人群中的患病率估計在6.9%～10%之間，嚴重影響病人生活質量。神經病理性疼痛的治療和管理仍然是一個重大挑戰(zhàn)，現(xiàn)有的抗神經病理性疼痛藥物通常不能有效緩解疼痛。因此需要優(yōu)化和更新治療方法，并積極研發(fā)新型鎮(zhèn)痛藥物。然而設計和測試新型藥物過程冗長且費用昂貴，現(xiàn)推薦將氨溴索進行重新利用。

20 世紀70 年代末報道了氨溴索的局部麻醉特性，發(fā)現(xiàn)1%氨溴索溶液比普魯卡因能更有效地抑制家兔的眨眼反射。1977 年發(fā)表了關于含有氨溴索滴眼液的局部麻醉作用詳細報告。21 世紀初，Weiser 首次報道氨溴索的局部麻醉作用機制，其可通過阻斷感覺神經元上的電壓門控鈉離子 (Nav) 通道發(fā)揮局部麻醉作用，且比其他局部麻醉藥效力更高。相比河豚毒素敏感型(TTX-s) 通道，氨溴索能更有效地阻斷河豚毒素不敏感型(TTX-r)通道，而TTX-r通道Nav1.8 被證實在神經病理性疼痛和炎性疼痛中發(fā)揮重要作用。同時表明20 mg 氨溴索片劑可用于治療喉痛，與安慰劑相比，急性、無并發(fā)癥的中重度喉痛受試者服用含片后疼痛顯著緩解。2005 年，Gaida 等使用包括神經病理性疼痛在內的多種模型發(fā)表了第一個氨溴索臨床前研究報告，并發(fā)表了氨溴索治療神經病理性疼痛的第一個臨床病例報告。

本文將全面概述氨溴索的鎮(zhèn)痛機制，并回顧氨溴索治療神經病理性疼痛的臨床前和臨床證據(jù)，同時也將簡要概述其他協(xié)同機制，包括抗炎、抗氧化和神經保護作用。最后討論未來氨溴索的研究方向和臨床意義。

二、主要研究結果

1. 氨溴索鎮(zhèn)痛機制

1.1 鈉通道抑制

氨溴索主要通過阻斷感覺神經元上的電壓門控Na+通道發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用，尤其是TTX-s 通道Nav1.7 和TTX-r 通道Nav1.8。Nav1.7 在人的DRG中為優(yōu)勢亞型(49%)，在大鼠背根神經節(jié)(dorsal root ganglion, DRG)中為次優(yōu)勢亞型(36%)；Nav1.8在小鼠DRG 中為優(yōu)勢亞型(45%)。動物和人類研究證實了這些通道在炎癥和神經損傷誘導的傷害感受器過度興奮中的作用，可作為神經病理性疼痛的治療靶點。

1.1.1 Nav1.8 阻滯

Nav1.8 在C 纖維的游離神經末梢富集，是動作電位升支的主要驅動因素，在重復放電和自發(fā)活動中起關鍵作用。在動物模型和周圍神經損傷的病人中，觀察到受損的DRG 神經元中Nav1.8 表達下調，而在相鄰的未受損神經元中發(fā)現(xiàn)表達上調，顯示了神經病理性疼痛的神經再分配現(xiàn)象。

Weiser 和Wilson 首次證明氨溴索可阻斷大鼠背根神經節(jié)C 纖維神經元上的TTX-r 和TTX-s 通道，且對TTX-r 通道具有偏好性，而在大鼠中TTX-r 通道幾乎完全為Nav1.8。氨溴索對靜息狀態(tài)TTX-r 通道的強直性阻斷效能遠高于TTX-s 通道，而局部麻醉藥丁哌卡因、利多卡因阻斷TTX-s 通道效能更強。同時證明阻滯TTX-r 和TTX-s 通道均為使用依賴性，且阻滯TTX-s 通道使用依賴性更強。氨溴索阻斷失活（去極化）通道的作用強于靜息（關閉）通道；相比靜息狀態(tài)，阻斷失活TTX-s 通道的效能增強5.5倍，阻斷失活TTX-r 通道的效能增強3.3 倍。通過增加刺激頻率模擬病理情況（神經元放電增加），阻斷TTX-s 通道的效能增強1.9 倍，阻斷TTX-r 通道的效能增強1.6 倍。

而Leffler 等研究表明，在嚙齒類動物的DRG神經母細胞瘤細胞中，氨溴索是靜息狀態(tài)Nav1.8 和TTX-s 通道的強抑制劑，并且Nav1.8 的阻斷具有更強的使用依賴性。Leffler 等還證明氨溴索可通過作用于局部麻醉藥共同結合位點來阻斷Na+通道，并得出結論：氨溴索對Nav1.8 的偏好性可能是由于其阻斷作用具有使用依賴性，而非結合位點的差異。與局部麻醉藥利多卡因、苯佐卡因、丁哌卡因、甲哌卡因和美西律相比，氨溴索對TTX-r/Nav1.8 通道的抑制作用更強。

動物研究有力證明了氨溴索能通過阻斷Nav1.8緩解神經病理性疼痛癥狀。Belkouch 等在大鼠研究中顯示，慢性外周炎癥導致大直徑感覺神經元（Aβ纖維）Nav1.8 表達增加，Nav1.8 從DRG 遷移到外周感覺神經末梢且電流密度增加，大直徑感覺神經元興奮性增強。鞘內注射氨溴索可將炎癥狀態(tài)下大直徑感覺神經元中的Nav1.8 電流阻斷90%，并顯著緩解機械痛覺超敏癥狀。

1.1.2 Nav1.7 阻滯

Nav1.7 是成人DRG 中的優(yōu)勢亞型，表達于傷害性感覺神經元和交感神經節(jié)。Nav1.7 可降低動作電位的電流閾值，同時放大亞閾值刺激，因此在維持動作電位中發(fā)揮重要作用；其與Nav1.8 共表達則能夠促進重復放電。與非痛性神經瘤相比，痛性神經瘤病人的Nav1.7 表達增加。神經病理性疼痛部位廣泛的病人Nav1.7 發(fā)生功能獲得性突變，而功能喪失性突變則對疼痛不敏感。因此Nav1.7 可作為治療慢性疼痛的靶點。

Leffler 等證明氨溴索在體外是重組人Nav1.7的強效阻斷劑。Furga?a 等進行了氨溴索與人和小鼠Nav 通道亞型的分子對接研究，結果表明氨溴索與人Nav 通道的結合更強，且阻斷Nav1.7 的作用是阻斷Nav1.8、Nav1.9 和Nav1.6 的4 倍。Zhu 等研究表明氨溴索是16 個與局部麻醉藥結合位點結合的Nav通道抑制劑中對哺乳動物Nav1.7 的最強抑制劑之一。

1.1.3 鈣通道抑制

已有研究證明氨溴索可阻斷電壓門控Ca2+通道，該通道在結構上與Na+通道相關，也在感覺神經元上表達。Jiang 等研究表明氨溴索是電壓門控Ca2+通道的非選擇性弱效阻斷劑，對T 型Ca2+通道的阻斷作用更強，進而影響突觸后興奮性。

2. 協(xié)同作用機制

大量證據(jù)表明，過度炎性反應通過多種機制促進神經病理性疼痛的發(fā)生和維持，研究證明氨溴索具有多種抗炎作用。文獻報道氧化應激參與外周和中樞敏化的發(fā)展和神經病理性疼痛的維持，體外和體內研究顯示氨溴索具有顯著的保護性抗氧化作用。近期研究也證實了氨溴索的神經保護作用，可能有利于神經病理性疼痛的治療。

3. 氨溴索在動物疼痛模型中的作用

3.1 神經病理性疼痛模型

Gaida 等首次報道了氨溴索抗神經病變作用的臨床前證據(jù)，對比口服氨溴索與加巴噴丁治療急性、慢性、神經病理性和炎性疼痛的效果。與加巴噴丁相同，氨溴索在劑量高達1000 mg/kg 時治療急性疼痛無效。氨溴索治療持續(xù)性疼痛時，疼痛被有效抑制，劑量達1000 mg/kg 時幾乎完全減少了肢體退縮現(xiàn)象。在神經病理性疼痛模型中，氨溴索被證實比加巴噴丁更有效抑制疼痛行為。在部分神經結扎模型中，100 mg/kg氨溴索可顯著緩解機械性痛覺超敏。慢性壓迫性損傷模型中，1000 mg/kg 氨溴索可完全緩解熱痛覺過敏，顯著緩解冷痛覺超敏(74%)和機械性痛覺過敏(76%)。與加巴噴丁不同，動物研究中氨溴索沒有誘導產生鎮(zhèn)靜作用。

Hama 等研究氨溴索在大鼠神經病理性脊髓損傷疼痛模型中的作用。研究表明口服1000 mg/kg 氨溴索可顯著緩解機械性超敏反應（給藥后60 min 降低72%），藥效持續(xù)3 h；100 mg/kg 氨溴索可部分逆轉熱超敏反應(65%)，藥效持續(xù)2 h?？赡苁怯捎贜av1.8 在大直徑機械性敏感初級傳入神經中表達較低，而在小直徑熱敏感傷害性感受器中表達高。鞘內注射氨溴索(300 μg)對疼痛癥狀沒有影響，表明脊髓缺乏其作用部位。

Moon 等研究了鞘內注射氨溴索對足底注射辣椒素誘導的劇烈疼痛大鼠模型的影響。鞘內注射氨溴索對機械痛覺超敏沒有影響，而在注射辣椒素前用氨溴索預處理可顯著減少機械痛覺超敏；氨溴索預處理和后處理均可抑制熱痛覺過敏。作者認為這可能是由于機械痛覺超敏和熱痛覺過敏涉及不同機制，如Nav1.8 在脊髓或DRG 初級傳入神經上的激活參與了熱痛覺超敏的誘導和維持，但僅僅參與機械性痛覺超敏的誘導。

Furga?a 等研究了靜脈注射氨溴索和腹腔注射普瑞巴林在奧沙利鉑誘導的周圍神經病變小鼠模型中的作用。發(fā)現(xiàn)在注射奧沙利鉑的當天（早期）給予氨溴索(37.5 mg/kg)，冷痛覺超敏現(xiàn)象明顯減少；但奧沙利鉑注射后7 天（晚期）給予氨溴索無作用。注射亞鎮(zhèn)痛劑量普瑞巴林(10 mg/kg)后3.5 h給予亞麻醉劑量氨溴索(12.5 mg/kg)的鎮(zhèn)痛效果最為顯著，且在奧沙利鉑誘發(fā)神經病變的早期和晚期均有顯著效果。研究者后在同一模型上研究單次和重復腹腔注射氨溴索（90 和150 mg/kg）與溴己新的效果。在奧沙利鉑誘導神經病變的早期和晚期，單次注射90 和150 mg/kg 氨溴索對機械性異常性疼痛（vonFrey 檢驗）均有顯著影響，且比溴己新更顯著；單次給予150 mg/kg 氨溴索明顯損害運動功能。每日重復給藥可減輕或防止晚期出現(xiàn)機械性痛覺超敏現(xiàn)象。在小鼠模型中，Nav1.6 在急性奧沙利鉑誘導的冷痛覺過敏/痛覺超敏中發(fā)揮重要作用，但Nav1.7、1.8 或1.9 在急性奧沙利鉑誘導的冷痛覺過敏中無顯著作用。

3.2 炎性疼痛模型

氨溴索也被證明可以減輕炎性疼痛模型中的機械痛覺超敏。在注射完全弗氏佐劑誘導的外周炎性痛大鼠中，Gaida 等報道口服氨溴索治療(1000 mg/kg)可減輕43%的機械痛覺超敏。采用相同模型，Belkouch等觀察發(fā)現(xiàn)鞘內注射氨溴索（急性劑量0.1 mg/kg，累積劑量0.3 mg/kg）可減輕63%的機械痛覺超敏。

4. 臨床療效及安全性的證據(jù)

4.1 局部神經病理性疼痛

Kern 和Weiser 于2015 年報道了20%氨溴索乳膏治療神經病理性疼痛的首次臨床觀察。報道了7 例頑固性區(qū)域神經病理性疼痛病人的病例報告，所有病人均報告疼痛癥狀有所緩解，用藥后疼痛癥狀緩解可持續(xù)3～8 h。治療前有自發(fā)性疼痛發(fā)作的5 例病人報告發(fā)作次數(shù)減少，4 例病人報告功能改善。該報告提供了首個臨床證據(jù)，即低劑量局部應用氨溴索可緩解疼痛，且耐受性良好。

4.2 三叉神經痛

Kern 等發(fā)表5 例三叉神經痛病人的病例報告，使用20%氨溴索乳膏每天涂抹2～3 次作為補充治療。所有病人均報告疼痛發(fā)作的程度下降且頻率減少，疼痛NRS 評分降低2～8 分不等，且由外部觸發(fā)引起的疼痛減少，認為其治療效果主要歸因于氨溴索的NaV1.8 阻斷作用。

1976年的唐山大地震，發(fā)生在凌晨人們熟睡時，造成了24余萬人死亡，重傷16.4萬人，名列20世紀世界地震史死亡人數(shù)第三，相當于400顆原子彈在唐山這座工業(yè)城市進行爆炸。整個唐山市頃刻間夷為平地，那時的唐山交通、通訊、供水、供電中斷，給人們的生產、生活帶來了重大災難。雖然這場地震給唐山造成了不可磨滅的災難，但也留下了一些寶貴的人文資源，如在困難面前百折不撓的目前唐山共有七處地震遺址被保存下來。其開發(fā)、保護狀態(tài)如下。

4.3 復雜性區(qū)域疼痛綜合征

Maih?fner 等報道了8 例病程小于12 個月的復雜性區(qū)域疼痛綜合征 (complex regional pain syndrome,CRPS) 病人，使用20 %氨溴索乳膏作為補充治療，病人臨床癥狀均獲得改善，未見不良反應及皮膚改變。早期/中期CRPS 被認為是由多種病理生理因素紊亂導致的，包括組織損傷、氧化應激、炎癥反應、傷害性感受器敏化和血管功能障礙等。Maih?fner等報道的癥狀改善可能是由于氨溴索的抗氧化作用、抗炎作用、鈉離子通道阻滯作用以及血管治療作用。

4.4 纖維肌痛

越來越多的研究表明纖維肌痛是一種神經病理性疼痛，研究表明約50%病人表現(xiàn)出大纖維或小纖維神經病變的特征。特定Nav1.7 基因變異與嚴重纖維肌痛有關，表明DRG 鈉通道病變在纖維肌痛中的重要作用。研究表明炎癥因子、氧化應激和神經退行性改變參與纖維肌痛的病理生理機制。Kern 和Schwickert 深入討論了纖維肌痛的病理生理機制與氨溴索作用機制之間的重合部分。

2017 年，一項口服氨溴索（30 mg，每日3 次，療程1 個月）作為補充治療的開放性試驗研究結果發(fā)表，25 例患有嚴重纖維肌痛女性病人，根據(jù)修訂的纖維肌痛影響問卷(FIQ-R)完成這項研究?？傮w而言，病人纖維肌痛癥狀有顯著改善，有27 例輕微不良反應，最常見的是惡心、便秘、燒心、腹痛。Kern 和Schwickert 也報道了氨溴索治療纖維肌痛的臨床觀察，包括4 例口服氨溴索（75 mg，療程4 周）的病人在治療4 周后FIQ-R 評分和疼痛NRS 評分改善，1 例使用20%氨溴索乳膏涂抹手和肘部的病人在涂抹治療3 周后長達4 小時疼痛緩解≥50%。

5. 疼痛相關其他疾病

戈謝病是一種罕見的遺傳性疾病，常與慢性疼痛有關。其病因是GBA1 基因的突變導致葡萄糖腦苷脂酶的酶缺陷，2009 年氨溴索被證實為缺陷酶的藥物分子伴侶。在1 例戈謝病病人使用大劑量（每日225 mg）口服氨溴索輔助治療的病例報告中，病人疼痛癥狀明顯減輕，且無不良反應。近期發(fā)表的口服氨溴索治療戈謝病的研究初步數(shù)據(jù)（41 例病人）中，有2 例病人疼痛癥狀得到緩解；1 例病人因藥物相關性頭暈（劑量每日300 mg）停止治療。

1 例以發(fā)作性腹痛和嗅覺超敏為表現(xiàn)的紅斑性肢痛癥和小纖維神經病變病人，使用20%氨溴索局部治療后疼痛緩解30%。研究證實Nav1.7 變異體 (N1245S) 與紅斑性肢痛癥和/或小纖維神經病變相關，Nav1.7 基因 (SCN9A) 的功能獲得性突變可影響痛覺和嗅覺，并且Nav1.7 過度活動可通過小直徑神經纖維的長期過度刺激導致神經纖維退化和病變。然而近期研究證明N1245S 變異體不會改變Nav1.7 的功能。這可以解釋其他類別藥物（包括阿片類藥物、抗驚厥藥和抗抑郁藥）失敗的情況下可使用氨溴索來達到鎮(zhèn)痛效果，而市售Na+通道抑制劑（卡馬西平、拉莫三嗪、美西律、苯妥英）卻未能顯著緩解疼痛。

三、討論

近期多篇報道強調了電壓門控鈉離子通道在疼痛傳遞中的重要性，并將Nav1.7 和Nav1.8 確定為研發(fā)鎮(zhèn)痛藥最有前途的靶點。目前存在許多候選藥物，但氨溴索具有40 年左右的人類使用歷史，且具有良好的安全性，有利于神經病理性疼痛病人的治療。

通過在神經病理性疼痛和炎性疼痛的臨床前動物模型上的研究，揭示了氨溴索的作用機制。然而嚙齒類動物和人類的Nav 通道亞型表達存在差異，且氨溴索可能與嚙齒類動物和人類的Nav 通道相互作用不同，可能表現(xiàn)出不同的亞型偏好性。因此在人類細胞/組織中進行更多的研究十分必要。絕大多數(shù)臨床前研究選擇氨溴索全身給藥；而在對Nav 通道阻斷劑奧卡西平的研究中，局部用藥與全身給藥對神經病理性疼痛模型中神經元編碼的影響相同，表明局部用藥同樣具有潛力。

現(xiàn)階段缺乏對氨溴索滲透性與皮膚組織水平、血清水平、腦脊液水平的全面評估。氨溴索皮膚給藥系統(tǒng)仍可進一步優(yōu)化。氨溴索經皮給藥是否存在毒性劑量尚未明確，但限制使用可能導致在區(qū)域神經病理性疼痛的治療過程中無法達到血清藥物毒性水平。毒理學研究表明，氨溴索的急性毒理學指數(shù)較低（大鼠的50%致死劑量約為10,000 mg/kg），在動物體內可能以與臨床使用無關的極高劑量進入中樞神經系統(tǒng)。Gaida 等測量了大鼠口服氨溴索的血漿峰值水平，并將其與11 個臨床試驗的人體數(shù)據(jù)進行了比較。研究結果表明人類和大鼠的血漿峰值水平與給藥劑量呈線性相關，大鼠需要更高劑量才能達到與人類相同的水平。

關于藥物安全性，局部應用氨溴索未報道皮膚不良反應；口服制劑不良反應輕微且發(fā)生率很低，包括惡心、便秘、腸道/腹部不適、胃灼熱和頭暈。關于氨溴索在已批準的適應證（分泌物溶解治療、呼吸窘迫綜合征和喉痛）中的使用，歐洲藥品管理局 (EMA) 在2015 年發(fā)布修訂后的安全評估報告，表示沒有足夠證據(jù)表明可能存在過敏和皮膚反應的風險。

氨溴索作為抗神經病理性疼痛藥物仍需進一步研究。與局部麻醉藥和其他臨床可用Nav1.8 抑制劑相比，對氨溴索的Nav 亞型選擇性進行更深入的臨床前評估是有價值的。目前還沒有足夠的證據(jù)支持將氨溴索應用于神經病理性疼痛的臨床治療。未來研究應針對安慰劑和對照藥物，準確定義區(qū)域神經病理性疼痛、混合性神經病理性疼痛、外周神經病理性疼痛和中樞性神經病理性疼痛的病人群體，以確定其有效性并確認其安全性。鑒于氨溴索還具有抗炎、抗氧化和神經保護作用等方面的特定藥理作用，因此在這些機制驅動疼痛的情況下，使用氨溴索治療神經病理性疼痛的應答率可能最高。

將氨溴索重新用于治療神經病理性疼痛的好處如下：①安全性良好，具有廣泛的臨床前和臨床耐受性、毒理學和藥物相互作用數(shù)據(jù)；②豐富的藥效學和藥動學數(shù)據(jù)可供進一步分析；③極少數(shù)相對有效的市售Nav1.8 抑制劑之一；④對疼痛相關Nav通道的阻滯效力取決于病理（使用依賴性）；⑤近期發(fā)現(xiàn)新的、潛在的協(xié)同治療作用；⑥隨著技術/方法學的發(fā)展，以及對神經病理性疼痛認識的深化，可能會對氨溴索的作用有更清晰完整的理解；⑦其多種作用機制使其成為治療多因素疼痛（如CRPS和纖維肌痛）的候選藥物；⑧完善的動物模型研究和早期臨床報告的結果令人振奮。

綜上所述，氨溴索是一種有吸引力、安全、廉價的藥物，正處于治療神經病理性疼痛的轉化醫(yī)學邊緣。研究人員和監(jiān)管機構應意識到其潛力，并推動該藥物進入神經病理性疼痛臨床試驗。氨溴索可減少用于神經病理性疼痛阿片類藥物的使用量，對社會的潛在回報將是巨大的，并減少發(fā)病率和挽救生命。