草烏甲素的鎮(zhèn)痛機制及其治療疼痛的研究進展

徐海，姚旌

1.貴州醫(yī)科大學 麻醉學院，貴州 貴陽 550004

2.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 疼痛科，貴州 貴陽 550004

草烏甲素又名滇西嘟啦堿甲，是一種從烏頭屬類植物中提取出的二萜類生物堿，具有良好的鎮(zhèn)痛作用，是我國自主研制的鎮(zhèn)痛藥物。區(qū)別于非甾體抗炎藥和阿片類藥物，草烏甲素可連續(xù)使用無胃腸道不良反應、無藥物耐受和成癮[1]，且其鎮(zhèn)痛作用強于阿司匹林和嗎啡[2]。草烏甲素現(xiàn)已廣泛應用于臨床，對多種原因所引起的急、慢性疼痛均有較好的療效。

草烏甲素自1985 年在我國被批準用于緩解疼痛以來，用于多種疼痛的治療。醫(yī)療、科研人員對其鎮(zhèn)痛效果、機制進行了更進一步的研究，發(fā)現(xiàn)其對慢性肌肉骨骼疼痛、癌性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、急性疼痛等均有良好的緩解作用；鎮(zhèn)痛譜廣可能與其能作用于疼痛感知中的多個靶點（抑制傷害感受器的激活和敏化、調(diào)節(jié)痛覺在初級傳入神經(jīng)的傳導、抑制脊髓傳遞過程中的長時程增強作用以及促進內(nèi)源性阿片肽的生成等）有關。多項臨床研究和動物實驗表明，草烏甲素可與非甾體抗炎藥、阿片類藥物聯(lián)用，增強其療效、減少聯(lián)用藥物的使用和不良反應[3]。草烏甲素也有一定的抗焦慮作用，在疼痛治療中能起到協(xié)同鎮(zhèn)痛的作用[4]。草烏甲素可作用于疼痛感知通路中的多個位點，發(fā)揮外周、中樞及其他鎮(zhèn)痛機制。草烏甲素的臨床治療涉及到骨關節(jié)疼痛、癌性疼痛、帶狀皰疹相關性疼痛、急性疼痛和其他疼痛。因此本文對草烏甲素的鎮(zhèn)痛機制和治療各類疼痛的臨床應用進行綜述，以期對草烏甲素的臨床治療提供參考。

1 草烏甲素的鎮(zhèn)痛機制

草烏甲素可作用于疼痛感知通路中的多個位點，因此按作用靶點所屬生理解剖位置將分為草烏甲素的外周、中樞及其他鎮(zhèn)痛機制。

1.1 外周鎮(zhèn)痛機制

傷害感受器的激活和敏化是疼痛產(chǎn)生和被感知的重要組成部分，其受前列腺素E2（PGE2）、緩激肽等多種炎性介質釋放的影響，可與多種受體或通道相結合，激活細胞內(nèi)信號通路，通過磷酸化，激活離子通道（如TRPV1 磷酸化），或增加細胞膜上離子通道開放的數(shù)量，進而導致外周感覺神經(jīng)元的興奮性升高。草烏甲素可抑制炎癥滲出液中PGE的釋放[5]、降低血清中PGE2水平[6]，減少傷害感受器的激活和敏化；并且草烏甲素可降低與傷害感受器活化密切相關的周圍神經(jīng)軸突中TRPV1 通道的表達，以緩解疼痛[7]。

草烏甲素在外周的鎮(zhèn)痛靶點除傷害感受器和相關反應外，還包括初級傳入神經(jīng)纖維上的多種亞型鈉通道，如河豚毒素敏感型（TTX-S）鈉通道（Nav 1.3、1.6、1.7）和河豚毒素不敏感型（TTX-R）鈉通道（Nav 1.8）。Wang 等[8-9]通過膜片鉗技術研究發(fā)現(xiàn)，在表達Nav 1.1、1.2、1.3、1.6 亞型的GH3 細胞和表達Nav 1.7、1.8的HEK293t細胞中，10 μmol/L草烏甲素作用10 min 后，對靜息和失活的鈉通道無影響，但當以2 Hz 重復刺激細胞時，10 μmol/L 草烏甲素可逐漸降低Na+電流，這表明其以狀態(tài)相關性的方式抑制Na+電流。該實驗還通過在大鼠坐骨神經(jīng)切跡處單次注射0.375 mmol/L 草烏甲素0.2 mL，發(fā)現(xiàn)其可阻滯坐骨神經(jīng)的感覺和運動功能，并且其阻滯時間較長，與其強烈的狀態(tài)相關性Na+電流阻滯有關[8]。在脊神經(jīng)損傷所致神經(jīng)病理性疼痛模型中，草烏甲素可抑制未損傷側背根神經(jīng)節(jié)（DGR）中上調(diào)的蛋白激酶C（PKC），以選擇性地、狀態(tài)相關性地阻斷DRG 神經(jīng)元中的TTX-S Nav 通道，通過阻斷Nav 通道來抑制DRG 神經(jīng)元的過度興奮緩解神經(jīng)病理性疼痛[10]，并且對Nav 1.7 阻斷作用最顯著，對Nav 1.3 的阻斷作用較小，對TTXR 中Nav 1.8 的阻斷作用最小[11]。黃春霞等[12]通過全細胞膜片鉗記錄鈉離子電流也發(fā)現(xiàn)，10 μmol/L 草烏甲素灌流10 min 后可減少鈉離子通道Nav 1.8 電流，但其對鈉離子通道Nav 1.8 的電生理特性影響比較輕微，可能并非臨床鎮(zhèn)痛的主要靶點。在奧沙利鉑誘發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛模型中，與對照組、模型組和ig 給予0.04 mg/kg 草烏甲的大鼠比較，0.12、0.36 mg/kg 草烏甲素給予28 d 后可顯著降低奧沙利鉑誘導的DRG 上Nav 1.6 的mRNA 和蛋白表達，抑制神經(jīng)元興奮性，改善神經(jīng)病理性疼痛癥狀[13]。因此草烏甲素可通過抑制初級傳入神經(jīng)纖維中多種TTX-R 鈉通道，實現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用，其鎮(zhèn)痛效果與藥物使用劑量、鈉通道狀態(tài)有關。

1.2 中樞鎮(zhèn)痛機制

內(nèi)源性阿片肽（腦啡肽、內(nèi)啡肽、強啡肽）主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可與相應阿片受體結合，參與疼痛調(diào)節(jié)。目前已明確，草烏甲素可通過調(diào)節(jié)脊髓和大腦中的強啡肽A 的表達發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。Li等[14]研究發(fā)現(xiàn)，單次鞘內(nèi)或全身注射草烏甲素在神經(jīng)源性疼痛模型、骨癌痛模型和福爾馬林二相疼痛中能起到良好的鎮(zhèn)痛作用，其通過刺激脊髓小膠質細胞釋放強啡肽A，強啡肽A 作用于下行抑制系統(tǒng)的κ-阿片受體起作用。其中強啡肽A 的表達主要由草烏甲素通過激活cAMP/PKA/p38 MAPK/CREB 信號轉導通路介導[15]。Huang 等[4,16]進一步發(fā)現(xiàn)，草烏甲素在內(nèi)臟痛模型中也是通過刺激脊髓小膠質細胞釋放強啡肽A 作用于κ-阿片受體起效，并且其可減少內(nèi)臟痛大鼠L4～L6段脊髓背角神經(jīng)元中增加的突觸前谷氨酸的傳遞，抑制脊髓突觸可塑性。Li 等[14]發(fā)現(xiàn)草烏甲素與嗎啡合用不產(chǎn)生交叉耐受，相反其可通過激活κ-阿片受體抑制嗎啡耐受。也有研究表明，單次皮下注射草烏甲素30～300 μg/kg 刺激大腦中的小膠質細胞靶向表達強啡肽A，可呈劑量相關性、完全抑制小鼠嗎啡耐受所引起的戒斷癥狀、條件性位置偏愛表達和運動致敏[17]。除強啡肽外，草烏甲素也可引起血清中β-內(nèi)啡肽含量的提高，以提高痛閾[6]，但其是否會引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)中β-內(nèi)啡肽表達的增加，還需進一步的研究。

抑制脊髓傳遞通路中c 纖維突觸介導的長時程增強作用（LTP）也是草烏甲素發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的重要靶點。在紫杉醇誘導的神經(jīng)性疼痛模型中，紫杉醇增強突觸傳遞，并促進疼痛通路中的LTP，而草烏甲素（8、80 μmol/L）呈劑量相關性地抑制突觸前遞質釋放，來抑制c 纖維突觸的脊髓LTP，減輕疼痛[18]。Mai 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，嗎啡可進一步增強L5脊髓神經(jīng)結扎誘導的脊髓LTP（其與脊髓背角PKCγ 和神經(jīng)膠質細胞的激活有關），而ig 草烏甲素0.4 mg/kg 可阻斷該作用，并且草烏甲素抑制嗎啡耐受也與該機制密切相關。局部應用組胺和氯喹誘導的瘙癢所引起的脊髓LTP 也可被草烏甲素抑制[20]。使用草烏甲素也可通過阻斷脊髓背角突觸前末梢的N型鈣離子通道來抑制LTP，減弱神經(jīng)性疼痛[21]。

通過腦內(nèi)或外周補充5-羥色胺（5-HT）或其前體5-羥色胺酸（5-HTP），可拮抗利血平的取消草烏甲素的鎮(zhèn)痛作用[2]，表明草烏甲素的鎮(zhèn)痛作用可能也受中樞神經(jīng)系統(tǒng)中去甲腎上腺素能和5-羥色胺能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。

1.3 其他鎮(zhèn)痛機制

炎癥本身可引起疼痛，參與炎癥反應的巨噬細胞、T/B 淋巴細胞、細胞因子、趨化因子等也會作用于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，易導致外周敏化和中樞敏化。草烏甲素具有良好的抗炎作用，這可能也是其鎮(zhèn)痛機制之一。蔣龍等[22]發(fā)現(xiàn)，應用草烏甲素可抑制趨化因子MCP-1、補體激活產(chǎn)物C3a、C5a 的表達，間接抑制巨噬細胞的趨化作用，減輕炎癥反應。Chen 等[23]發(fā)現(xiàn)，在體外實驗中草烏甲素可抑制核因子-κB（NF-κB）炎癥信號通路，顯著降低脂多糖刺激的巨噬細胞CD80+水平，抑制巨噬細胞的M1極化，減少促炎細胞因子白細胞介素（IL）-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達；在體內(nèi)實驗中將草烏甲素整合到紅細胞上，通過局部給藥注射到炎癥關節(jié)，可有效降低炎癥細胞（T 細胞、巨噬細胞等）在關節(jié)內(nèi)的浸潤，減少促炎細胞因子在關節(jié)內(nèi)的表達，緩解關節(jié)炎癥狀。

在急性骨折和慢性骨關節(jié)疼痛中，骨的破壞與損傷都是疼痛發(fā)生的重要影響因素。減少骨的破壞、促進骨的修復可能是草烏甲素的鎮(zhèn)痛機制之一。草烏甲素可通過抑制NF-κB 信號通路，抑制來源于單核/巨噬細胞的破骨細胞的形成，并促進成骨細胞的生成，促進骨的重建和修復，維持骨穩(wěn)態(tài)[24]。Chen 等[23]研究證明草烏甲素可明顯減少關節(jié)炎小鼠的骨質流失，減輕關節(jié)滑膜損傷和軟骨破壞，改善小鼠后肢的骨破壞和關節(jié)畸形。在脛骨骨折小鼠模型中，通過灌胃給予草烏甲素能減輕骨折引起的機械和熱痛覺過敏、提高骨折小鼠的運動活動水平、減少小鼠的焦慮樣行為，并且還能增加骨痂形成、加速骨礦化、促進骨折愈合[25]。

2 草烏甲素治療疼痛的臨床應用

草烏甲素自從被批準用于臨床治療以來，其治療范圍不斷拓展，涉及到治療骨關節(jié)疼痛、癌性疼痛、帶狀皰疹相關性疹痛、急性疼痛和其他疼痛。

2.1 骨關節(jié)疼痛

關節(jié)疼痛可根據(jù)其病因、發(fā)病位置分為骨性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、肩周炎等多種表現(xiàn)形式。根據(jù)相關疾病的特點，治療所用藥物和方法各有其特點。草烏甲素對多種關節(jié)炎性疼痛均有較好的治療效果。

骨性關節(jié)炎是一種好發(fā)于中老年人、以疼痛為主要癥狀的退行性疾病，臨床上常使用非甾體抗炎藥控制癥狀，必要時手術治療。長期使用非甾體抗炎藥有一定的不良反應，并且該類藥物有封頂效應。因此，臨床上也會選用其他藥物治療，如草烏甲素。李冬冬等[26]觀察發(fā)現(xiàn)，口服草烏甲素片（0.4 mg，3 次/d）聯(lián)合筋骨痛消丸（6 g，2 次/d）治療4周后，可有效緩解早中期膝骨性關節(jié)炎的疼痛，并改善Lysholm 膝關節(jié)評分量表評分，延緩膝關節(jié)骨性關節(jié)炎病變的進展。在中度疼痛的膝骨性關節(jié)炎患者中，口服草烏甲素膠丸（0.4 g，2 次/d）聯(lián)合雙柏散外敷（6 h/次，1 次/d）治療4 周后，其在緩解中度疼痛和改善關節(jié)活動功能等方面均優(yōu)于單用雙柏散外敷（6 h/次，1 次/d）[27]。在骨性關節(jié)炎的重度疼痛治療中，在關節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉可改善關節(jié)功能、短期緩解疼痛，并減少鎮(zhèn)痛藥物用量，聯(lián)合使用草烏甲素（0.4 mg，2 次/d）2 周可使其緩解膝骨性關節(jié)炎重度疼痛的療效持續(xù)時間延長，且復發(fā)率低[28]。

類風濕性關節(jié)炎作為一種以滑膜增生、關節(jié)軟骨與骨的破壞為特征的慢性自身免疫性疾病，關節(jié)痛是其最早的癥狀。王銀山等[29]研究發(fā)現(xiàn)，口服草烏甲素（0.4 mg，2 次/d）能顯著改善類風濕性關節(jié)炎患者的癥狀，降低患者血沉、C 反應蛋白和免疫球蛋白。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，與使用甲氨蝶呤（15 mg，1 次/周）和非甾體抗炎藥（60 mg，3 次/d）治療組相比，加用草烏甲素（0.4 mg，3 次/d）起效更快，短期療效更好，且不增加不良反應發(fā)生率[30]。

草烏甲素除治療骨性關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎外，短期使用也可有效緩解急性痛風性關節(jié)炎所引起的中度疼痛[31]。在肩周炎的治療中，口服草烏甲素（0.4 mg，2 次/d）治療4 周，可逐漸緩解肩周炎疼痛，有效減少夜間痛醒次數(shù)[32]。

2.2 癌性疼痛

癌性疼痛屬于混合性疼痛，可由腫瘤浸潤、壓迫鄰近組織、侵犯神經(jīng)等多種原因引起。目前對于癌性疼痛的治療主要遵循WHO 三階梯鎮(zhèn)痛原則，但對于中晚期癌痛的患者，由于長期、大劑量使用阿片類藥物，常引起阿片類藥物的耐受、成癮，導致治療欠佳。草烏甲素可減弱嗎啡耐受，與阿片類藥物聯(lián)合使用可起到協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，能有效提高鎮(zhèn)痛效果。使用草烏甲素膠丸（0.4 mg，2 次/d）輔助硫酸嗎啡緩釋片治療4 周，可有效減少治療中晚期癌痛使用的硫酸嗎啡緩釋片劑量，減少因其繼發(fā)的不良反應發(fā)生率[33]。王薇等[34]通過1 項口服鎮(zhèn)痛藥物、觀察7 d 的臨床對照研究發(fā)現(xiàn)，在治療輕度癌痛中，口服草烏甲素（0.4 mg，2 次/d）與非甾體抗炎藥（0.3 g，2 次/d）的療效相當，兩組的不良反應發(fā)生率也相同；在治療中度癌痛中，草烏甲素治療組（0.4 mg，3 次/d）除在第4 天的疼痛評分高于曲馬多治療組（0.1 g，2 次/d）外，其他時間無明顯差異，且草烏甲素治療組的情緒功能評分優(yōu)于曲馬多治療組，不良反應的發(fā)生也較少，因此輕中度癌痛患者在第一、二階梯藥物無效或不耐受情況下，可以考慮選擇草烏甲素片鎮(zhèn)痛治療。在晚期癌痛患者中，每晚睡前im 草烏甲素2 mL，iv 丹參注射液20～40 mL，連續(xù)治療12 d，可使疼痛緩解率達95.3%（疼痛消失81.2%，疼痛減輕12.5%）[35]。

2.3 帶狀皰疹相關性疼痛

帶狀皰疹是由潛伏在感覺神經(jīng)節(jié)的水痘-帶狀皰疹病毒再激活所引起的疾病，常伴有成簇皮膚皰疹和明顯的疼痛。根據(jù)其疼痛發(fā)生和持續(xù)時間，可分為前驅痛、急性期帶狀皰疹疼痛、亞急性帶狀皰疹神經(jīng)痛和帶狀皰疹后神經(jīng)痛。

針對急性期帶狀皰疹疼痛，多采用抗病毒、營養(yǎng)神經(jīng)、鎮(zhèn)痛、神經(jīng)阻滯、局部注射等聯(lián)合治療。黃媛馨等[36]在綜合治療14 d 的條件下，加用口服草烏甲素（0.4 mg，3 次/d），發(fā)現(xiàn)其能更有效地緩解急性期帶狀皰疹疼痛、改善患者睡眠質量，減輕患者抑郁狀態(tài)，并且減少了帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)生，但其研究病例數(shù)較少。金建慧等[37]在此研究基礎上增加納入的樣本量，將療程擴大至4 周，進一步證明了在常規(guī)治療基礎上聯(lián)合早期口服草烏甲素（0.4 mg，3 次/d），能迅速、有效地緩解急性期帶狀皰疹疼痛，且鎮(zhèn)痛持續(xù)時間長，減少鈣通道調(diào)節(jié)劑普瑞巴林的使用劑量，避免了大劑量使用時出現(xiàn)的頭暈、嗜睡、外周水腫等不良反應；通過草烏甲素的抗炎、鎮(zhèn)痛和改善睡眠的作用，在一定程度上預防了帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)生。

草烏甲素可用于帶狀皰疹后神經(jīng)痛的治療[38]。金雨穎等[39]發(fā)現(xiàn)在口服加巴噴?。?.3 g，3 次/d）治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的基礎上，分別給予草烏甲素、安慰劑（0.4 mg，3 次/d）治療，草烏甲素組能更快達到預期治療效果，并促進了加巴噴丁的鎮(zhèn)痛治療效果，在短期3 個月內(nèi)可改善帶狀皰疹后神經(jīng)痛的轉歸。汪朝榮[40]使用草烏甲素聯(lián)合紅光照射治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛，以口服加巴噴丁（0.3 g，1 次/d）聯(lián)合紅光照射皮損區(qū)（25～30 min，1 次/d）作為對照組，觀察組在對照組基礎上加用草烏甲素軟膠囊（0.4 mg，2 次/d），治療4 周后發(fā)現(xiàn)，兩組患者血清中P 物質、IL-6 和超敏C-反應蛋白等炎癥因子水平及視覺模擬評分法（VAS）評分均較治療前顯著下降，且觀察組的疼痛緩解、疼痛持續(xù)時間和半年復發(fā)率低于對照組，總有效率高于對照組，其有效促進了康復進程，改善了疾病預后。

2.4 急性疼痛

手術后疼痛屬于急性傷害感受性疼痛，會導致患者的不適，并影響機體內(nèi)環(huán)境的調(diào)節(jié)、延遲術后的恢復、損害免疫系統(tǒng)等。若手術后疼痛控制不充分，可能增加術后慢性疼痛的發(fā)生率。目前對于手術后疼痛的處理有多種方法，包括了口服藥物治療、區(qū)域阻滯以及多模式聯(lián)合鎮(zhèn)痛等。草烏甲素可用于手術后疼痛的治療。吳玲普[41]發(fā)現(xiàn)在術后1 周內(nèi)口服草烏甲素（0.4 mg，2 次/d）可持久穩(wěn)定地改善膝關節(jié)術后運動性疼痛，帶動患者加強了功能鍛煉，從而間接促進患者術后膝關節(jié)的消腫和功能的恢復。在多模式聯(lián)合鎮(zhèn)痛治療中，聯(lián)合草烏甲素（0.4 mg，3 次/d）可更快、更顯著地減輕老年髖部骨折患者圍術期急性疼痛，并減少阿片類藥物應用劑量，減少不良反應的發(fā)生[42]。朱冬敏等[43]通過術前和術后口服給予草烏甲素片0.4 mg、塞來昔布膠囊200 mg，發(fā)現(xiàn)對中晚孕期引產(chǎn)患者的圍產(chǎn)期實施超前鎮(zhèn)痛，可有效減輕患者焦慮和恐懼心理，縮短產(chǎn)程，降低產(chǎn)后出血等并發(fā)癥的發(fā)生，促進患者早日康復。

除用于緩解手術后疼痛外，草烏甲素也可應用于另一種急性的傷害感受性疼痛—燒傷?？诜轂跫姿?.4 mg、3 次/d、治療1 周對治療燒傷創(chuàng)面疼痛總體有效，其中對輕中度疼痛效果較好，且隨著用藥時間的延長，其鎮(zhèn)痛效果并未減弱，1 周之內(nèi)有不斷增強的趨勢[44]。但具體緩解疼痛機制尚不明確，草烏甲素抑制燒傷引起的新生血管的生成可能是其潛在的作用靶點之一[45]。

2.5 其他疼痛

草烏甲素在治療軟組織疼痛、椎間盤病變所致頸肩腰腿痛等方面也有較好的療效[46]。在治療腰椎椎管狹窄癥中，口服草烏甲素片（0.4 mg、3 次/d）治療20 d，其治療有效率可達76.6%，能減輕大多數(shù)患者的疼痛?？诜轂跫姿兀?.4 mg，3 次/d）聯(lián)合天麻素膠囊（100 mg，3 次/d）和醋氯芬酸鈉緩釋片（0.2 mg，1 次/d）治療3～4 周，可減輕偏頭痛患者的VAS 評分[47]。草烏甲素的穴位注射也可有效緩解腎絞痛[48]、坐骨神經(jīng)痛[49]。

3 結語

草烏甲素有多個鎮(zhèn)痛靶點，對多種急、慢性疼痛均有較好的緩解作用。草烏甲素長期使用無耐受性，與其他鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合應用有協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，可增強鎮(zhèn)痛效果，減少其他鎮(zhèn)痛藥物使用量，是臨床治療疼痛疾病的有效藥物之一。草烏甲素可通過口服、注射、經(jīng)皮多種方式給藥，適用范圍廣。但其有心臟毒性、神經(jīng)毒性（可能與鈉通道激動或阻斷有關），故臨床多采用口服草烏甲素0.4 mg/次，1 d使用最多不超過3 次，以減少相關不良反應的發(fā)生。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突