基于定量CT及臨床危險因素列線圖預(yù)測重癥新型冠狀病毒肺炎短期預(yù)后

吳樹劍 俞詠梅 范莉芳 徐靜雅 徐爭元 亞勝男

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）自出現(xiàn)以來，具有全民易感、傳染性及隱匿性強等特點，對人類生命健康造成了極大威脅［1］。雖然多數(shù)患者臨床表現(xiàn)比較輕微，并可從感染中很快康復(fù)，但重癥COVID-19患者可迅速出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、膿毒血癥、多器官功能衰竭等肺外表現(xiàn)以及血栓栓塞性疾病，進(jìn)而導(dǎo)致死亡［2］。本研究回顧性分析重癥COVID-19 患者住院期間首次胸部CT 檢查定量參數(shù)、實驗室指標(biāo)及其他臨床危險因素，探究導(dǎo)致患者短期不良預(yù)后的風(fēng)險因素，為臨床及時干預(yù)提供參考依據(jù)，以期降低重癥COVID-19患者的死亡率。

方法

1. 臨床資料

1.1 研究對象

回顧性分析2022年12月至2023年1月皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院（弋磯山醫(yī)院）收治住院的COVID-19患者的全部資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴新冠病毒核酸檢測陽性；⑵重型與危重型患者，分型標(biāo)準(zhǔn)參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》［3］；⑶患者均行胸部CT檢查，且實驗室檢查資料齊全；⑷年齡大于18周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：胸部CT偽影較重，無法滿足測量需要。經(jīng)以上納入及排除標(biāo)準(zhǔn)共篩選出滿足要求的COVID-19患者287例，其中重型158例，危重型129例，好轉(zhuǎn)出院222例，住院期間死亡65例。將以上患者按7∶3采用分層抽樣隨機(jī)分為訓(xùn)練集（n=200）與驗證集（n=87）。本研究通過了皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院（弋磯山醫(yī)院）倫理委員會審核，所有患者均獲知情同意。

1.2 一般資料

收集患者入院基本資料（性別、年齡）、慢性病史（高血壓、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺病）、實驗室檢查指標(biāo)［包括白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、淋巴細(xì)胞計數(shù)（LYM）、中性粒細(xì)胞計數(shù)（NEUT）、單核細(xì)胞計數(shù)（MO）、血小板計數(shù)（PLT）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CKMB）、乳酸脫氫酶（LDH）、α-羥基丁酸脫氫酶（HBDH）、D-二聚體（D-D），高敏肌鈣蛋白（hs-Tnl）］及短期預(yù)后（包括死亡、好轉(zhuǎn)出院）情況。

2. CT圖像分析

將患者1.5 mm 胸部薄層CT 圖像以“dicom”格式導(dǎo)入3d-slicer 軟件，打開軟件肺定量分析專用模塊對圖像進(jìn)行定量分析（圖1）。該軟件可根據(jù)設(shè)置的CT 值閾值范圍自動識別出雙肺磨玻璃病變及實性病變。分析得到雙肺磨玻璃病變體積（ground-glass opacity volume， GGOV） 及其百分比（GGOV%）、實性病變體積（solid-opacity volume， SOV）及其百分比（SOV%）、全肺病變體積（lesion volume， LeV）及其百分比（LeV%）。

圖1 定量CT參數(shù)測量

3. 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 23.0 及R（版本4.1.2）軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。先對定量數(shù)據(jù)進(jìn)行Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的用t檢驗，表示用xˉ±s，不符合正態(tài)分布用秩和檢驗，表示用M（P25，P75），分類變量用χ2檢驗或Fisher 精確概率法。多因素logistic 回歸分析篩選獨立危險因素。采用受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）評價模型的預(yù)測效能；校準(zhǔn)曲線用于評價模型的校準(zhǔn)度，校準(zhǔn)曲線建立在bootstrap方法重復(fù)1 000次抽樣的基礎(chǔ)上；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1. 定量CT及臨床資料

收集的287 例重癥COVID-19 患者，其中訓(xùn)練集200 例，重型106 例，危重型94 例，男134 例，女66例，年齡24~101 歲，平均（72.7±14.73）歲；驗證集87例重癥COVID-19患者，重型52例，危重型35例，男51 例，女36 例，年齡36~95 歲，平均（76.1±13.05）歲。訓(xùn)練集與驗證集比較僅CK 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.012），余差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。詳見表1。

表1 訓(xùn)練集與驗證集定量CT及臨床資料比較

2. 訓(xùn)練集定量CT及臨床資料比較

訓(xùn)練集200 例重癥COVID-19 患者，生存組154例，死亡組46 例，2 組間定量CT 參數(shù)及臨床特征比較SOV%、年齡、慢性阻塞性肺病病史、WBC、LYM、 NEUT、 hs - CRP、 CK、 CKMB、 LDH、HBDH、D-D 差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），表2。

表2 訓(xùn)練集生存組與死亡組定量CT參數(shù)及臨床特征比較

3. 危險因素分析

將訓(xùn)練集生存組與死亡組定量CT 參數(shù)及臨床特征比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)（P＜0.05）納入單因素logistic 回歸分析，再將訓(xùn)練集單因素logistic 回歸分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)（P＜0.05）納入多因素logistic回歸分析篩選預(yù)測重癥COVID-19患者住院期間導(dǎo)致死亡的獨立危險因素，多因素logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)SOV%、年齡、慢性阻塞性肺病、WBC、LYM、NEUT、hs-CRP 是預(yù)測患者死亡的獨立危險因素。詳見表3。

表3 預(yù)測重癥COVID-19患者住院期間死亡的危險因素分析

4. 模型的構(gòu)建與評價

deLong 檢驗比較列線圖與單變量預(yù)測效能，結(jié)果列線圖預(yù)測效能優(yōu)于各單變量，見表4?；赟OV%、年齡、慢性阻塞性肺病、WBC、LYM、NEUT 及hs-CRP 構(gòu)建聯(lián)合預(yù)測模型，并繪制聯(lián)合模型的列線圖（圖2A）及列線圖的ROC 曲線（2B），列線圖在訓(xùn)練集AUC 為0.836（95%CI 0.771~0.901），驗證集為0.825（95%CI 0.722~0.928），兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.864）。Hosmer-Lemeshow 檢驗訓(xùn)練集（χ2=9.927，P=0.270）及驗證集（χ2=7.777，P=0.456）均擬合較好，校準(zhǔn)曲線訓(xùn)練集與驗證集均表現(xiàn)出較高的校準(zhǔn)度（圖2C、2D）。

表4 列線圖與單指標(biāo)預(yù)測效能的比較（deLong檢驗）

圖2 模型的構(gòu)建與驗

討論

隨著新冠疫苗的廣泛接種以及COVID-19 病毒毒力的減弱，2022年底我國疫情防控全面放開，短期內(nèi)感染人數(shù)激增。年輕患者抵抗力較強，重癥發(fā)生率較低，老年患者抵抗力較弱，易進(jìn)展為重癥，部分重癥COVID-19 患者預(yù)后不良，致死率較高。目前，第一輪疫情高峰已經(jīng)結(jié)束，隨著全民抗體產(chǎn)生，COVID-19 感染率明顯降低，但新冠抗體一般僅維持半年左右，所以仍有爆發(fā)第二輪疫情高峰的可能。當(dāng)疫情來臨時，重癥患者如能早期判斷其預(yù)后并提前干預(yù)，能夠降低其死亡率，對于臨床及患者本身均具有重要意義。

CT 是診斷和評估COVID-19 嚴(yán)重程度重要而有效的方法，磨玻璃病變及實變是COVID-19 患者肺部病變的兩種主要表現(xiàn)［4］。既往CT 評估COVID-19 肺炎嚴(yán)重程度主要關(guān)注病變的分布模式以及半定量結(jié)果［5］，本研究使用肺自動分割軟件獲得COVID-19 肺炎的定量CT 指標(biāo)，相較于半定量CT，定量CT 能夠更客觀準(zhǔn)確地量化評估肺部病變［6］。本研究定量CT顯示死亡組SOV%高于生存組，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)（P＜0.05），且經(jīng)危險因素分析發(fā)現(xiàn)SOV%是預(yù)測重癥COVID-19 患者死亡的獨立危險因素，這是因為隨著COVID-19 患者病情加重，纖維黏液樣滲出物、炎癥細(xì)胞、出血等不斷填充于肺泡腔及間隔內(nèi)，從而使得實性成分比例增加。

既往研究表明年齡是導(dǎo)致COVID-19 患者死亡的獨立危險因素［7］，本研究也發(fā)現(xiàn)高齡是重癥患者死亡的獨立危險因素，本研究死亡組中位年齡80.5歲，明顯高于生存組74.0歲，高齡導(dǎo)致死亡的原因可能由于隨著年齡的增長T 淋巴細(xì)胞及B 淋巴細(xì)胞功能減弱，調(diào)控細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)能力失衡，導(dǎo)致體內(nèi)病毒清除能力下降以及炎癥風(fēng)暴狀態(tài)延長。本研究發(fā)現(xiàn)死亡組伴有慢性阻塞性肺病病史的比例（32.6%）明顯高于生存組（9.7%），并且是預(yù)測患者死亡的獨立危險因素，與既往研究一致［8］，可能是由于原本有慢性阻塞性肺病的患者在感染COVID-19 后更易誘發(fā)呼吸衰竭，進(jìn)而導(dǎo)致死亡的風(fēng)險增加。本研究生存組與死亡組比較多個炎癥指標(biāo)（WBC、LYM、NEUT、hs-CRP）差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），既往研究表明血液內(nèi)炎癥指標(biāo)能夠預(yù)測重癥COVID-19 患者死亡［9］，這是因為新冠病毒感染人體后會引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，細(xì)胞因子作為細(xì)胞間介質(zhì)的多肽，是免疫系統(tǒng)功能正常行駛的保證，并參與多種對生存至關(guān)重要的病理生理過程，如炎癥、組織修復(fù)、纖維化和凝固等。細(xì)胞因子風(fēng)暴是一種過度炎癥狀態(tài)，過多的細(xì)胞因子產(chǎn)生，會延遲體內(nèi)病毒的清除，導(dǎo)致全身的超炎癥狀態(tài)，增加患者死亡的風(fēng)險［10］。同時研究還發(fā)現(xiàn)D-D 死亡組明顯高于生存組，D-D 升高往往提示急性炎癥細(xì)胞因子風(fēng)暴繼發(fā)微血栓形成，說明病情在進(jìn)展及可能增加呼吸衰竭發(fā)生風(fēng)險，因此，患者死亡的風(fēng)險也更高。研究表明COVID-19 感染可繼發(fā)心肌損傷，且損傷程度與感染的嚴(yán)重程度密切相關(guān)［11］。心肌損傷會導(dǎo)致血液中心肌損傷標(biāo)志物水平升高，本研究死亡組心肌標(biāo)志物（CK、CKMB、LDH、HBDH及hs-Tnl）明顯高于生存組，與既往研究一致。

既往有關(guān)重癥COVID-19 患者死亡風(fēng)險因素分析的報道并不罕見［12-13］，但研究的方向多以臨床特征為主，本研究首次將定量CT 與臨床特征結(jié)合構(gòu)建預(yù)測重癥COVID-19 患者死亡的列線圖模型，列線圖可用于多指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測疾病發(fā)病或進(jìn)展，并將預(yù)測結(jié)果可視化。目前已在疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后預(yù)測等方面廣泛應(yīng)用［14-15］。

本研究仍存在一些局限性，首先，本研究為單中心回顧性分析，研究的人群分布及范圍比較局限，研究的結(jié)果還需多中心進(jìn)一步驗證，這是后期研究的方向；其次，COVID-19 患者胸部定量CT 參數(shù)同病理機(jī)制的關(guān)系亦缺乏相關(guān)病理學(xué)研究的證實。

綜上所述，SOV%、年齡、慢性阻塞性肺病、WBC、LYM、NEUT、hs-CRP均為預(yù)測重癥COVID-19 患者死亡的獨立危險因素，對于此類患者入院時應(yīng)早期密切監(jiān)測及加強治療，以降低患者的病死率。