超聲檢查子宮及卵巢形態(tài)與特發(fā)性真性性早熟女童性激素分泌的相關(guān)性研究

余 宣 黃 敏 謝 麗 彭月享

中樞性早熟是由于大腦中的下丘腦垂體性腺軸（hypothalamic pituitary-gonadal axis） 在青春期前被激活所致［1］，是比較常見的兒科內(nèi)分泌疾病，其發(fā)病率約為1/5 000~/10 000［2］。無確定病因的中樞性早熟被稱為特發(fā)性真性性早熟（idiopathic central precocious puberty， ICPP）［3］。ICPP 發(fā)生年齡通常比預(yù)期的要早，女童ICPP患病率是男童的5~10倍［4］。

女童ICPP 的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，臨床表現(xiàn)主要以乳房和陰毛的發(fā)育等第二性征突出或提前出現(xiàn)為主。該病會(huì)對(duì)患兒生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生負(fù)面影響，如多囊卵巢綜合征、肥胖和代謝綜合征等繼發(fā)性疾病的發(fā)生率增加［1］。因此，早期診斷和及時(shí)治療對(duì)ICPP 患兒尤為重要，臨床實(shí)踐中亟需一種更方便、有效的替代診斷方法。既往研究表明，黃體生成素（luteinizing hormone， LH）、促卵泡激素（follicle stimulating hormone， FSH）水平和女童盆腔超聲檢查結(jié)果是發(fā)生ICPP 的重要預(yù)測(cè)因素［5-7］。ICPP 患兒因下丘腦對(duì)性激素負(fù)反饋敏感性下降，過早分泌促性腺激素釋放激素， 伴隨第二性征的發(fā)育和促性腺激素釋放激素（gonadotropin releasing hormone， GnRH） 分泌增加， 垂體釋放的 FSH 和 LH 也增加，從而推動(dòng)卵巢分泌雌二醇。GnRH 激發(fā)試驗(yàn)是迄今公認(rèn)的ICPP 診斷金標(biāo)準(zhǔn)，已被廣泛用于輔助鑒別診斷兒童性早熟，但鑒于該試驗(yàn)需要反復(fù)抽血化驗(yàn)，患兒常有抵抗情緒，且該方法只能鑒別患兒是否已經(jīng)發(fā)展成為ICPP，缺乏預(yù)警機(jī)制，易錯(cuò)過最佳干預(yù)期，因此找到一個(gè)更適合的提前預(yù)警標(biāo)志物和一種安全有效、臨床實(shí)用、 重復(fù)性好并能方便推廣預(yù)測(cè)的方法十分重要。子宮和卵巢可以直觀反映女童的發(fā)育水平，且超聲檢查操作簡(jiǎn)便，容易普及，對(duì)于性早熟診斷具有重要的價(jià)值；若子宮和卵巢超聲與性激素之間有較好相關(guān)性，則對(duì)于無法完善性激素檢測(cè)的地區(qū)及科室進(jìn)行ICPP 早期診斷有著重要的臨床價(jià)值。因此，本研究旨在回顧性分析64 名ICPP 女孩子宮及卵巢多普勒超聲特征，并分析其及與性激素（FSH、LH）的相關(guān)性，為ICPP的診斷提供更有價(jià)值的信息。

方法

1. 一般資料

選取2019年6月至2021年6月武漢市第三醫(yī)院超聲影像科收治的ICPP 患者64 例為觀察組，并選取60例正常女童作為對(duì)照組。觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患兒均由于乳房增大/發(fā)育、陰道分泌物增多、陰毛出現(xiàn)等第二性征明顯而就診；（2）所有患兒初次就診并經(jīng)GnRH 激發(fā)試驗(yàn)確診ICPP；（3）所有患兒均完善子宮及卵巢超聲檢查；（4）符合《性早熟診療指南（試行）》中女童性早熟診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ǜ腥?、炎癥、腫瘤、腦進(jìn)水、發(fā)育異常等）；（2）由于甲狀腺疾病或免疫系統(tǒng)疾病引起的性激素水平異常；（3）患有生殖系統(tǒng)腫瘤、發(fā)育異常、子宮畸形如縱隔子宮等疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或其監(jiān)護(hù)人均對(duì)研究知情同意并簽署知情同意書，研究中對(duì)所有患者信息進(jìn)行嚴(yán)格保密。

2. 方法

2.1 GnRH激發(fā)試驗(yàn)

入院次日晨7~8 時(shí)靜脈注射 GnRH 類似物醋酸曲普瑞林（丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限公司，批號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字H20054645，規(guī)格為1 mL∶0.1 mg），劑量為2.5 μg/kg，最大劑量不超過100 μg。于開始注射前0 min 及注射后30 min、60 min、90 min 抽取患兒外周靜脈血2 mL，應(yīng)用 Roche E601 全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀（瑞士羅氏公司）測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)患兒的 LH、FSH 基礎(chǔ)值及峰值水平；經(jīng) GnRH 激發(fā)試驗(yàn)后LH 峰值>5.0 IU/L，同時(shí) LH/ FSH>0.6診斷為 ICPP。

2.2 超聲檢查

子宮及卵巢超聲檢查采用GE voluson E6型彩色多普勒超聲實(shí)時(shí)診斷儀，采用C5-1腹部凸陣探頭，頻率3～5 MHz。飲水充盈膀胱后取仰臥位，置探頭于下腹恥骨聯(lián)合上方行二維灰階超聲；橫切面上在宮角平面略下測(cè)量子宮橫徑，縱切面上將子宮底部、宮腔、子宮內(nèi)口于同一切面上顯示，分別測(cè)量子宮底外緣到宮頸內(nèi)口長(zhǎng)度（子宮長(zhǎng)徑）、垂直長(zhǎng)徑的最大徑線（前后徑），子宮體積＝橫徑×長(zhǎng)徑×前后徑×0.52；于卵巢長(zhǎng)軸最大切面測(cè)量卵巢長(zhǎng)徑、前后徑，然后探頭旋轉(zhuǎn)90°橫切，測(cè)量最大橫徑，卵巢體積＝橫徑×長(zhǎng)徑×前后徑×0.52，見明顯卵泡時(shí)，測(cè)量其中最大卵泡直徑。子宮內(nèi)膜的測(cè)量則為通過超聲所獲得的子宮中線矢狀切面的最大厚度。研究過程中所有研究對(duì)象超聲檢查由同一名醫(yī)師在同一型號(hào)及機(jī)型儀器上操作完成。

2.3 血清性激素檢測(cè)

血清性激素檢測(cè)采用Roche E601 全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀（瑞士羅氏公司），檢測(cè)試劑盒購(gòu)于上海酶聯(lián)生物科技有限公司。于晨時(shí)7~9 時(shí)空腹取靜脈血液5 mL，靜置30 min 后離心，抽取血清后與相應(yīng)試劑混合均勻，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)量LS、FSH值。

3. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，研究對(duì)象的各項(xiàng)計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用Pearson 相關(guān)性分析患兒彩色多普勒超聲檢測(cè)結(jié)果與性激素水平的相關(guān)性。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1. 一般資料

共收集2019年6月至2021年6月我科收治的ICPP 患者64例，正常女童60例，2組患者一般資料、超聲測(cè)量結(jié)果、性激素水平見表1。結(jié)果顯示，2 組對(duì)象的年齡、體重指數(shù)（BMI）等基本資料無顯著性差異（P＞0.05），ICPP 女童的的子宮/卵巢長(zhǎng)徑、橫徑、容積和FSH、LH 的激素水平顯著高于正常女童（P＜0.05）。

表1 2組一般資料及超聲檢查、性激素測(cè)定結(jié)果

2. 超聲檢查結(jié)果與性激素相關(guān)性分析

患兒子宮長(zhǎng)徑、橫徑、卵巢長(zhǎng)徑及橫徑與FSH、LH 無相關(guān)性（P＞0.05）。超聲檢查子宮容積（FSH：r=0.572，P=0.000；LH：r=0.618，P=0.021）、內(nèi)膜厚度（FSH：r=0.456，P=0.014；LH：r=0.542，P=0.000）、卵巢容積（FSH：r=0.512，P=0.011；LH：r=0.622，P=0.000）、最大卵泡直徑（FSH：r=0.572，P=0.000；LH：r=0.572，P=0.012）與FSH、LH 水平具有相關(guān)性（P＜0.05），詳見表2、圖1。

圖1 已確診ICPP 7歲女童影像

表2 患兒超聲檢查結(jié)果與性激素相關(guān)性分析

討論

目前，診斷ICPP 的金標(biāo)準(zhǔn)主要是GnRH 激發(fā)試驗(yàn)。盡管該試驗(yàn)具有高度特異性，然而，LH 增高在青春期性早熟患兒中通常出現(xiàn)較晚導(dǎo)致其靈敏度較低；另外，該法檢查時(shí)間較長(zhǎng)，且需要置入靜脈導(dǎo)管并多次采血［9］。用無創(chuàng)且相對(duì)容易操作的超聲檢查替代GnRH 檢查成為可能。盆腔超聲是檢查女性盆腔器官的有效手段，其使用方便且無創(chuàng)，還能夠?qū)ε枨桓黜?xiàng)指標(biāo)進(jìn)行定量測(cè)量分析，在診斷女童性早熟方面有望成為血液性激素檢查的替代方法［10-11］。雖然已有研究采用超聲檢查診斷ICPP，但在臨床實(shí)踐中尚未達(dá)成共識(shí)。

既往有研究分析了ICPP 女孩超聲顯示的子宮和卵巢形態(tài)改變與血清LH、FSH 的關(guān)系，然而，該研究?jī)H僅研究了子宮、卵巢容積與性激素相關(guān)性，未對(duì)子宮及卵巢各徑線相關(guān)性徑線分析；此外，該文獻(xiàn)中ICPP 患兒確診采用的是臨床經(jīng)驗(yàn)及隨訪狀態(tài)下的排除性診斷，未能夠依據(jù)最新版的《性早熟診療指南（試行）》中女童性早熟診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷［12］；我們的研究嚴(yán)格服從指南標(biāo)準(zhǔn)且進(jìn)行了GnRH 激發(fā)試驗(yàn)診斷，準(zhǔn)確性更高。超聲檢查具有無創(chuàng)、簡(jiǎn)便和經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)，目前已廣泛應(yīng)用于臨床，無明顯不適，患兒依從性較好，可常規(guī)開展，其能直接觀察子宮、卵巢等性激素靶器官的形態(tài)、體積及濾泡情況。在本研究中，我們比較了ICPP 患兒盆腔超聲參數(shù)與FSH、LH的相關(guān)性。結(jié)果顯示，子宮及卵巢橫徑與FSH 及LH無顯著相關(guān)性（P＞0.05），而子宮容積、內(nèi)膜厚度、卵巢容積、最大卵泡直徑與FSH 及LH 有顯著性差異（P＜0.05）（表2，圖1）。有研究表明，子宮長(zhǎng)徑和子宮容積可用于有效鑒別ICPP 和女童單純性乳房早發(fā)育（premature thelarche）［13］。青春期子宮生長(zhǎng)并非是均勻的，有研究指出，子宮底/頸比是青春期子宮的一個(gè)重要參數(shù)，青春期前子宮呈管狀，子宮底/頸比約為1，在青春期，荷爾蒙對(duì)子宮的影響使宮底突出，子宮底/頸比大于1［14］。亦有研究報(bào)道ICPP 組的子宮底/頸比更大［15］。青春期子宮的這種不均勻生長(zhǎng)方式可能是導(dǎo)致本研究中子宮橫徑與FSH、LH 無相關(guān)性的重要原因。而子宮容積是綜合和子宮長(zhǎng)徑和橫徑的綜合指標(biāo)，能夠全面反映子宮的生長(zhǎng)發(fā)育情況，本研究結(jié)果亦顯示子宮容積與FSH 及LH 具有相關(guān)性。另外，我們的研究顯示子宮內(nèi)膜厚度與FSH 及LH 具有相關(guān)性，這與相關(guān)研究結(jié)果相似，即 de Vries等［16］的研究結(jié)果表明子宮內(nèi)膜厚度有助于ICPP的診斷，且具有很高的特異性。本研究使用的盆腔超聲檢測(cè)方法，測(cè)量出的子宮、卵巢各項(xiàng)指標(biāo)效能較好，與LH、FSH 相關(guān)性較好，是前人研究中較少觀察到的，采用盆腔超聲的方式患兒的接受程度也相對(duì)提高，8歲前的孩童還處于認(rèn)知能力較弱的階段，有創(chuàng)類的檢查會(huì)給患兒留下陰影，讓其覺得自己與一般兒童格格不入，產(chǎn)生身心雙重傷害，不愿意接受配合治療，而超聲的方式正是目前對(duì)患兒考慮最周到的診斷方式。

卵巢形態(tài)及相關(guān)參數(shù)是診斷ICPP 重要指標(biāo)。既往研究中，ICPP 組的平均卵巢容積更大，并且是一個(gè)很好的青春期發(fā)育的評(píng)估指標(biāo)［17］。在本研究中，盡管卵巢長(zhǎng)徑及橫徑與FSH 及LH 無相關(guān)性，但卵巢容積測(cè)量值與FSH 及LH 之間具有顯著差異（表2）。青春期性早熟患兒除了卵巢容積增大，通常還伴有卵泡數(shù)目增多、直徑增大，隨著發(fā)育進(jìn)展，最大卵泡直徑增大越發(fā)明顯［18-19］，這可能是導(dǎo)致本研究中最大卵泡直徑與FSH 及LH 具有相關(guān)性的根本原因。本研究證實(shí)ICPP 女童子宮及卵巢容積均明顯大于正常值，與正常對(duì)照組差異有顯著性?；純郝殉矁?nèi)均可發(fā)現(xiàn)濾泡顯著高于對(duì)照組濾泡率檢出率，且濾泡數(shù)量及大小也有明顯差異．從而間接反映了下丘腦-垂體-性腺軸啟動(dòng)情況。本研究表示，超聲診斷可以間接反映FSH 及LH 水平，是目前最妥當(dāng)處理患兒性早熟檢查的方式。

本研究亦存在一定局限性：首先，本研究為回顧性分析，存在選擇偏倚；其次，本研究樣本量較少，對(duì)不同病情嚴(yán)重程度ICPP 女童未進(jìn)行進(jìn)一步分層分析；再次，由于超聲檢查機(jī)型不一、操作人員經(jīng)驗(yàn)及方式方法不同，可能導(dǎo)致結(jié)果產(chǎn)生偏倚。上述問題有待于在后續(xù)采取多中心、前瞻性研究、加大樣本量、完善患兒數(shù)據(jù)等措施加以解決并得出可靠結(jié)論。

綜上所述，彩色多普勒超聲可以觀察性早熟女童的子宮、卵巢發(fā)育情況，子宮容積及內(nèi)膜厚度、卵巢容積與FSH 及LH 有一定相關(guān)性，對(duì)于無法完善性激素檢測(cè)的地區(qū)及科室進(jìn)行ICPP 早期診斷有重要價(jià)值。子宮及卵巢超聲有助于為ICPP 女童的診斷提供重要依據(jù)，為患兒病情提供重要的臨床信息，在臨床實(shí)踐中具有一定應(yīng)用價(jià)值。