腹部影像組學(xué)對(duì)乳腺癌相關(guān)骨質(zhì)疏松機(jī)會(huì)性篩查的研究

汪 洋 張聯(lián)合

乳腺癌和骨質(zhì)疏松癥在女性中屬于常見性疾病，主要與體內(nèi)雌激素水平密切相關(guān)。目前，乳腺癌患者在治療時(shí)發(fā)生的一些骨相關(guān)事件，如骨質(zhì)疏松癥等成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。相比于CT 檢查，雙能X 線（dual energy X-ray absorptiometry， DXA）被認(rèn)為是診斷骨質(zhì)疏松癥的金標(biāo)準(zhǔn)［1］。近年來(lái)，影像組學(xué)在疾病的診斷，療效評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)等方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展。影像組學(xué)指高通量地從影像圖像中提取大量信息，憑借計(jì)算機(jī)對(duì)海量數(shù)據(jù)信息進(jìn)行更深層次的挖掘、預(yù)測(cè)和分析，從而輔助醫(yī)師做出最準(zhǔn)確的診斷的一種方法［2］。在乳腺癌分型中，雌激素受體（estrogen receptor， ER）陽(yáng)性的患者會(huì)容易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松甚至骨折，在后續(xù)治療中推薦使用內(nèi)分泌治療，骨密度的測(cè)量已經(jīng)成為乳腺癌治療前的常規(guī)檢查［3］。對(duì)于ER 陽(yáng)性乳腺癌患者，術(shù)前CT 是用于腫瘤TNM分期必不可少的檢查方法，如果能夠使用影像組學(xué)的方法準(zhǔn)確地從CT 圖像中提取有用的特征信息來(lái)預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松，則可以避免因DXA 檢查帶來(lái)的輻射，同時(shí)又可以降低醫(yī)療成本。因此，本文旨在探討基于CT的影像組學(xué)對(duì)骨質(zhì)疏松的預(yù)測(cè)價(jià)值。

方法

1. 一般資料

回顧性收集本院2016年2月—2019年10月經(jīng)病理確診為乳腺癌的患者資料。所有病例滿足以下條件：（1）首診女性乳腺癌，未經(jīng)過(guò)任何臨床治療；（2）治療前2 周內(nèi)存在腹部CT 檢查和DXA 檢查。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）CT圖像存在偽影，難以勾畫椎體邊界。（2）確診乳腺癌前2年內(nèi)因?yàn)槠渌[瘤行放療或化療。（3）排除其他類型的骨病變。最終132 例病例資料被收集。

臨床因素包括年齡、絕經(jīng)狀況、是否吸煙、是否存在骨折病史、是否存在長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史以及常規(guī)CT 值。常規(guī)CT 值的測(cè)量方法：在軸位CT圖像上選取L3 椎體的中間層面，并在骨窗上進(jìn)行觀察和測(cè)量。在PACS 工作站于L3 椎體松質(zhì)骨中央部分的區(qū)域（不包括皮質(zhì)邊緣）畫一個(gè)盡可能大的橢圓形感興趣區(qū)（ROI），避免將ROI 放在衰減不均勻的區(qū)域，如后靜脈叢、局灶性密度不均勻區(qū)、病變或骨折（如果L3 骨折，ROI 放在L2），以減少測(cè)量誤差。每個(gè)患者的平均CT 密度以HU 為單位進(jìn)行測(cè)量。CT值的測(cè)量由一位高年資醫(yī)師及低年資醫(yī)師不知曉分組的情況下分別獨(dú)立地測(cè)量。

2. 儀器與方法

2.1 常規(guī)CT掃描

所有的腹部CT 掃描均在Sensation 64 或者GE Optima 掃描儀上進(jìn)行。層厚為5 mm，管電壓為120 kV，管電流為100 mA，矩陣為512×512，螺距為0.984∶1。

2.2 DXA骨密度測(cè)量

DXA 掃描采用標(biāo)準(zhǔn)的骨密度測(cè)量?jī)xLunar Prodigy densitometer （Advance PA + 301010，enCORE， version 14.10.022） （Madison， WI，53718， USA）進(jìn)行骨密度評(píng)估。骨質(zhì)疏松癥的臨界值在任何測(cè)量位置T評(píng)分≤-2.5［4］。

3. 圖像預(yù)處理及特征提取

分別由一位高年資和一位低年資放射科醫(yī)師在不知曉患者是否為骨質(zhì)疏松的情況下仔細(xì)地觀察和分析腹部CT 圖像。圖像以DICOM（Digital Imagingand Communications in Medicine））格式導(dǎo)入itkSNAP 軟件（www.itksnap.org）。圖像預(yù)處理包括降噪、平滑、矯正等操作，其中圖像校正采用最小二乘法進(jìn)行剛性配準(zhǔn)。選取L3椎體中間層面進(jìn)行ROI的勾畫，2周后隨機(jī)選取30 例病例由該高年資醫(yī)師重復(fù)勾畫一次。首先手工勾畫ROI，排除骨密度不均勻區(qū)域，然后利用半自動(dòng)工具調(diào)整ROI 邊緣去除骨皮質(zhì)區(qū)（圖1）。將所有ROI 及原始圖像導(dǎo)入3D Slicer （3D Slicer 4.10； www.slicer.org）軟件，使用Radiomics 組件進(jìn)行影像特征的提取。

圖1 ROI的勾畫勾畫L3椎體松質(zhì)骨的輪廓

4. 圖像特征選擇與模型的構(gòu)建

使用R軟件（3.4.2版）對(duì)所提取的訓(xùn)練組的影像組學(xué)特征進(jìn)行篩選。首先，舍棄對(duì)觀察者內(nèi)和觀察者間一致性較弱的特征。只有組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（interclass correlation coefficient， ICC）大于0.85 時(shí)，這些特征才被保留。以高年資醫(yī)師第一次測(cè)量結(jié)果計(jì)入后續(xù)分析。為了減少過(guò)度擬合，并選擇最有意義的影像組學(xué)特征以建立預(yù)測(cè)模型，對(duì)篩選特征進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化轉(zhuǎn)換（Z-score 轉(zhuǎn)換） 后，使用最大相關(guān)和最小冗余（maximum relevance and minimum redundancy，mRMR）和最小絕對(duì)收縮和選擇算法（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）進(jìn)行進(jìn)一步的特征篩選。采用logistic 回歸方法，根據(jù)各特征的相關(guān)系數(shù)對(duì)所選特征進(jìn)行線性擬合，計(jì)算每個(gè)患者的影像組學(xué)評(píng)分。

5. 影像組學(xué)模型及綜合模型的效能

將訓(xùn)練組中篩選出的影像組學(xué)特征直接應(yīng)用于驗(yàn)證組中，繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計(jì)算影像組學(xué)對(duì)骨質(zhì)疏松的診斷效能。將影像組學(xué)評(píng)分與臨床因素相結(jié)合構(gòu)建綜合模型，計(jì)算其對(duì)骨質(zhì)疏松的診斷效能。通過(guò)計(jì)算不同閾值概率下的凈效益，進(jìn)行決策曲線分析（decision curve analysis， DCA），以評(píng)估影像組學(xué)的臨床實(shí)用性。

6. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 23.0（IBM）和R 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)，用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行分析，并使用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示。使用ICC 檢驗(yàn)兩觀察者之間測(cè)量值的一致性。采用兩樣本t檢驗(yàn)對(duì)連續(xù)變量患者的特征進(jìn)行共同比較。用R軟件進(jìn)行影像組學(xué)選擇的單變量統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)和預(yù)測(cè)模型建立的多元回歸分析。使用受試者工作曲線（ROC）來(lái)比較診斷能力。2組連續(xù)變量的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1. 臨床特征

本研究評(píng)估了132 名乳腺癌患者，平均年齡（60.8±10.8）歲。經(jīng)DXA 診斷骨質(zhì)疏松41 例。經(jīng)兩樣本t檢驗(yàn)，骨質(zhì)疏松組的平均年齡大于非骨質(zhì)疏松組，骨質(zhì)疏松組絕經(jīng)比例大于非骨質(zhì)疏松組。觀察者間一致性檢驗(yàn)在L3椎體CT值測(cè)量中具有較高的一致性（ICC=0.956）。經(jīng)兩樣本t檢驗(yàn)，平均CT值低于非骨質(zhì)疏松組（P＜005）。單純使用CT 值來(lái)預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松的AUC 為0.73。按7：3 比例將病例分組。訓(xùn)練組92 例，經(jīng)DXA 確診骨質(zhì)疏松30 例；驗(yàn)證組40 例，經(jīng)DXA 確診骨質(zhì)疏松11 例。2 組間骨質(zhì)疏松比例經(jīng)卡方檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.646）。詳見表1。

表1 乳腺癌患者的臨床特征

2. 影像組學(xué)特征篩選

在被提取的790 個(gè)特征中，經(jīng)組內(nèi)和組間一致性檢驗(yàn)，ICC＞0.85 共575 個(gè)特征，這些特征被保留。為了減少過(guò)度擬合，選擇訓(xùn)練組病例特征進(jìn)行mRMR 分析，篩選出30 個(gè)特征。經(jīng)LASSO 分析（圖2），最終篩選出10 個(gè)影像組學(xué)特征用于建立預(yù)測(cè)模型。提取的特征包括2 個(gè)一階特征和8 個(gè)紋理特征。具體特征名稱及相應(yīng)系數(shù)（圖3）。

圖2 影像組學(xué)特征篩選

圖3 被提取的特征名稱及系數(shù)

3. 影像組學(xué)模型及臨床預(yù)測(cè)模型的建立

通過(guò)對(duì)篩選特征的加權(quán)系數(shù)求和來(lái)計(jì)算影像組學(xué)評(píng)分（圖4）。根據(jù)篩選出的特征應(yīng)用多元回歸分析建立放射組學(xué)模型。影像組學(xué)模型在訓(xùn)練組中的ROC 曲線下面積（AUC）值為0.90（95%CI 0.82～0.97），驗(yàn)證組中的AUC 為0.89 （95%CI 0.79～1.00），表明影像組學(xué)特征能有效區(qū)分骨質(zhì)疏松患者和非骨質(zhì)疏松患者。

圖4 影像組學(xué)評(píng)分箱圖

當(dāng)使用影像組學(xué)評(píng)分結(jié)合臨床因素建立預(yù)測(cè)模型時(shí)，在訓(xùn)練組中的AUC 為0.89（95%CI 0.82～0.97），驗(yàn)證組中的AUC 為0.89（95%CI 0.78～0.99），詳見圖5。綜合模型的預(yù)測(cè)性能也令人滿意。使用綜合模型預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松的列線圖（圖6）。決策曲線表明，加入影像組學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松可以使臨床獲益（圖7）。

圖5 影像組學(xué)模型及綜合模型的ROC曲線

圖6 綜合模型的列線圖

圖7 影像組學(xué)模型及綜合模型決策曲線

4. 影像組學(xué)評(píng)分與DXA的相關(guān)性

將常規(guī)測(cè)量的L3 椎體的CT 值與DXA 測(cè)量得到的L3 椎體T 評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性檢驗(yàn)，r=0.398。影像組學(xué)評(píng)分與L3椎體的T評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性分析，r=0.605。

討論

乳腺癌由于骨轉(zhuǎn)移、癌細(xì)胞的直接作用和治療相關(guān)等因素，誘發(fā)骨量下降、骨質(zhì)疏松等，導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，降低了患者的生存質(zhì)量。目前需要特別關(guān)注乳腺癌患者骨健康問(wèn)題，特別是對(duì)于一些年輕的乳腺癌患者要引起足夠重視，并盡早進(jìn)行監(jiān)測(cè)與干預(yù)，以提高患者長(zhǎng)期生存質(zhì)量［5］。

通過(guò)常規(guī)腹部CT 圖像對(duì)L3 椎體中間層面進(jìn)行ROI 的勾畫，從CT 圖像中高通量地提供定量信息，從而有效地預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松患者［5］。本研究評(píng)估了腹部CT 影像組學(xué)對(duì)乳腺癌患者骨質(zhì)疏松篩查的價(jià)值。影像組學(xué)評(píng)分與DXA 檢查的T 評(píng)分的相關(guān)性大于單純使用CT 值［6］。這是第一次在常規(guī)腹部CT 的基礎(chǔ)上使用影像組學(xué)的方法來(lái)預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松，既節(jié)約了醫(yī)療資源，又減少患者的射線照射。

眾所周知，DXA 檢查不能將皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨區(qū)分開［7］。有研究表明［8］，在有退行性改變的情況下，DXA 常常會(huì)高估了骨密度。而我們?cè)谠撗芯恐邪l(fā)現(xiàn)，CT 值與T 評(píng)分具有輕度相關(guān)性。CT 影像組學(xué)評(píng)估的骨密度僅針對(duì)松質(zhì)骨，可以剔除皮質(zhì)骨骨質(zhì)增生對(duì)骨密度的影響，更客觀反映骨質(zhì)疏松情況，并最大限度地較少了脊柱側(cè)彎及脊柱關(guān)節(jié)炎在DXA 檢查中產(chǎn)生的假陰性問(wèn)題［9］。

CT在骨質(zhì)疏松中應(yīng)用較廣泛。除了常規(guī)CT掃描之外，先進(jìn)的定量成像方式也可以用來(lái)研究骨質(zhì)結(jié)構(gòu)。定量CT （quantitative computed tomography，QCT）與DXA 相比，提供了一種單純測(cè)量骨小梁的骨密度的方法［10］，導(dǎo)出的參數(shù)v-BMD 代表著真實(shí)的骨密度。但這些檢查需要增加額外的射線暴露。機(jī)會(huì)性骨質(zhì)疏松的篩查是指利用預(yù)先存在的診斷性CT 掃描來(lái)評(píng)估骨密度，以篩查出骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，而不需要任何額外的掃描。Lee 等［11］使用常規(guī)腹部CT進(jìn)行椎體骨質(zhì)疏松行機(jī)會(huì)性篩查。Perrier-Cornet等［12］研究了胸腹盆CT在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨質(zhì)疏松機(jī)會(huì)性篩查中的應(yīng)用價(jià)值，他們對(duì)照DXA 檢查發(fā)現(xiàn)CT 值預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松的AUC 為0.67。本文數(shù)據(jù)表明，使用L3 椎體的CT 值來(lái)預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松的AUC 為0.73，略高于文獻(xiàn)報(bào)道。然而，影像組學(xué)對(duì)L3 椎體提取的組學(xué)信息進(jìn)行分析，預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松的AUC 在驗(yàn)證組中為0.89，明顯高于單純使用CT 值［13］。基于常規(guī)腹部CT 的影像組學(xué)提供了一種簡(jiǎn)單易行骨質(zhì)疏松預(yù)測(cè)的方法。該技術(shù)在觀察者內(nèi)和觀察者間的可重復(fù)性較高，只需要花微不足道的訓(xùn)練時(shí)間就可以實(shí)現(xiàn)。影像組學(xué)不會(huì)增加成本，也不需要額外的時(shí)間進(jìn)行檢查，不需要特殊設(shè)備，也不需要患者接受輻射照射，是一種簡(jiǎn)便易行的骨質(zhì)疏松篩查方法［14］。

近年來(lái)，影像組學(xué)越來(lái)越多地應(yīng)用于骨疾病的研究。它可以應(yīng)用于彌漫型和局灶性骨髓鑒別，并且用于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移和反應(yīng)性硬化的鑒別［15］。我們第一次將影像組學(xué)應(yīng)用于乳腺癌患者骨質(zhì)疏松的機(jī)會(huì)性篩查。在本組病例中，被篩選的10個(gè)特征中，除了2個(gè)一階特征，即平均CT 值和偏度，其余8 個(gè)均為紋理特征。因此，在預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松方面，影像組學(xué)的紋理特征是在常規(guī)CT 值之外的重要補(bǔ)充。當(dāng)臨床特征與影像組學(xué)評(píng)分聯(lián)合進(jìn)行預(yù)測(cè)時(shí)，是否絕經(jīng)和CT 值也作為2 個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子被納入最終回歸分析。然而，無(wú)論在訓(xùn)練組還是在驗(yàn)證組，臨床因素似乎對(duì)整個(gè)模型的效能幫助不大?？赡苁且?yàn)榻^經(jīng)和CT 值在回歸模型中的系數(shù)較小，因而對(duì)模型的影響較小。

我們的研究有幾個(gè)局限性。首先，這項(xiàng)研究存在選擇偏倚，因?yàn)槲覀兗{入了一個(gè)方便收集的樣本，即乳腺癌中既做了腹部CT又做了DXA的患者。那些沒有做腹部CT或DXA的患者未被納入，可能對(duì)整體模型造成偏倚。其次，回顧性分析CT 掃描圖像，樣本量較小，一些骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素達(dá)不到統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)的最低例數(shù)，因而未能納入回歸分析。最后，這是一項(xiàng)單中心研究，模型的推廣需要進(jìn)一步的多中心的、大樣本的研究來(lái)支持?？傊?，影像組學(xué)通過(guò)提取在乳腺癌患者常規(guī)腹部CT 圖像上腰椎的組學(xué)特征，為骨質(zhì)疏松提供了一種簡(jiǎn)單可靠機(jī)會(huì)性篩查方法，其診斷效能優(yōu)單純的CT值。