終末期腎病患者的體素鏡像同倫連接改變及其與患者認(rèn)知功能之間的關(guān)系

顧正章 盧海濤 王 欣 邢 偉

據(jù)研究發(fā)現(xiàn)終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）患者認(rèn)知功能障礙（cognitive dysfunction，CD）患病率可高達(dá)30%～60%，表現(xiàn)在記憶、注意、語言及執(zhí)行等多個認(rèn)知域功能下降，嚴(yán)重影響ESRD患者的生活質(zhì)量及治療［1］。目前，ESRD 患者CD 主要通過神經(jīng)心理學(xué)量表來識別，但存在主觀性強(qiáng)、可重復(fù)性差的缺點，因此需要更可靠的方法用于診斷ESRD患者CD，并進(jìn)一步闡明其發(fā)病機(jī)制。

靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）可以定量檢測靜息狀態(tài)下大腦神經(jīng)元的功能活動，有助于揭示神經(jīng)系統(tǒng)病變的內(nèi)在病因，筆者前期運(yùn)用rs-fMRI 的獨(dú)立成分分析法發(fā)現(xiàn)ESRD 輕度CD 患者的腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)異常［2］，同時運(yùn)用低頻振幅的方法發(fā)現(xiàn)扣帶回神經(jīng)元活動能力減低［3］，與孔祥等［4］報道相符。楊淇麟等［5］基于彌散峰度成像研究發(fā)現(xiàn)ESRD 患者多個腦區(qū)的微觀結(jié)構(gòu)改變，且與認(rèn)知功能相關(guān)。但這些研究結(jié)果均不能對雙側(cè)大腦半球間的功能連接進(jìn)行評價。而體素鏡 像 同 倫 連 接 （voxel - mirrored homotopic connectivity，VMHC）是通過靜息狀態(tài)下雙側(cè)半球?qū)ΨQ腦區(qū)間的功能連接反映大腦半球間信息交流的模式及協(xié)調(diào)性的rs-fMRI 分析方法，在神經(jīng)精神疾病中已展現(xiàn)出很好的應(yīng)用價值，如帕金森病、癲癇等［6-7］，目前關(guān)于其在ESRD 患者CD 中的研究報道較少。本研究擬采用rs-fMRI 的VMHC 分析方法，研究ESRD患者雙側(cè)大腦半球間功能連接改變及其與認(rèn)知功能的關(guān)系，為探討ESRD 患者CD 的神經(jīng)病理機(jī)制提供更全面的影像學(xué)依據(jù)。

方法

1. 一般資料

選擇我院2017年4月至2022年5月ESRD 患者35例，其中男性16 例，女性19 例，年齡為（46.69±5.63）歲，受教育年限為（10.40±2.85）年；血液透析患者30例，腹膜透析患者5例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合美國腎臟病學(xué)會關(guān)于ESRD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］；（2）年齡18～60 歲，均為右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）已知精神疾病史，如精神分裂癥等；（2）神經(jīng)系統(tǒng)病變，如腦腫瘤，腦外傷，腦卒中等；（3）藥物濫用史或酒精依賴史；（4）rs-fMRI序列掃描時頭動大于2 mm或2°受試者；（5）磁共振檢查禁忌證。

同期收集性別、年齡及受教育年限相匹配的健康志愿者25 例作為對照（healthy controls，HC）組，其中男性13 例，女性12 例，年齡為（47.68±5.15）歲，受教育年限為（11.16±2.98）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）體檢結(jié)論身心健康；（2）年齡18～60 歲，均為右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)同ESRD 組。本研究所有受試者均簽署知情同意書。

2. 神經(jīng)心理學(xué)測試

所有受試者均于MR 檢查前1 h 內(nèi)完成蒙特利爾認(rèn)知量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評估認(rèn)知功能。

3. MR檢查方法

所有MR 檢查使用Philips Achieva 3.0 T 磁共振成像系統(tǒng)、16 通道相控陣頭線圈。在rs-fMRI 序列掃描過程中，要求受試者在清醒狀態(tài)下保持安靜、閉眼，盡量不做思考。先行常規(guī)橫斷位T1、T2 序列排除顱腦器質(zhì)性病變。采用磁化準(zhǔn)備快速采集梯度回波序列獲取高分辨率腦結(jié)構(gòu)像，主要參數(shù)：重復(fù)時間/回波時間=8.0 ms/3.9 ms，視野=250 mm×250 mm，矩陣=256×256，層厚=1.0 mm，層間距=0 mm。采用梯度回波平面成像序列獲取rs-fMRI 圖像，主要參數(shù)：重復(fù)時間/回波時間=2 000 ms/30 ms，層厚=4.0 mm，層間距=0.4 mm，視野=240 mm×240 mm，矩陣=120×117，翻轉(zhuǎn)角=90°，采集250個時間點，層數(shù)為30層。

4. 數(shù)據(jù)處理與分析

4.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理

采用基于MATLAB2013b 平臺的DPABIV4.3（http：//rfmri.org/dpabi）軟件包進(jìn)行rs-fMRI 數(shù)據(jù)預(yù)處理。主要步驟：格式轉(zhuǎn)換（將DICOM 圖像轉(zhuǎn)換為NIFIT 格式）、濾掉前10 個時間點數(shù)據(jù)、頭動校正（剔除頭動平移大于2 mm 或旋轉(zhuǎn)大于2°的受試者）、空間標(biāo)準(zhǔn)化（設(shè)置體素大小為3 mm×3 mm×3 mm）、空間平滑（以4 mm 半峰全寬值進(jìn)行高斯平滑）、去線性漂移、低頻濾波（0.01～0.1 Hz）、去協(xié)變量處理（頭動、腦脊液、腦白質(zhì)信號）。

4.2 VMHC值計算

采用DPABI 軟件中的DPARSF 模塊對完成預(yù)處理后的數(shù)據(jù)進(jìn)行VMHC 值計算。提取兩組受試者經(jīng)預(yù)處理并已配準(zhǔn)到標(biāo)準(zhǔn)MNI（Montreal Neurological Institute，MNl）空間的大腦半球內(nèi)每個體素的時間序列，并計算相同時間序列雙側(cè)大腦半球鏡像體素間的Pearson相關(guān)系數(shù)，通過Fisher轉(zhuǎn)換得到Z值，之后比較組間差異。

5. 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS16.0 軟件對一般臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用雙樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；率的比較采用χ2檢驗；相關(guān)性研究采用Pearson 相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

采用DPABI 軟件Statistical Analysis 模塊對兩組標(biāo)準(zhǔn)化的VMHC 參數(shù)圖進(jìn)行雙樣本t檢驗，將年齡、性別、受教育年限作為協(xié)變量以去除其影響，采用高斯隨機(jī)場（Gaussian random field， GRF）校正，以GRF 校正后體素水平P＜0.001、簇水平P＜0.05 的腦區(qū)為差異顯著腦區(qū)。

結(jié)果

1. 2組受試者一般資料及MoCA評分的比較

2 組間性別、年齡及受教育水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。ESRD 組MoCA 總評分、注意及延遲回憶亞項評分低于對照組，兩組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 2組受試者一般資料及MoCA評分的比較

2. 2組受試者VMHC值的比較

與HC 組相比，ESRD 組雙側(cè)腦島、中央后回、頂上回、頂下緣角回、緣上回、顳上回、顳極：顳上回VMHC 值顯著減低（P＜0.05），未見VMHC 值升高腦區(qū)。詳見表2，圖1、圖2。

圖1 基于VMHC的2組間比較結(jié)果示例

圖2 ESRD組與HC組平均VMHC值比較的柱形圖

表2 2組受試者VMHC值差異腦區(qū)

3. ESRD組VMHC值與MoCA評分相關(guān)性

雙側(cè)顳上回平均VMHC 值與MocA 量表延遲回憶亞項評分呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.526，P=0.001）；雙側(cè)緣上回平均VMHC 值與MoCA 總評分呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.408，P=0.015）。詳見圖3。

圖3 ESRD組VMHC值及MoCA評分相關(guān)性分析散點圖

討論

大腦半球間的交流協(xié)同作用是維持高級認(rèn)知功能的保證，基于rs-fMRI 的VMHC 方法可反映雙側(cè)大腦半球間與認(rèn)知功能相關(guān)的神經(jīng)元整合功能，為探索ESRD 患者CD 的病理機(jī)制提供新視角。本研究結(jié)果顯示ESRD 組與HC組相比，其雙側(cè)腦島、中央后回、頂上回、頂下緣角回、緣上回、顳上回、顳極：顳上回VMHC 值顯著減低，且與MoCA 評分相關(guān)，表明ESRD 患者上述腦區(qū)雙側(cè)半球間功能協(xié)同性減弱，可能是ESRD患者發(fā)生CD的潛在因素之一。

顳葉主要參與記憶、感覺、情感等調(diào)控，其中顳上回是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的重要腦區(qū)，與記憶和認(rèn)知相關(guān)。吳寶林等［9］研究發(fā)現(xiàn)ESRD 患者較正常對照的顳上回、海馬、舌回、尾狀核和前扣帶回VMHC 值減低，而本研究發(fā)現(xiàn)ESRD 患者雙側(cè)顳極：顳上回、顳上回的VMHC 值減低，與其研究結(jié)果相符。但值得關(guān)注的是，本研究相關(guān)性分析結(jié)果顯示雙側(cè)顳上回平均VMHC 值與MoCA 量表中延遲回憶亞項評分呈正相關(guān)關(guān)系，延遲回憶亞項評分主要反映記憶能力，提示ESRD 患者的記憶能力可能隨著顳上回VMHC 值的減低而下降，顳上回的VMHC 值或許可以成為評價ESRD患者認(rèn)知域中記憶力維度的影像學(xué)指標(biāo)之一。

腦島是邊緣系統(tǒng)的重要腦區(qū)，主要參與情緒調(diào)節(jié)過程，但越來越多研究表明其在認(rèn)知功能網(wǎng)絡(luò)中也發(fā)揮著重要作用［10］。一項基于rs-fMRI 的圖論法研究ESRD 患者腦功能網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的結(jié)果顯示ESRD 患者雙側(cè)腦島的節(jié)點效率較對照組明顯減低［11］。陳佩娜等［12］運(yùn)用基于rs-fMRI 的局部一致性（regional homogeneity，ReHo）分析方法發(fā)現(xiàn)ESRD 患者右側(cè)腦島的ReHo 值較正常對照組下降，并且其ReHo 值減弱程度與認(rèn)知功能下降相關(guān)。以上結(jié)果表明腦島是ESRD 患者受損腦區(qū)之一，并可能與認(rèn)知功能的調(diào)控有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)ESRD 患者雙側(cè)腦島的VMHC 值減低，表明ESRD 患者雙側(cè)腦島間功能協(xié)調(diào)性減弱，我們推測雙側(cè)腦島的神經(jīng)元活動同步性異?？赡芤惨欢ǔ潭壬蠀⑴c了ESRD患者的CD過程。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)ESRD 患者雙側(cè)頂葉多個腦區(qū)包括緣上回、頂下緣角回、頂上回、中央后回的VMHC 值減低，雙側(cè)緣上回平均VMHC 值與MoCA總分呈正相關(guān)關(guān)系。頂葉腦區(qū)涉及功能較廣泛，與感覺、語言、注意力、書寫能力及空間定位等有關(guān)，緣上回、頂下緣角回和頂上小葉參與語言語義的整合處理及工作記憶［13］。有研究者利用rs-fMRI 功能連接方法研究發(fā)現(xiàn)ESRD 患者存在頂葉遠(yuǎn)、近程功能連接下降及ReHo 值明顯減低［14］，且同時與ESRD 患者CD有很好的相關(guān)性。結(jié)合本次研究結(jié)果，表明ESRD 患者頂葉神經(jīng)元存在多種形式的功能異常，其中雙側(cè)緣上回的功能協(xié)同性逐步減弱可導(dǎo)致認(rèn)知功能不斷下降，可能是由于其影響了ESRD患者信息整合能力。

本研究仍存在一些不足之處，首先，未對受試者進(jìn)行縱向研究，不能反映ESRD 病程中VMHC 值的動態(tài)變化過程；其次，未對透析方式進(jìn)行分類評估，忽略了透析方式可能對VMHC 值產(chǎn)生的影響；再次，樣本量相對較小，可能會使統(tǒng)計結(jié)果產(chǎn)生偏倚。因此仍需要不同透析方式下大樣本量的縱向研究來進(jìn)一步探討VMHC在ESRD中的應(yīng)用價值。

總之，ESRD 患者存在雙側(cè)腦島、中央后回、頂上回、頂下緣角回、緣上回、顳上回、顳極：顳上回的鏡像同倫功能連接下降，同時ESRD 患者認(rèn)知功能與雙側(cè)顳上回、緣上回VMHC 均值存在相關(guān)性，VMHC 改變或許可以成為ESRD 患者CD 的生物學(xué)標(biāo)志之一，為其早期診斷提供影像學(xué)依據(jù)。