慢性非特異性腰背痛靜息態(tài)fMRI初步研究

徐 婷 王二磊 屠建春 戴德純 沈鈞康

慢性非特異性腰背痛（chronic nonspecific low back pain，CNLBP）是指在排除脊柱特定疾?。ㄈ缪甸g盤突出、椎管狹窄、脊柱外傷、脊柱炎性疾病、腫瘤等）及神經(jīng)根性疼痛原因以后，存在的腰背部疼痛與不適，并超過3 個(gè)月，伴或不伴大腿牽涉痛［1］。CNLBP 約占臨床慢性腰背痛的85%［2］，可致患者不同程度的日?；顒?dòng)受限，工作能力下降，但其潛在的神經(jīng)機(jī)制目前尚未明確。

近年來，神經(jīng)影像學(xué)相關(guān)研究表明，慢性腰背痛患者主要存在軀體感覺皮層、前額葉及島葉等“疼痛矩陣（pain matrix）”的異常激活。另外，López-Solà M 等［3］認(rèn)為慢性疼痛引發(fā)的負(fù)性情緒可能與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network， DMN）異常的激活有關(guān)。慢性持續(xù)性疼痛改變了各腦區(qū)間的信息流動(dòng)和整合，從而導(dǎo)致疼痛敏化及慢性化［4］。目前采用靜息態(tài)功能磁共振成像（fMRI）探討CNLBP 神經(jīng)機(jī)制的相關(guān)研究文獻(xiàn)較少，且研究結(jié)果并不一致，可能與CNLBP 病因的復(fù)雜性和臨床診斷的主觀性有關(guān)。有鑒于此，本研究根據(jù)2022 版中國(guó)非特異性腰背痛臨床診療指南結(jié)合腰椎MRI 平掃，采用多個(gè)靜息態(tài)fMRI 指標(biāo)，如局部一致性（regional homogeneity，ReHo）、 低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation， ALFF） 及 功 能 連 接 （function connection，F(xiàn)C），探討CNLBP 腦功能差異及其與臨床量表間的相關(guān)性和潛在的神經(jīng)機(jī)制。

方法

1. 臨床資料

選取2021年12月至2022年6月就診于昆山市中醫(yī)醫(yī)院康復(fù)科的31 例CNLBP 患者作為研究對(duì)象，采用Oswestry 功能障礙指數(shù)（Oswestry disability index，ODI） 及腰椎日本骨科學(xué)會(huì)（Japanese Orthopaedic Association，JOA）評(píng)分表評(píng)估腰背部相關(guān)功能、視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）評(píng)分評(píng)估腰背部疼痛程度。同時(shí)采用醫(yī)院焦慮抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS） 排除焦慮抑郁狀態(tài)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20~60 歲；②受教育程度≥12年；③符合2022版中國(guó)非特異性腰背痛臨床診療指南診斷標(biāo)準(zhǔn)，疼痛時(shí)間持續(xù)＞12 周；④VAS 評(píng)分≥3 分；⑤HADS 評(píng)分<7 分（即無明顯焦慮抑郁狀態(tài)）；⑥MRI 掃描前停用止痛類藥物1 周。排除標(biāo)準(zhǔn)：①體格檢查存在明顯的神經(jīng)根刺激癥狀（如直腿抬高實(shí)驗(yàn)陽性、下肢肌力下降等）；②腰椎MRI平掃存在脊柱特定疾患（如腰椎間盤突出、椎管狹窄、腰椎滑脫、脊柱骨折、脊柱感染類疾病、脊柱腫瘤等）；③合并其他慢性疼痛疾病史；④左利手。

同期通過網(wǎng)絡(luò)征集及本院職工中招募31 例年齡、性別、受教育程度及體重指數(shù)（BMI）相匹配的健康對(duì)照組（health control，HC）。HC 組無任何慢性疼痛或其他神經(jīng)精神類疾病史。

本研究遵守赫爾辛基條約，得到昆山市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（KZY2019-03）后按照標(biāo)準(zhǔn)指南進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)開始前，全部受試者均簽署知情同意書。

2. 磁共振數(shù)據(jù)采集

采用GE 3.0 T 磁共振掃描儀（Discovery MR750）和8 通道頭部線圈進(jìn)行fMRI 數(shù)據(jù)采集。海綿墊（固定頭部），耳塞 （降低噪聲），囑受試者閉眼但不要睡著，且避免思考問題。靜息態(tài)fMRI 掃描參數(shù)：TR 2 000 ms，TE 30 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，視野240 mm×240 mm，矩陣64×64，層厚3.8 mm，層間距0 mm，共掃描240 個(gè)時(shí)間點(diǎn)，掃描時(shí)間8 min。三維高分辨T1 結(jié)構(gòu)像掃描參數(shù)：TR 8.5 ms，TE 3.2 ms，翻轉(zhuǎn)角12°，視野260 mm×260 mm，矩陣256×256，層厚1 mm，層間距0 mm，掃描時(shí)間292 s。

3. 數(shù)據(jù)預(yù)處理

影像數(shù)據(jù)基于MATLAB R2013b 平臺(tái)，使用SPM12 （http：//fil.ion.ucl.ac.uk/spm） 和DPARSF V4.3 （http：//rfMRI. org/content/dparsf） 對(duì)靜息態(tài)fMRI 數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。步驟如下：格式轉(zhuǎn)換、部分圖像剔除、時(shí)間層校正、頭動(dòng)校正及空間標(biāo)準(zhǔn)化。ReHo 圖獲?。荷鲜鲱A(yù)處理數(shù)據(jù)先行去線性漂移，再行濾波（頻率：0.01~0.08 Hz），獲得標(biāo)準(zhǔn)化ReHo圖，最后行高斯核（半高全寬6 mm）平滑處理；ALFF圖獲?。荷鲜鲱A(yù)處理數(shù)據(jù)先行高斯核（半高全寬4 mm）圖像平滑處理，再行去線性漂移和濾波（頻率：0.01~0.08 Hz）；FC 分析：選取兩組間ReHo 和ALFF差異腦區(qū)作為種子點(diǎn)，計(jì)算其與全腦其他所有體素的FC，并將FC數(shù)據(jù)行Fisher Z轉(zhuǎn)換。

4. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

臨床資料統(tǒng)計(jì)：應(yīng)用SPSS 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，性別組成用構(gòu)成比進(jìn)行描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；年齡和受教育年限符合正態(tài)分布，用±s描述，組間均值比較使用t檢驗(yàn)；BMI、HADS 評(píng)分、VAS 評(píng)分、ODI 和JOA 評(píng)分不符合正態(tài)分布，用M（P25，P75）描述，組間均值比較使用秩和檢驗(yàn)；校正閾值為P<0.05。

影像學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析：采用DPARSF V4.3 工具包行雙樣本t檢驗(yàn)比較兩組間ReHo 和ALFF 值，將頭動(dòng)參數(shù)作為協(xié)變量，結(jié)果采用GRF 進(jìn)行校正（體素水平P<0.01，簇水平P<0.05）；對(duì)ReHo 及ALFF 差異腦區(qū)的FC 圖進(jìn)行雙樣本t檢驗(yàn)，結(jié)果采用GRF 進(jìn)行校正（體素水平P<0.01 或P<0.001，簇水平P<0.05）；另外，提取CNLBP 患者差異腦區(qū)FC 的Z值，使用SPSS 25.0，將其與VAS、ODI、JOA 評(píng)分及HADS評(píng)分進(jìn)行Spearman相關(guān)分析，校正閾值為P<0.05。

結(jié)果

1. 臨床資料結(jié)果

本研究共剔除2 例頭動(dòng)過大（平動(dòng)>3 mm 或旋轉(zhuǎn)>3°）CNLBP 患者，最終29 CNLBP 患者和31 例HC納入研究。CNLBP 和HC 組在性別、年齡、和BMI和受教育年限方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組HADS評(píng)分雖均<7 分（表明非焦慮抑郁狀態(tài)），兩組評(píng)分結(jié)果間存在顯著差異（P<0.001），兩組VAS、ODI 及FC 分析：基于ReHo 和ALFF 分析結(jié)果，選取左側(cè)顳中回、左側(cè)顳下回和左側(cè)眶部額上回為種子點(diǎn)，計(jì)算其與全腦其他體素的功能連接。CNLBP 組與HC組相比，左側(cè)顳中回與右側(cè)額下回三角部FC 減低（體素水平P<0.001，簇水平P<0.05，GRF 校正）；左側(cè)顳下回與左側(cè)楔前葉FC 增高（體素水平P<0.01，簇水平P<0.05，GRF校正）（表3，圖2）。

2. CNLBP 組差異腦區(qū)的FC 系數(shù)與臨床量表相關(guān)性分析

分別提取CNLBP 組左側(cè)顳中回與右側(cè)額下回三角部和左側(cè)顳下回與左側(cè)楔前葉FC 的Z值，并與JOA 評(píng)分結(jié)果間存在顯著差異（P<0.001），詳見表1。

表1 CNLBP組與HC組人口學(xué)和臨床資料比較

3. CNLBP 組與HC 組間ReHo、ALFF 和FC差異

ReHo 和ALFF：CNLBP 組與HC 組比較，ReHo增高腦區(qū)為左側(cè)顳下回，未見減低腦區(qū)；ALFF 增高腦區(qū)為左側(cè)顳下回和左側(cè)眶額上回，減低腦區(qū)為左側(cè)顳中回（表2，圖1）。

圖1 2組間ReHo差異（A）和ALFF差異（B）

圖2 CNLBP組與HC組比較結(jié)果

表2 CNLBP組與HC組間ReHo和ALFF差異腦區(qū)

表3 CNLBP組與HC組間FC差異腦區(qū)

VAS、ODI、JOA 評(píng)分及HADS評(píng)分進(jìn)行Spearman 相關(guān)性分析。結(jié)果顯示：左側(cè)顳中回與右側(cè)三角部額下回FC 的Z值與VAS 評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.527，P=0.003）、與HADS 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.383，P=0.040）（圖3）。

圖3 Spearman相關(guān)性分析結(jié)果

討論

疼痛是一種復(fù)雜的主觀感受，主要包含感覺識(shí)別、情緒動(dòng)機(jī)和認(rèn)知評(píng)價(jià)三方面。在急性疼痛轉(zhuǎn)為慢性疼痛的過程中，腦區(qū)的異?；顒?dòng)將從疼痛感覺識(shí)別相關(guān)區(qū)域轉(zhuǎn)移到情緒相關(guān)回路［5］。DMN 是疼痛相關(guān)靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)研究中引起最廣泛關(guān)注的網(wǎng)絡(luò)之一，其主要參與了疼痛的情感和認(rèn)知過程，包括情緒加工、情景記憶及認(rèn)知控制等神經(jīng)生理過程。本研究結(jié)果顯示CNLBP 組與HC 組相比，左側(cè)眶額上回、左側(cè)顳中回-右側(cè)額下回三角部、左側(cè)顳下回-左側(cè)楔前葉腦活動(dòng)存在異常，上述腦區(qū)均屬DMN［6］。楊玉嬋等［7］研究發(fā)現(xiàn)慢性腰背痛患者主要存在DMN 功能異常連接，本研究結(jié)果與其一致。未發(fā)現(xiàn)傷害性感受相關(guān)的“疼痛矩陣”激活，這可能與疼痛性質(zhì)的不同有關(guān)。

ReHo 和ALFF 是兩個(gè)應(yīng)用最為廣泛的反映靜息狀態(tài)下自發(fā)腦活動(dòng)狀態(tài)的fMRI 指標(biāo)［8］。本研究通過對(duì)這兩個(gè)指標(biāo)的計(jì)算，探究CNLBP 患者局部腦功能的改變?？纛~上回位于前額葉皮質(zhì)腹側(cè)表面，是情感表達(dá)的重要腦區(qū)，也是疼痛加工的高級(jí)中樞，眶額皮質(zhì)可在抑制負(fù)面情緒時(shí)激活，其負(fù)責(zé)整合痛覺情緒維度的信息，產(chǎn)生對(duì)疼痛的記憶和評(píng)價(jià)［9］。慢性腰背痛導(dǎo)致患者負(fù)性情緒增加，在本研究CNLBP 組，已排除明顯焦慮和抑郁者（HADS評(píng)分＜7分），但其眶額皮質(zhì)的激活可能預(yù)示存在潛在的情緒異常。同時(shí)，眶額皮質(zhì)也是動(dòng)機(jī)獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的重要腦區(qū)，長(zhǎng)期疼痛刺激可使大腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的前額葉谷氨酸含量顯著減少，進(jìn)而影響?yīng)勝p效應(yīng)，加重慢性疼痛，導(dǎo)致疼痛感受的持續(xù)存在［10］。顳中回和顳下回與認(rèn)知、記憶、聽覺及言語等有關(guān)，參與疼痛記憶的存儲(chǔ)［11］。Chehadi等［12］發(fā)現(xiàn)慢性腰痛患者存在左顳上回和左顳中回的灰質(zhì)體積減少及認(rèn)知能力下降，認(rèn)為慢性疼痛導(dǎo)致認(rèn)知控制相關(guān)神經(jīng)回路的功能改變。本研究顯示CNLBP 組眶額皮質(zhì)、顳中回和顳下回的神經(jīng)元活動(dòng)異常，與文獻(xiàn)研究結(jié)果相符。上述腦區(qū)腦功能狀態(tài)變化可能與患者負(fù)性情緒增加及認(rèn)知功能減退有關(guān)，從而導(dǎo)致疼痛情感維度和認(rèn)知維度的異常，加劇了疼痛的感知維度，從而導(dǎo)致了痛覺過敏。

FC 反映了結(jié)構(gòu)分離腦區(qū)間的連接效能和相互協(xié)調(diào)作用。本研究選用基于種子點(diǎn)相關(guān)性方法，在CNLBP 組ReHo、ALFF 差異基礎(chǔ)上，采用FC 探討CNLBP 在全腦水平差異腦區(qū)功能連通性的變化。本研究結(jié)果表明左側(cè)顳中回與右側(cè)額下回三角部FC 降低， 額下回三角部屬于腹外側(cè)前額葉皮質(zhì)（VLPFC），Domain-Specific 假設(shè)VLPFC 與顳葉皮質(zhì)間存在緊密聯(lián)系，Vijayakumar 等［13］研究結(jié)果表明右側(cè)VLPFC 參與疼痛感知下調(diào)。本研究CNLBP 組左側(cè)顳中回與右側(cè)額下回三角部FC 明顯低于HC 組，提示右側(cè)額下回三角部活動(dòng)減弱，可能造成抑制性作用減弱，導(dǎo)致疼痛感知增加，引起疼痛敏化。本研究采用HADS 評(píng)分剔除了CNLBP 組的焦慮和抑郁因素，但其評(píng)分仍顯著高于HC 組，相關(guān)性分析表明HADS評(píng)分和左側(cè)顳中回與右側(cè)額下回三角部FC 系數(shù)呈負(fù)相關(guān)，提示焦慮抑郁可能與顳中回和額下回三角部之間的協(xié)同作用下降有關(guān)，這可能是CNLBP 患者存在潛在焦慮和抑郁狀態(tài)的神經(jīng)病理基礎(chǔ)。本研究結(jié)果顯示CNLBP組左側(cè)顳下回與左側(cè)楔前葉FC增高，楔前葉是DMN 重要節(jié)點(diǎn)腦區(qū)，在多項(xiàng)認(rèn)知過程中發(fā)揮作用，其中包括了疼痛感知和疼痛內(nèi)源性的調(diào)節(jié)［14］。因此，楔前葉功能異常，可能影響疼痛敏感性和疼痛閾值的正確識(shí)別，導(dǎo)致患者疼痛敏化及疼痛閾值下調(diào)。

本研究存在局限性：研究樣本量較?。黄浯?，研究為橫斷面設(shè)計(jì)，無法判定腦區(qū)異常改變與疼痛的因果關(guān)系及治療前后的改變，因此，在下一步研究中將完善實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。

本研究結(jié)果表明CNLBP 患者存在DMN 相關(guān)腦區(qū)的功能異常，可能與疼痛的慢性化及慢性疼痛引起負(fù)性情緒有關(guān)，可能為CNLBP 臨床功能評(píng)估及療效評(píng)估提供潛在的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物。