食管癌內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素分析

馬幸，王萬里，張?zhí)?/p>

（鄭州市第七人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 鄭州 450000）

食管癌在惡性腫瘤中發(fā)病率較高，臨床表現(xiàn)為吞咽哽咽感和進(jìn)食困難，一旦確診，需立即采取手術(shù)治療[1]。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）是一種應(yīng)用內(nèi)鏡技術(shù)切除病灶的手術(shù)，但該術(shù)式遠(yuǎn)期治療效果一般，加上食管癌周圍淋巴結(jié)跳躍式轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，極易增加術(shù)后局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致手術(shù)失敗[2-3]。有研究[4]證實(shí)，影響食管癌ESD 后復(fù)發(fā)的因素眾多，采用單一因素預(yù)測效果不佳，需綜合考慮患者病變病理特征、治療方式和既往史等情況。列線圖作為綜合風(fēng)險(xiǎn)評估工具，可根據(jù)個(gè)體因素實(shí)現(xiàn)個(gè)體化預(yù)測，尤其適用于病情和預(yù)后的評估[5]。本研究通過調(diào)查食管癌ESD后復(fù)發(fā)情況，構(gòu)建列線圖預(yù)警模型，旨在幫助臨床識別高風(fēng)險(xiǎn)人群，制定合理的防治措施?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2018 年1 月－2020 年10 月本院100例行食管癌ESD的患者作為研究對象。術(shù)后1年進(jìn)行隨訪，隨訪期間，首次出現(xiàn)腫瘤局部區(qū)域復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移即為復(fù)發(fā)，根據(jù)復(fù)發(fā)評估標(biāo)準(zhǔn)，分為復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合早中期食管癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，結(jié)合病理學(xué)檢查確診；成功實(shí)施ESD；病變未超過黏膜層，黏膜下層完整；患者知曉本研究并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；其他惡性腫瘤；染色劑過敏；既往有食管手術(shù)史；肝腎功能異常；臨床資料缺失，且依從性低。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，批件號：（2017）倫審第（0914）號。

1.2 方法

采用自制調(diào)查問卷，收集兩組患者性別、術(shù)后病變浸潤深度、年齡、病變直徑、病變內(nèi)鏡下形態(tài)、腫瘤位置、術(shù)中粘連情況、術(shù)后是否存在脈管瘤栓、術(shù)前進(jìn)食情況、基礎(chǔ)疾病種類和吸煙史等資料。病變內(nèi)鏡下形態(tài)：Ⅱa 型為病灶表面略微隆起；Ⅱb 型為病灶隆起與凹陷不明顯；Ⅱc型為病灶略有凹陷；混合型為病灶表面存在兩種形態(tài)。術(shù)后病變浸潤深度：高級別上皮內(nèi)瘤變（high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN），包括食管鱗狀上皮重度異型增生和原位癌；M1癌為腫瘤位于上皮層；M2癌為腫瘤浸潤至黏膜固有層；M3 癌為腫瘤浸潤至黏膜肌層；SM1 癌為腫瘤浸潤深度超過黏膜下層上1/3。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0 軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料比較采用Ridit 檢驗(yàn)，采用單因素和多因素Logistic 回歸模型，分析食管癌ESD后復(fù)發(fā)的高危因素，將高危因素導(dǎo)入R軟件，建立列線圖預(yù)測模型，采用內(nèi)部驗(yàn)證法和Bootstrap自抽樣法1 000 次，構(gòu)建臨床預(yù)測模型的校準(zhǔn)度，并用此來評價(jià)。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后復(fù)發(fā)情況

術(shù)后1 年，通過電話和門診的方式進(jìn)行隨訪，100 例行食管癌ESD 的患者中，失訪6 例，復(fù)發(fā)10例，復(fù)發(fā)率為10.64%（10/94）。

2.2 影響食管癌ESD后復(fù)發(fā)的單因素分析

兩組患者病變直徑、術(shù)后病變浸潤深度、病變內(nèi)鏡下形態(tài)、術(shù)中粘連情況、術(shù)前進(jìn)食情況、術(shù)后是否存在脈管瘤栓和病變位置比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 影響食管癌ESD后復(fù)發(fā)的單因素分析Table 1 Univariate analysis on the recurrence of esophageal cancer after ESD

2.3 影響食管癌ESD后復(fù)發(fā)的多因素分析

以術(shù)后復(fù)發(fā)作為二分類結(jié)局變量（復(fù)發(fā)=1，未復(fù)發(fā)=0），納入兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）的指標(biāo)作為自變量，結(jié)果顯示：病變直徑 ≥ 3.11 cm、SM1癌、病變內(nèi)鏡下混合型、術(shù)中重度粘連、術(shù)前無法進(jìn)食和術(shù)后存在脈管瘤栓，是食管癌ESD術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素（P＜ 0.05）。見表2和3。

表2 賦值情況表Table 2 Assignment table

2.4 食管癌ESD后復(fù)發(fā)的可視化列線圖預(yù)測模型

2.4.1 列線圖預(yù)測模型的構(gòu)建 根據(jù)表3 篩選出來的高危因素，構(gòu)建食管癌ESD 后復(fù)發(fā)的列線圖模型，如：患者 男，50 歲，腫瘤病變直徑2.4 cm，浸潤深度為M1 癌，病變內(nèi)鏡下形態(tài)為Ⅱb 型，術(shù)中輕度粘連，術(shù)后存在脈管瘤栓，術(shù)前無法進(jìn)食，分別對

表3 影響食管癌ESD后復(fù)發(fā)的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on the recurrence of esophageal cancer after ESD

應(yīng)45、15、5、30、17.5 和31 分，總分為143.5 分，風(fēng)險(xiǎn)概率為49.00%。見圖1。

圖1 食管癌ESD后復(fù)發(fā)的列線圖預(yù)測模型Fig.1 Nomogram prediction model for recurrence of esophageal cancer after ESD

2.4.2 列線圖模型的效應(yīng)評價(jià) 研究期內(nèi)，通過R軟件繪制校準(zhǔn)曲線，對列線圖模型進(jìn)行驗(yàn)證，其初始C 指數(shù)為0.876。校正曲線顯示，該列線圖模型具有良好的區(qū)分度和一致性。見圖2。

圖2 食管癌ESD后復(fù)發(fā)列線圖模型的效應(yīng)評價(jià)Fig.2 Evaluation of the effect of the nomogram model for recurrence of esophageal cancer after ESD

3 討論

3.1 ESD治療食管癌的臨床療效

盡管ESD 治療食管癌的效果已得到諸多研究[7-9]證實(shí)，但由于部分微小病灶隱蔽，加上淋巴結(jié)清掃局限性的影響，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。本研究中，食管癌ESD 后1 年復(fù)發(fā)率為10.64%，高于李振濤等[10]和吳江等[11]報(bào)道的數(shù)據(jù)，考慮出現(xiàn)上述差異的原因，與樣本量、復(fù)發(fā)評估標(biāo)準(zhǔn)和患者異質(zhì)性有關(guān)。需要注意的是，術(shù)后復(fù)發(fā)與患者預(yù)后密切相關(guān)，探討影響食管癌ESD 后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，分析復(fù)發(fā)的規(guī)律和特點(diǎn)，有望為遠(yuǎn)期預(yù)后的改善，提供有利依據(jù)。

3.2 影響食管癌ESD后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素

3.2.1 病變直徑 有研究[12]證實(shí)，病變直徑≥3.11 cm 是影響食管癌患者ESD 后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。食管癌病變直徑與腫瘤浸潤程度密切相關(guān)，病變直徑越大，腫瘤浸潤越明顯，隨著病情進(jìn)展，可發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，瘤體累及周圍臟器，減少手術(shù)效果，增加癌殘留和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

3.2.2 術(shù)后病變浸潤深度 有研究[13-14]統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，病理分型為SM1癌，是食管癌ESD后復(fù)發(fā)的高危因素（P＜ 0.05）。隨著食管癌浸潤深度增加，一旦腫瘤細(xì)胞突破黏膜下層，則會出現(xiàn)遠(yuǎn)處擴(kuò)散，增加淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，最終導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)。

3.2.3 病變內(nèi)鏡下形態(tài) 本研究中，病變內(nèi)鏡下混合型的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，是其他類型的5.876 倍。有研究[15-17]表明，早期食管癌不同形態(tài)分型與浸潤深度密切相關(guān)。其中，Ⅰ型多為隆起型，浸潤至黏膜下層；Ⅱ型多為平坦型，Ⅱa 型為淺表隆起型，Ⅱb 型為淺表平坦型，Ⅱc 型為淺表凹陷型；Ⅱc 型浸潤至黏膜內(nèi)，內(nèi)鏡診斷及手術(shù)切除率低，術(shù)后復(fù)發(fā)率高。相比于單一類型，混合型病情及病變位置更為復(fù)雜，易殘留相關(guān)瘤體，增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

3.2.4 術(shù)中粘連情況 有文獻(xiàn)[18]發(fā)現(xiàn)，術(shù)中粘連是內(nèi)鏡下食管癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素。術(shù)中粘連程度，可反映腫瘤發(fā)展時(shí)間長短，粘連越嚴(yán)重，腫瘤發(fā)展時(shí)間越長，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤浸潤風(fēng)險(xiǎn)越大，手術(shù)效果越差，術(shù)后復(fù)發(fā)率越高。

3.2.5 術(shù)前進(jìn)食情況 本研究多因素Logistic 回歸分析顯示，術(shù)前無法進(jìn)食是食管癌ESD后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于食管管腔狹窄，患者進(jìn)食能力低下，人體內(nèi)殘留癌細(xì)胞多，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。

3.2.6 術(shù)后是否存在脈管瘤栓 食管癌黏膜下存在豐富的脈管系統(tǒng)，隨著病情進(jìn)展，可侵犯黏膜下層和脈管系統(tǒng)，誘發(fā)脈管內(nèi)瘤栓形成[19]。本研究顯示，術(shù)后存在脈管瘤栓的患者，復(fù)發(fā)可能性是術(shù)后無脈管瘤栓的8.081倍，與馬曉斌等[20]的觀點(diǎn)相似。

3.3 列線圖模型預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)的效能

本研究將上述6個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入食管癌ESD后復(fù)發(fā)預(yù)測模型，并對列線圖模型進(jìn)行驗(yàn)證，內(nèi)部驗(yàn)證及一致性評價(jià)均表明：該模型具有良好的區(qū)分度和一致性，可以為食管癌ESD 后復(fù)發(fā)提供有效的診治方案。

3.4 本研究的局限性

由于本研究樣本量有限，未對食管癌ESD后復(fù)發(fā)的列線圖模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，今后仍需多中心和多渠道選取樣本，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，展開大量內(nèi)、外部驗(yàn)證。

綜上所述，食管癌ESD后復(fù)發(fā)高危因素為：病變直徑≥3.11 cm、SM1 癌、病變內(nèi)鏡下混合型、術(shù)中重度粘連、術(shù)前無法進(jìn)食和術(shù)后存在脈管瘤栓，據(jù)此構(gòu)建的個(gè)體化預(yù)測列線圖模型，可準(zhǔn)確預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，為本病的診治提供有利依據(jù)。