5-FU和角膜繃帶鏡在翼狀胬肉切除聯(lián)合自體角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)中的應(yīng)用

王 越,葉 丹,申曉杰,馬姝偉,李 寧,單衛(wèi)琢

0 引言

翼狀胬肉是一種臨床常見(jiàn)眼部疾病,適時(shí)的手術(shù)切除可以改善眼部外觀(guān),緩解眼表不適,避免角膜散光和胬肉遮擋誘發(fā)的視力下降。目前最常用的手術(shù)方法是翼狀胬肉切除聯(lián)合自體角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)(autogenous limbal stem cell transplantation,ALSCT)。由于術(shù)后局部角膜上皮的暫時(shí)缺失,角膜神經(jīng)暴露,縫線(xiàn)的刺激等,多數(shù)患者術(shù)后舒適度差,眼部異物感,流淚等癥狀嚴(yán)重,而且術(shù)后仍存在一定的復(fù)發(fā)幾率[1]。本研究選擇2021-05/2022-11就診于我科的71例71眼翼狀胬肉患者進(jìn)行翼狀胬肉切除聯(lián)合ALSCT,分析單純手術(shù)、術(shù)中應(yīng)用5-氟尿嘧啶(5-FU)、術(shù)后配戴角膜繃帶鏡在患者舒適度、角膜愈合情況和療效方面的差異,報(bào)告如下。

1 對(duì)象和方法

1.1對(duì)象隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。納入2021-05/2022-11秦皇島市海港醫(yī)院眼科收治的翼狀胬肉患者71例71眼:A組23眼行翼狀胬肉切除聯(lián)合ALSCT,B組24眼于術(shù)中局部浸潤(rùn)和術(shù)后結(jié)膜下注射5-FU,C組24眼聯(lián)合應(yīng)用5-FU的同時(shí)并于術(shù)后配戴角膜繃帶鏡。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)胬肉組織位于鼻側(cè);(2)胬肉組織侵入角鞏膜緣2～4mm。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并嚴(yán)重干眼、角膜疾病、眼部炎癥性疾病和全身免疫性疾病者;(2)眼外傷引起的翼狀胬肉;(3)復(fù)發(fā)性翼狀胬肉。所有患者均知情同意,本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2方法

1.2.1手術(shù)方法三組患者均施行翼狀胬肉切除聯(lián)合ALSCT。所有手術(shù)及操作均由同一醫(yī)師完成。術(shù)區(qū)常規(guī)消毒麻醉,沿角膜緣剪開(kāi)胬肉頸部,從胬肉頭部前端沿角膜切線(xiàn)方向向頸部緩慢交替剝離撕除。鈍性分離體部球結(jié)膜與結(jié)膜下組織,剪除胬肉體部,分離結(jié)膜下組織與鞏膜至半月皺襞前1mm,剪除殘余結(jié)膜下組織,避免損傷內(nèi)直肌。將含有25mg/mL 5-FU的濕棉片放置于B組、C組患者的鞏膜暴露區(qū)4min,之后用大量生理鹽水沖洗。三組患者均于術(shù)眼下方取與裸露鞏膜同等大小并帶有角膜緣干細(xì)胞的結(jié)膜瓣,對(duì)位于鞏膜暴露區(qū),用10-0可吸收線(xiàn)帶淺層鞏膜將結(jié)膜瓣與結(jié)膜創(chuàng)口間斷縫合。C組患者術(shù)畢配戴角膜繃帶鏡。紗布包扎術(shù)眼。

1.2.2術(shù)后處理術(shù)后1d使用左氧氟沙星滴眼液、普拉洛芬滴眼液、玻璃酸鈉滴眼液每日4次點(diǎn)患眼,3d后使用妥布霉素地塞米松滴眼液替換左氧氟沙星滴眼液,藥量遞減至術(shù)后3wk停藥。B組和C組患者于術(shù)后2～3wk時(shí)在移植結(jié)膜瓣邊緣的上、下、鼻側(cè)結(jié)膜下注射濃度為25mg/mL的5-FU 0.1mL。三組患者術(shù)后10～14d拆線(xiàn)。C組患者術(shù)后14d摘除角膜繃帶鏡。術(shù)后隨訪(fǎng)3～6mo。

1.2.3評(píng)價(jià)指標(biāo)(1)術(shù)后眼部舒適度評(píng)分:詢(xún)問(wèn)并記錄患者術(shù)后1、3、7、14d的眼部癥狀,按以下標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分:無(wú)明顯疼痛(0分);可以忍受的輕度異物感或疼痛(1分);明顯異物感、流淚伴疼痛(2分);需口服止痛藥物緩解的疼痛(3分)。(2)角膜愈合情況:依不同時(shí)間段采用兩種方法進(jìn)行評(píng)判:術(shù)后1、3、7d,三組患者分別行眼前節(jié)照相,運(yùn)用Image J軟件分別計(jì)算出角膜缺損面積與術(shù)前翼狀胬肉面積的比值;術(shù)后14d, 1mo行角膜熒光素鈉染色,觀(guān)察整個(gè)角膜并記錄染色結(jié)果,按以下標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分:無(wú)染色(0分),5個(gè)以?xún)?nèi)的點(diǎn)狀染色 (1分),2個(gè)象限以?xún)?nèi)的角膜染色和(或)5個(gè)以上且30個(gè)以下的點(diǎn)狀染色(2分), 2個(gè)象限及以上的角膜染色,或30個(gè)及以上的點(diǎn)狀染色,或片狀染色,或伴有絲狀物(3分)[2]。

療效標(biāo)準(zhǔn):裂隙燈觀(guān)察術(shù)區(qū),按以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí):1級(jí):術(shù)區(qū)角膜、結(jié)膜平整光滑,無(wú)新生血管及纖維組織;2級(jí):術(shù)區(qū)結(jié)膜存在新生血管,未出現(xiàn)纖維組織;3級(jí):術(shù)區(qū)結(jié)膜出現(xiàn)纖維血管組織;4級(jí):纖維血管組織侵入角膜,1級(jí)定義為治愈,2級(jí)定義為有效,3～4級(jí)定義為復(fù)發(fā)[3]。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析: 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。等級(jí)資料采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn),兩兩比較采用成對(duì)比較。計(jì)量資料采用單因素方差分析,兩兩比較采用LSD-t法,計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)和Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1三組患者術(shù)前一般資料比較本研究納入原發(fā)性翼狀胬肉患者71例71眼,根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為隨機(jī)分成3組:A組23眼行翼狀胬肉切除聯(lián)合ALSCT,B組24眼于術(shù)中局部浸潤(rùn)和術(shù)后結(jié)膜下注射5-FU,C組24眼聯(lián)合應(yīng)用5-FU的同時(shí)并于術(shù)后配戴角膜繃帶鏡。三組患者術(shù)前一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 三組患者術(shù)前一般資料比較

2.2三組患者術(shù)后各時(shí)間舒適度評(píng)分比較三組患者術(shù)后1、3、7d舒適度評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后14d三組患者舒適度評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表2。術(shù)后1、3、7d舒適度評(píng)分三組間進(jìn)行兩兩比較,A、B兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.05),C組與A、B兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表3。

表2 三組患者術(shù)后各時(shí)間眼部舒適度評(píng)分比較 眼

表3 三組患者術(shù)后各時(shí)間眼部舒適度評(píng)分兩兩比較

2.3三組患者術(shù)后各時(shí)間角膜愈合情況比較三組患者術(shù)后1、3d角膜愈合情況比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),術(shù)后7d角膜愈合情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后1、3d角膜愈合情況比較發(fā)現(xiàn),C組患者的角膜修復(fù)速度明顯優(yōu)于A(yíng)、B兩組(P<0.01),A、B兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P1d=0.586,P3d=0.513),見(jiàn)表4。

表4 三組患者術(shù)后各時(shí)間角膜愈合情況比較

2.4三組患者術(shù)后角膜染色評(píng)分比較術(shù)后14d,A組、B組各有1眼出現(xiàn)片狀角膜染色,B組的該例患者在角膜愈合區(qū)同時(shí)出現(xiàn)絲狀物附著,C組有3眼出現(xiàn)點(diǎn)狀染色,三組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P≥0.05),術(shù)后1mo三組中僅有4眼角膜熒光素鈉染色呈點(diǎn)狀著染,三組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P≥0.05),見(jiàn)表5。

表5 三組患者術(shù)后角膜染色評(píng)分比較 眼

2.5三組患者手術(shù)療效比較在隨訪(fǎng)期間內(nèi),A組10眼治愈,10眼有效,3眼復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率13%;B組16眼治愈,7眼有效,1眼復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率4%;C組19眼治愈,5眼有效,無(wú)復(fù)發(fā)。經(jīng)Kruskal-WallisH檢驗(yàn),三組間手術(shù)療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (H=7.378,P=0.025),成對(duì)比較,A、C兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (H=13.651,P=0.007),A、B和B、C兩組間差異均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (HA組 vs B組=8.922,PA組 vs B組=0.080;HB組 vs C組=4.729,PB組 vs C組=0.348)。

2.6并發(fā)癥情況在隨訪(fǎng)期間內(nèi),A組出現(xiàn)結(jié)膜肉芽腫1眼,角膜延遲愈合1眼,B組出現(xiàn)角膜延遲愈合1眼,經(jīng)過(guò)治療均在1wk內(nèi)緩解。C組患者無(wú)明顯并發(fā)癥發(fā)生。三組患者并發(fā)癥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.314)。

3 討論

翼狀胬肉切除聯(lián)合ALSCT術(shù)后早期角膜上皮缺損、神經(jīng)暴露,多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)畏光、異物感、疼痛等諸多不適。角膜繃帶鏡為高透氧材質(zhì),可以長(zhǎng)期配戴,保護(hù)創(chuàng)面,避免瞬目時(shí)眼瞼對(duì)角膜上皮缺損區(qū)的機(jī)械性摩擦。本研究顯示,術(shù)后配戴角膜繃帶鏡的C組患者在術(shù)后1、3d的舒適度和角膜愈合情況明顯優(yōu)于沒(méi)有配戴角膜繃帶鏡的A組和B組患者,其間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與大多數(shù)學(xué)者的相關(guān)研究結(jié)論一致,翼狀胬肉切除聯(lián)合ALSCT術(shù)后配戴角膜繃帶鏡可以明顯改善患者早期的眼部不適,促進(jìn)角膜上皮生長(zhǎng)[4-5]。另外,我們發(fā)現(xiàn)術(shù)后7d時(shí)雖然三組角膜愈合情況趨于一致,但C組患者仍然較其他兩組有更好的舒適度體驗(yàn)。可能由于術(shù)后7d三組患者角膜愈合已基本完成,而固定自體結(jié)膜瓣的縫線(xiàn)作為異物會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥因子,引起眼部刺激癥狀[6],因此縫線(xiàn)刺激則成為這一時(shí)期患眼的主要異物感來(lái)源。角膜繃帶鏡的覆蓋能夠減少部分縫線(xiàn)摩擦,從而緩解患者的眼表不適。由此我們認(rèn)為,翼狀胬肉術(shù)后配戴角膜繃帶鏡不僅能夠促進(jìn)角膜上皮愈合還能減少縫線(xiàn)刺激,至少在術(shù)后1wk內(nèi)明顯改善患眼不適。

關(guān)于翼狀胬肉切除聯(lián)合ALSCT的復(fù)發(fā)率不同報(bào)道之間不盡相同,大致在2.2%～13%之間波動(dòng)[7-9]。翼狀胬肉一旦復(fù)發(fā),再次手術(shù)難度加大,術(shù)后并發(fā)癥增多,二次復(fù)發(fā)幾率更大。因此如何最大限度的降低翼狀胬肉手術(shù)的復(fù)發(fā)率,是臨床醫(yī)生不斷探索的課題。5-FU是眼科常用抗代謝藥物,它能夠抑制成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng),被廣泛應(yīng)用于青光眼濾過(guò)性手術(shù)和翼狀胬肉手術(shù),以對(duì)抗術(shù)后的纖維增殖。常見(jiàn)用法為在術(shù)中切除翼狀胬肉的鞏膜部位局部浸潤(rùn)。因此我們?cè)贐、C兩組中應(yīng)用5-FU注射液局部浸潤(rùn),同時(shí),為了加強(qiáng)其抗纖維化作用,于術(shù)后2～3wk成纖維細(xì)胞增殖比較活躍時(shí),在移植結(jié)膜瓣的邊緣分別向上、下、鼻側(cè)結(jié)膜下注射少量5-FU。截至隨訪(fǎng)結(jié)束,三組療效間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,應(yīng)用5-FU的B、C兩組均獲得了低于A(yíng)組的手術(shù)復(fù)發(fā)率,但A組(未應(yīng)用5-FU)和B組(單純應(yīng)用5-FU)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此結(jié)果與一些學(xué)者研究結(jié)果有所不同,徐海龍等[10]研究顯示在翼狀胬肉切除聯(lián)合ALSCT術(shù)中應(yīng)用5-FU安全有效且復(fù)發(fā)率低。國(guó)外學(xué)者有研究顯示局部結(jié)膜下注射5-FU可以阻斷翼狀胬肉發(fā)展,且術(shù)眼無(wú)明顯的眼表形態(tài)學(xué)改變,無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生[11]。而蔡惠昭等[12]對(duì)翼狀胬肉切除聯(lián)合ALSCT術(shù)后復(fù)發(fā)的患者行間斷多次結(jié)膜下注射5-FU,與單純應(yīng)用妥布霉素地塞米松眼水的復(fù)發(fā)患者進(jìn)行對(duì)比,結(jié)果顯示兩組間復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另有試驗(yàn)研究顯示5-FU能夠抑制翼狀胬肉成纖維細(xì)胞的增生,但其抗增殖能力較絲裂霉素C和環(huán)孢素A稍弱[13]。因此對(duì)于單純應(yīng)用5-FU是否能夠降低翼狀胬肉切除聯(lián)合ALSCT的復(fù)發(fā)率,還需以后加大樣本量,延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間繼續(xù)研究。

目前對(duì)于翼狀胬肉術(shù)后應(yīng)用角膜繃帶鏡的研究多集中在患者術(shù)后舒適度、角膜愈合情況、屈光狀態(tài)等相關(guān)方面[14],對(duì)于手術(shù)復(fù)發(fā)率的影響鮮有報(bào)道。近年有研究指出翼狀胬肉術(shù)后眼部血管密度的增加和淚膜穩(wěn)定性的破壞是翼狀胬肉復(fù)發(fā)的主要危險(xiǎn)因素[15]。本研究顯示聯(lián)合應(yīng)用了5-FU和角膜繃帶鏡的C組比單純手術(shù)的A組復(fù)發(fā)率低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而單純應(yīng)用5-FU的B組與A組間差異不大。可見(jiàn)角膜繃帶鏡的配戴在降低手術(shù)復(fù)發(fā)率方面起到了輔助作用。因?yàn)橐頎铈廊庑g(shù)后配戴角膜繃帶鏡能夠加快的角膜上皮修復(fù),減輕縫線(xiàn)刺激,從而減少術(shù)后眼部充血時(shí)間;硅水凝膠材質(zhì)的角膜繃帶鏡能夠在吸水飽和后鎖住水分,防止淚液蒸發(fā),從而穩(wěn)定了患眼的淚膜組織;而且配戴角膜繃帶鏡還可以延長(zhǎng)眼液作用時(shí)間,提高術(shù)后藥物利用率[16]。因此,我們認(rèn)為聯(lián)合應(yīng)用5-FU和角膜繃帶鏡可以提高翼狀胬肉切除聯(lián)合ALSCT的手術(shù)成功率。

另外,隨訪(fǎng)過(guò)程中,未應(yīng)用5-FU的A組患者中出現(xiàn)1眼結(jié)膜肉芽腫,B、C兩組則未見(jiàn)此類(lèi)并發(fā)癥發(fā)生,我們考慮可能與5-FU的抗增殖作用相關(guān),但因病例數(shù)較少,三組在并發(fā)癥發(fā)生率方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,今后可以積累樣本繼續(xù)研究。

對(duì)于此法安全性的判斷,我們可以參考A、B兩組患者術(shù)后角膜愈合情況和角膜熒光素鈉染色檢查結(jié)果。術(shù)后1mo之內(nèi)的角膜愈合情況在A(yíng)組(未應(yīng)用5-FU)和B組(應(yīng)用5-FU)之間均沒(méi)有觀(guān)測(cè)到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。術(shù)后1mo時(shí),除個(gè)別患者有少量角膜點(diǎn)狀染色外,3組患者均感覺(jué)良好,且無(wú)明顯角膜愈合不良,組間結(jié)果均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。隨訪(fǎng)期間內(nèi),B組、C組沒(méi)有結(jié)膜傷口延遲愈合,鞏膜變薄,角膜水腫,角鞏膜潰瘍等并發(fā)癥發(fā)生。因此我們認(rèn)為在術(shù)中和術(shù)后應(yīng)用5-FU沒(méi)有影響術(shù)眼角膜上皮的愈合,沒(méi)有相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生,可以安全使用。

綜上,本研究認(rèn)為在翼狀胬肉切除聯(lián)合ALSCT中,聯(lián)合術(shù)中局部浸潤(rùn)和術(shù)后結(jié)膜下注射5-FU,并在術(shù)后配戴角膜繃帶鏡,可以明顯改善患者術(shù)后眼部舒適度,提高手術(shù)成功率,具有和常規(guī)手術(shù)相當(dāng)?shù)陌踩?。但由于樣本量相?duì)較小,對(duì)于5-FU對(duì)手術(shù)療效的影響和術(shù)后并發(fā)癥方面的判斷還需積累樣本做進(jìn)一步研究。