金威爾教授治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變處方用藥分析

賴思藝,邱心悅,金威爾,劉光輝*

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院,福建 福州 350004;2.福建中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院, 福建 福州 350004;3.福建中醫(yī)藥大學(xué) 中西醫(yī)結(jié)合眼科研究所,福建 福州 350004)

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(Diabetic retinopathy,DR)是一種嚴(yán)重的微血管病變,為不可逆性致盲眼病,是成年勞動(dòng)力致盲的主要原因之一[1]。隨著人民生活水平的提高,飲食結(jié)構(gòu)的改變,DR的患病人數(shù)快速增長(zhǎng),對(duì)于人民的視覺(jué)健康危害極大。當(dāng)前DR的臨床治療方案包括玻璃體腔內(nèi)注射血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)抗體、激光光凝、抗氧化藥物治療、玻璃體切除術(shù)等。然而上述方案均存在一定的局限性[2-3],亟待發(fā)掘新療法。中醫(yī)藥在預(yù)防DR發(fā)生和延緩進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用[4],分析名老中醫(yī)臨床治療DR的經(jīng)驗(yàn),發(fā)掘其處方用藥規(guī)律對(duì)于DR防治具有重要意義。福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院金威爾教授系福建省名老中醫(yī),在近六十載的眼科臨床工作中積累了豐富的DR診治經(jīng)驗(yàn)。本研究收集了金威爾教授治療DR的中藥處方,基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件,借助數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)其中的用藥規(guī)律進(jìn)行總結(jié)分析,以期為DR治療遣方用藥提供思路與參考,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

收集2012年12月1日-2022年9月30日金教授在福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院眼科門(mén)診治療DR的處方。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①明確診斷為DR并具有中藥處方;②處方信息具體完整;③隨診2次及以上;④組方藥味相差小于三味的方劑只納入1次。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①處方中藥物少于3味;②用藥方式為非口服方法,如熏眼、外敷等。

1.4 中藥標(biāo)準(zhǔn)化處理

參考《中醫(yī)大詞典》[5]標(biāo)準(zhǔn)化處理處方中的中藥名稱。因產(chǎn)地、炮制方法不同而名稱不同,但功效未變者統(tǒng)一藥名,如淮山藥記錄為山藥;反之則區(qū)別記錄,如生地黃、熟地黃;對(duì)別名藥物標(biāo)準(zhǔn)化處理,如墨旱蓮、旱蓮草統(tǒng)一為墨旱蓮。

1.5 數(shù)據(jù)處理與分析

由專人將經(jīng)過(guò)篩選與處理后的方藥錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)的“方劑管理”模塊中建立DR處方數(shù)據(jù)庫(kù),由另一研究者校對(duì)數(shù)據(jù)以確保準(zhǔn)確性。使用平臺(tái)的“數(shù)據(jù)分析”“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”模塊對(duì)中藥的頻次、性味歸經(jīng)、關(guān)聯(lián)規(guī)則、組方規(guī)律等方面進(jìn)行分析,得出結(jié)果并繪制成三線表、柱形圖、餅圖或折線圖進(jìn)行展示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

共有11 645條處方,最終篩選出符合條件的處方327首,包含170味中藥。

2.2 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果

2.2.1 藥物頻次分析 170味中藥累計(jì)頻次5 485次,按頻次降序排列,頻次≥70次的中藥共計(jì)24味,排名前五位由高到低依次為黃芪(292次,5.32%),蒼術(shù)(280次,5.10%),玄參(275次,5.01%),茯苓(244次,4.45%),生地黃(243次,4.43%)。具體結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 藥物頻次統(tǒng)計(jì)

2.2.2 中藥藥性分析 藥性總頻次5 410次,寒性藥物使用位居第一,共1 862次(34.42%);其次為溫性1 475次(27.26%),另外平性1 186次(21.92%),涼性626次(11.57%),熱性261次(4.82%)。詳見(jiàn)圖1。

圖1 中藥藥性頻次統(tǒng)計(jì)

2.2.3 中藥藥味分析 藥味總頻次8 953次,以甘味藥最多,共3 576次(39.94%),苦味藥2 710次(30.27%),辛味藥1 580次(17.65%),咸味藥612次(6.84%),酸味藥407(4.55%),澀味藥68次(0.76%)。詳見(jiàn)圖2。

圖2 中藥藥味頻率統(tǒng)計(jì)

2.2.4 中藥歸經(jīng)分析 歸經(jīng)總頻次13 912次,其中肝經(jīng)用藥頻次最高,為3 021次(21.72%),其次為脾經(jīng)2 315次(16.64%),腎經(jīng)2 032次(14.61%),肺經(jīng)1 799次(12.93%),胃經(jīng)1 732次(12.45%),心經(jīng)1 685次(12.11%),膀胱經(jīng)438次(3.15%),膽經(jīng)279次(2.01%),心包經(jīng)265次(1.90%),大腸經(jīng)239次(1.72%),小腸經(jīng)100次(0.72%),三焦經(jīng)7次(0.05%)。詳見(jiàn)圖3。

圖3 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

2.2.5 中藥組方關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 設(shè)置支持度≥100,置信度≥0.9,得到用藥模式組合(表2)及組方關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(表3),藥物之間關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖(圖4)。頻次排名前五的藥物模式分別為:“玄參,蒼術(shù)”“黃芪,蒼術(shù)”“玄參,黃芪”“玄參,黃芪,蒼術(shù)”“生地黃,黃芪”。按規(guī)則置信度降序排名前五的藥物組合分別為:“黃芪,玄參→蒼術(shù)”“玄參→蒼術(shù)”“生地黃,黃芪→玄參”“丹參,蒼術(shù)→玄參”“生地黃,茯苓→枸杞子”。

圖4 藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

表2 常用中藥用藥模式組合(支持度≥100,置信度≥0.9)

表3 常用中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(按規(guī)則置信度排序)

3 討論

DR是由長(zhǎng)期高血糖導(dǎo)致的視網(wǎng)膜微血管病變,是糖尿病最常見(jiàn)且最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[6]。其主要病理改變包括血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、血-視網(wǎng)膜屏障滲透性增大、毛細(xì)血管閉塞、視網(wǎng)膜缺血缺氧等,進(jìn)而產(chǎn)生黃斑水腫、誘導(dǎo)新生血管生成,最終導(dǎo)致玻璃體積血,甚至牽拉視網(wǎng)膜導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離[1,7]。DR是一種難治性視網(wǎng)膜疾病,為不可逆性致盲眼病,患病人群廣泛。目前DR的臨床治療方法多種多樣,減緩了DR對(duì)視功能的損害,但這些方法均存在一定的局限性[2-3],有待尋求更為理想的治療方式。中醫(yī)藥在DR治療中的作用日益受到重視,基于“整體觀念、辨證論治、未病先防、既病防變”等中醫(yī)理論,長(zhǎng)期以來(lái)中醫(yī)藥在預(yù)防DR發(fā)生和延緩DR發(fā)展方面取得了良好效果[4]。分析名老中醫(yī)臨床治療DR的經(jīng)驗(yàn),發(fā)掘其中處方用藥規(guī)律對(duì)于中醫(yī)眼科傳承及臨床DR防治具有重要意義。

DR伴隨著“消渴”出現(xiàn),現(xiàn)代中醫(yī)眼科學(xué)將其稱為“消渴目病”或“消渴內(nèi)障”。承于消渴病機(jī),DR的病因病機(jī)被認(rèn)為是“氣陰兩虛遷延至肝腎虧虛,最終發(fā)展為陰陽(yáng)兩虛”[8]。金教授強(qiáng)調(diào)清陽(yáng)清竅相關(guān)學(xué)說(shuō),對(duì)于DR的病因病機(jī)具有獨(dú)到的見(jiàn)解。其認(rèn)為清陽(yáng)為包含氣血津液等在內(nèi)的維持五官諸竅等人體組織器官生理活動(dòng)所需要的精微物質(zhì),濁陰泛指人體重濁、性降、內(nèi)守的物質(zhì),生理性者如糞、尿等,病理性者如水濕、痰飲、瘀血等[9]。清升濁降是人體正常的生理狀態(tài),清濁升降失常則是出現(xiàn)病理狀態(tài)的主要原因。金教授推崇清陽(yáng)清竅相關(guān)學(xué)說(shuō)的相關(guān)主張:目居高位,結(jié)構(gòu)精細(xì),受清陽(yáng)所養(yǎng)、以通為用;清濁升降失常,致精微給養(yǎng)不足、濁陰滯留目竅,則生目疾[9-10]。DR發(fā)病亦可責(zé)之于清濁升降失常[11]。五臟受損,清陽(yáng)不升,目竅功能失司為DR之本,痰濕、水飲、瘀血等濁陰異常積存于目是DR之標(biāo)。如《審視瑤函》所云:“五臟六腑一病,則濁陰之氣不得下,清陽(yáng)之氣不得上……故其走上而為目之害也?！盵12]結(jié)合DR“氣陰兩虛夾瘀”之病機(jī),金教授認(rèn)為糖尿病視網(wǎng)膜病變包括氣陰兩虛夾瘀證、肝腎陰虛證、脾虛氣弱證[11]。

本次研究通過(guò)對(duì)金教授治療DR方劑中藥物頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì),所得24味高頻中藥以補(bǔ)益、活血祛瘀、涼血滋陰、利水滲濕為主。五臟受損,氣血陰陽(yáng)失調(diào),升降失常,精血津液不得上行濡養(yǎng)目竅;氣虛則血難行,瘀滯絡(luò)脈,目系阻塞,目視瞻功能失司,因而視物模糊為糖尿病視網(wǎng)膜病變最常見(jiàn)癥狀。補(bǔ)益藥調(diào)補(bǔ)臟腑,化生精微,使升清有源;又益氣健脾,使升清有力,目竅得養(yǎng)。阻于目系之瘀血一方面需得益氣推動(dòng)血行以消散瘀血,另一方面依賴活血祛瘀之品祛瘀明目。除瘀血外,金教授認(rèn)為DR眼底出血依據(jù)“離經(jīng)之血雖清,鮮血亦是瘀血”[13],不論出血顏色,皆應(yīng)以活血祛瘀之品佐止血藥治之。DR多見(jiàn)氣陰兩虛夾瘀,加之病久則燥熱內(nèi)生,故常佐涼血滋陰之品。另外,DR常并發(fā)黃斑水腫,而黃斑水腫成因多為痰濕、水飲積聚于視衣,利水滲濕藥消散水濕,促進(jìn)黃斑水腫吸收。

高頻中藥前五味依次為黃芪、蒼術(shù)、玄參、茯苓、生地黃。黃芪補(bǔ)氣、行滯通痹,令氣旺血行,消散瘀血等濁邪而通利目系。現(xiàn)代研究表明,黃芪多糖影響Akt-VEGF信號(hào)通路,減少糖尿病性視網(wǎng)膜上白細(xì)胞的黏附,減輕視網(wǎng)膜微血管損害[14];并下調(diào)視網(wǎng)膜VEGF水平,抑制視網(wǎng)膜新生血管形成[15]。蒼術(shù)、茯苓燥濕健脾,通過(guò)祛水濕、化痰飲肅降上擾目竅之濁。現(xiàn)代藥理學(xué)表明,蒼術(shù)素下調(diào)炎性因子表達(dá)[16],抑制糖尿病視網(wǎng)膜炎性反應(yīng);茯苓素促進(jìn)機(jī)體水液代謝[17],對(duì)于減輕糖尿病黃斑水腫具有一定意義。玄參、生地黃涼血滋陰,玄參多糖、地黃低聚糖皆具有降血糖作用[18-19],從病因方面干預(yù)DR。玄參中的環(huán)烯醚萜苷類、苯丙素類成分具有抗炎、抗氧化作用[18],可用于控制糖尿病性視網(wǎng)膜的氧化應(yīng)激損傷。

金教授治療DR用藥藥性主要是寒性、溫性、平性,藥味以甘、苦、辛居多。寒者涼血滋陰,溫者溫陽(yáng)通絡(luò)、利水除濕,甘味能補(bǔ)能和,苦味降泄、燥濕堅(jiān)陰[20-21]?！瓣幪摗笔荄R發(fā)病的重要因素,苦寒之品滋陰養(yǎng)目,又協(xié)助降泄?jié)彡幹耙跃S持目竅通明。DR病久燥熱內(nèi)生,苦寒藥物清熱而護(hù)陰血。甘溫之藥補(bǔ)益氣血,化生精微滋養(yǎng)目竅,消散痰濁、水飲等濁陰之邪暢通目系,助目功能正常發(fā)揮。辛味行氣行血,血行則目絡(luò)不瘀。而平性藥物和合調(diào)平,調(diào)和目竅及周身氣血陰陽(yáng),恢復(fù)陰平陽(yáng)秘[22]。在歸經(jīng)方面主要為肝經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng),此與金教授對(duì)于DR的辨證分型相對(duì)應(yīng)。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示共24對(duì)高關(guān)聯(lián)藥物組合,頻次前五位分別為“玄參,蒼術(shù)”“黃芪,蒼術(shù)”“玄參,黃芪”“玄參,黃芪,蒼術(shù)”“生地黃,黃芪”,為“玄參,蒼術(shù),生地黃,黃芪”四藥相配。組方關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示置信度降序排名前五的藥物組合分別為:“黃芪,玄參→蒼術(shù)”“玄參→蒼術(shù)”“生地黃,黃芪→玄參”“丹參,蒼術(shù)→玄參”“生地黃,茯苓→枸杞子”?！靶?蒼術(shù)”“生地黃,黃芪”為金教授的常用藥對(duì)組合。“玄參,蒼術(shù)”養(yǎng)陰生津、健脾祛濕,“生地黃,黃芪”滋陰涼血、補(bǔ)氣行血,發(fā)揮著益清陽(yáng)、化濁陰的作用。另外,兩組藥對(duì)能夠降低血糖水平、增強(qiáng)血液攜氧能力,可改善視網(wǎng)膜缺血缺氧[23]。“玄參、蒼術(shù)、生地黃、黃芪”組合以益景湯為代表方,此方為金教授治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的經(jīng)驗(yàn)方,由補(bǔ)陽(yáng)還五湯化裁而成,起益氣養(yǎng)陰、活血明目之效,被用于治療DR氣陰兩虛夾瘀證?；A(chǔ)研究表明此方可調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜微循環(huán),增強(qiáng)視網(wǎng)膜供血供氧,減輕黃斑水腫,抑制新生血管形成[24-25],臨床研究表明其治療DR效果優(yōu)于單純激光光凝治療[26]?！吧攸S、茯苓、枸杞子”組合以杞菊地黃湯為代表方,起滋腎養(yǎng)肝、養(yǎng)陰明目之效,對(duì)于DR肝腎陰虛證的療效優(yōu)于單純激光光凝治療[27]。另外“黃芪、茯苓、白術(shù)”組合亦為金教授治療DR的常用組合,其以參苓白術(shù)散為代表方,起健脾滲濕之效,被用于治療DR脾虛氣弱證,治療效果優(yōu)于單純激光光凝治療[28]。

綜上所述,金教授主張以升清降濁法論治DR,將DR病機(jī)概括為清陽(yáng)不升、目竅失養(yǎng),濁陰不降、目絡(luò)不暢,其中尤以氣陰不足、瘀血內(nèi)阻為重。治療DR用藥常選甘溫、苦寒、辛散之品,以補(bǔ)肝益腎滋陰、活血祛瘀明目、健脾益氣祛濕為主,常用方劑為益景湯、杞菊地黃湯、參苓白術(shù)散等。金教授治療DR用藥具有鮮明的特色,本研究客觀挖掘其用藥規(guī)律,為臨床治療DR辨證分析及遣方用藥提供一定的思路。