仝小林運(yùn)用地龍治療新冠病毒感染合并凝血功能障礙經(jīng)驗(yàn)

劉 珂，王馨宇，楊映映，3，田傳璽，4，雷 燁，宋 斌，宋玨嫻*

（1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院代謝病研究所，北京 100053；2.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京 100053；3.中日友好醫(yī)院，北京 100029；4.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；5.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng) 712000；6.遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，貴州 遵義 563002）

新型冠狀病毒感染（COVID-19）是人體感染2019新型冠狀病毒所致的急性呼吸道傳染病，常表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、乏力等，仝小林院士將其定性為“寒濕疫”[1]。仝小林院士在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)寒濕疫患者常在肺絡(luò)損傷的基礎(chǔ)上伴有痰熱瘀互結(jié)的表現(xiàn)，檢查指標(biāo)多有凝血功能紊亂，而地龍兼清熱化痰、止咳平喘、活血通絡(luò)于一身，故在治療新冠病毒感染的全過(guò)程中常使用地龍，以解決其“肺損絡(luò)瘀”的核心病機(jī)，并同時(shí)降低纖維蛋白原等凝血功能指標(biāo)，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 新冠病毒感染常伴有“肺損絡(luò)瘀”

仝小林院士認(rèn)為，寒濕戾氣常嗜肺傷絡(luò)，氣絡(luò)傷者喘，血絡(luò)傷者憋。寒濕戾氣從口鼻而入，首先盤(pán)踞膜原，繼而外出走表，此時(shí)多發(fā)為表證、輕癥；或內(nèi)傳入里，發(fā)于太陰，尤以嗜肺為重。肺主氣、司呼吸，寒濕疫毒，盤(pán)踞太陰，肺氣郁阻，宣肅失常；肺朝百脈，氣行則血行，肺氣壅滯，進(jìn)而成瘀；血能載氣，血運(yùn)不利，氣行不暢，則成肺閉；又或年老多病，肺氣本虛，邪氣隆盛，正不勝邪，戕傷肺氣，氣虛血滯，終成肺絡(luò)瘀阻?？v觀全程，戾氣嗜肺傷絡(luò)，均與肺之氣血密切相關(guān)，且以“肺損絡(luò)瘀”為典型表現(xiàn)，新冠病毒感染病程中常出現(xiàn)的咳嗽、氣喘、憋悶等肺部相關(guān)癥狀亦可證實(shí)上述觀點(diǎn)。

研究表明，SARS-CoV-2 可通過(guò)與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE-2）受體結(jié)合來(lái)感染呼吸道上皮細(xì)胞，引發(fā)炎癥因子風(fēng)暴，促炎因子和感染SARS-CoV-2 的上皮細(xì)胞可上調(diào)組織因子（TF）、P-選擇素、凝血因子VIII、纖維蛋白原等來(lái)促進(jìn)高凝狀態(tài)，下調(diào)抗凝劑、白細(xì)胞募集、缺氧等也可引起凝血功能障礙，從而參與血栓的形成[2]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2 感染可使免疫系統(tǒng)過(guò)度激活，其中活化的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞可與血小板和凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)相互作用，導(dǎo)致大血管和小血管中形成血凝塊，故新冠病毒感染后常出現(xiàn)血栓或凝血功能障礙[3]，這與中醫(yī)“肺損絡(luò)瘀”的認(rèn)識(shí)不謀而合。

2 地龍的傳統(tǒng)功效及其在肺系疾病中的應(yīng)用

地龍最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其性寒，味咸；歸肝、脾、膀胱經(jīng)；功效為活血通絡(luò)，平喘，清熱定驚，利尿。地龍因其性寒降泄，長(zhǎng)于清肺平喘，故常用治邪熱壅肺，肺失肅降之喘息不止，喉中哮鳴有聲等肺系病證，單用研末內(nèi)服即效；或與石膏、麻黃、杏仁、黃芩、葶藶子等合用，加強(qiáng)清肺化痰、止咳平喘之功[4]。河南省名中醫(yī)徐立然教授應(yīng)用地龍治療因氣虛日久，肺絡(luò)瘀阻所致的咳嗽、變異性哮喘，取其降氣止咳平喘、活血通絡(luò)之功，常配伍僵蠶、紅花，以增強(qiáng)化痰通絡(luò)的功效[5]。地龍性善走竄，長(zhǎng)于通行經(jīng)絡(luò)，國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)于志強(qiáng)教授認(rèn)為咳嗽日久，邪氣必入絡(luò)，風(fēng)痰邪氣阻滯肺絡(luò)，痰熱互結(jié)，應(yīng)使用蟲(chóng)類(lèi)藥?kù)铒L(fēng)化痰通絡(luò)，地龍與僵蠶為首選藥對(duì)，僵蠶祛風(fēng)通絡(luò)，地龍息風(fēng)化痰的同時(shí)亦可通絡(luò)，二者相得益彰[6]。王書(shū)臣治療咳嗽、哮喘等病時(shí)常用地龍與穿山龍藥對(duì)以祛風(fēng)止痙，化痰平喘，認(rèn)為地龍歸肝、肺經(jīng)，具有清熱化痰、通絡(luò)平喘的作用，“二龍”聯(lián)用既可解痙祛風(fēng)止咳，又可清肺化痰，用于風(fēng)邪犯肺或痰熱壅肺之急慢性咳喘，且該藥需大劑量應(yīng)用方顯效，地龍常用量為20 ～30 g[7]。

3 地龍的現(xiàn)代藥理研究

地龍含有多種化學(xué)成分，主要包括蛋白質(zhì)及多肽、氨基酸、酶類(lèi)、核苷酸、脂類(lèi)、微量元素等[8]，其中酶類(lèi)是地龍?bào)w內(nèi)抗凝血、抗血栓的重要活性成分。酶類(lèi)包括蚓激酶、纖溶活性蛋白酶、內(nèi)源性纖維素酶等，蚓激酶可以直接降解纖維蛋白原與纖維蛋白，還可以提高組織型纖溶酶原激活物的活性，發(fā)揮間接抗纖溶作用，同時(shí)蚓激酶還可降低血液黏稠度，降低血小板聚集、延長(zhǎng)血栓形成時(shí)間達(dá)到抗凝作用[9]。尿激酶、組織纖溶酶以及鏈激酶作為常用的溶栓劑，不能特異性地識(shí)別纖維蛋白，并且具有出血等不良反應(yīng)，而地龍中含有的蚓激酶不僅可以特異性溶解作為底物的纖維蛋白，還可以通過(guò)溶解纖維蛋白凝塊將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，不會(huì)引起過(guò)度出血，從而發(fā)揮良好的抗凝、溶栓作用[10]。此外，地龍中的有效成分還可以舒張支氣管平滑肌，消除支氣管痙攣，抗組胺，達(dá)到平喘、止咳的功效，如研究表明，地龍中發(fā)揮平喘功效的物質(zhì)主要為次黃嘌呤和琥珀酸[11]。

4 地龍?jiān)谥委熜鹿诓《靖腥竞喜⒛δ苷系K中的臨證應(yīng)用

仝小林院士認(rèn)為，血絡(luò)藥之王者，水蛭、地龍也。然新冠病毒嗜肺，痰熱瘀互結(jié)者多，能兼清熱、化痰、活血通絡(luò)于一身者，地龍也。仝小林院士系統(tǒng)觀察臨床上新冠病毒感染患者疾病的全過(guò)程，將“寒濕疫”的自然病程分為“郁-閉-脫-虛”4 期[12]，每期核心病機(jī)均不同。虛期主要為新冠恢復(fù)期，病邪已退，因患者體質(zhì)不同，常變證叢生，故本文主要總結(jié)地龍?jiān)谟?、閉、脫三期不同的組方配伍應(yīng)用，現(xiàn)分述如下。

4.1 郁期：發(fā)于機(jī)先，截?cái)嗖?shì) 寒濕疫初起，邪氣尚微，寒濕裹挾戾氣阻于膜原，尚未傳變，此時(shí)可表現(xiàn)為無(wú)癥狀或舌質(zhì)暗淡、舌苔白膩等舌象，然正氣與邪氣一旦相爭(zhēng)，邪離膜原，可出現(xiàn)表里分傳之證候，或外出走表，表現(xiàn)為發(fā)熱、惡寒、身痛等表證；或內(nèi)傳入里，郁肺礙脾，表現(xiàn)為咳嗽、咽痛、腹瀉、乏力、納差等；或怫郁三焦，使三焦氣化不暢，氣血、水谷之道不通，生濕、生痰、致瘀。究其病機(jī)，以寒濕戾氣郁阻膜原，表里相爭(zhēng)為要，故治療以散寒化濕、辟穢化濁、宣肺透邪、解毒通絡(luò)為主，使用“散寒化濕方”（寒濕疫方）加減[13]，其組成是由達(dá)原飲、麻杏石甘湯、葶藶大棗瀉肺湯、藿樸夏苓湯、神術(shù)散等經(jīng)典名方化裁而成，可在寒濕疫郁期，使邪氣速離膜原，促病向愈。若邪阻上焦氣道、血道，氣血循行不暢，可進(jìn)一步出現(xiàn)咳喘、咽痛、胸悶、胸痛等癥，故配以地龍化痰平喘、解毒通絡(luò)，疏利氣血二道，上焦得通，氣化功能正常，即可發(fā)于機(jī)先，截?cái)嗖?shì)，阻止病情進(jìn)展。

4.2 閉期：謹(jǐn)守病機(jī)，直中要害 若寒濕戾氣進(jìn)一步深入，或失治誤治，正氣不足，無(wú)力抵御，邪氣徑直入里，發(fā)于太陰，阻滯三焦，可出現(xiàn)邪氣閉阻等證。肺氣不通，脾為邪困，濕熱痰瘀膠結(jié)，可見(jiàn)高熱喘咳、胸悶氣促、痰多色黃、腹瀉、乏力倦怠等，而瘀血、痰濁等病理產(chǎn)物閉阻肺絡(luò)，進(jìn)一步導(dǎo)致肺氣宣降不暢，形成惡性循環(huán)，終成疫毒閉肺，其核心病機(jī)為邪氣閉肺，濕痰瘀互結(jié)，故治療以宣肺通腑、化痰通絡(luò)為主，使用“子龍宣白承氣湯”加減?！稖夭l辨》指出“喘促不寧，痰涎壅盛，右寸實(shí)大，肺氣不降者，宣白承氣湯主之”，宣白承氣湯可治療肺失肅降，腑氣不通等證，解表宣肺，通腑瀉濁，“肺腸合治”，可達(dá)到釜底抽薪的效果。仝小林院士認(rèn)為，氣絡(luò)血絡(luò)之傷，有原發(fā)和繼發(fā)，原發(fā)者戾氣；繼發(fā)者，寒、濕、痰、瘀、熱、毒等?？轨骞倘恢匾宸我彩潜仨?。故在此方基礎(chǔ)上加葶藶子、地龍，以增強(qiáng)瀉肺平喘、化痰通絡(luò)之功，其中地龍走竄通利，可在本期中緩解“絡(luò)瘀”之證，清除瘀血等病理產(chǎn)物，改善異常的凝血功能指標(biāo)，與諸藥相合，謹(jǐn)守病機(jī)，宣肺通腑，化痰消瘀，直中要害。

4.3 脫期：化痰通絡(luò)，力挽沉疴 若體弱多病，正氣本虛，寒濕疫毒繼續(xù)深入，痰熱瘀膠結(jié)于肺，阻滯上焦氣道、血道，進(jìn)一步釀生痰、濕、熱、瘀等病理產(chǎn)物，肺氣郁閉到一定程度，最終導(dǎo)致疫毒閉肺；同時(shí)陽(yáng)氣欲脫，陰液失于固攝，患者可表現(xiàn)為呼吸淺促、冷汗淋漓、四肢厥冷、脈細(xì)微欲絕甚或昏迷等癥；若瘀熱入營(yíng)入血，在內(nèi)戕伐營(yíng)陰，損傷心絡(luò)、肺絡(luò)，可出現(xiàn)呼吸衰竭、心力衰竭等危重癥，此期往往使用呼吸、營(yíng)養(yǎng)支持，或靜脈給藥。仝小林院士針對(duì)此期“內(nèi)閉外脫”之核心病機(jī)，自擬“破格子龍宣白承氣湯”加減治療，該方由子龍宣白承氣湯合破格救心湯而成，一方面利用子龍宣白承氣湯宣肺通腑，化痰通絡(luò)，以除閉肺之疫毒；另一方面使用破格救心湯回陽(yáng)救逆、益氣固脫，以挽將絕之陽(yáng)氣。破格救心湯出自李可老中醫(yī)之《急危重癥疑難病經(jīng)驗(yàn)專(zhuān)輯》首篇，由制附子、干姜、炙甘草、紅參、山萸肉、龍骨、牡蠣、磁石組成，臨床常用于治療心衰重癥、高熱、重癥肺炎、過(guò)敏性休克等[14]。破格子龍宣白承氣湯合二者之力，在內(nèi)開(kāi)肺氣之閉，在外固垂危之陽(yáng)，佐以地龍加強(qiáng)化痰祛瘀通絡(luò)之效，清除肺臟等處的病理產(chǎn)物，改善“絡(luò)瘀”微環(huán)境，防止內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步損傷，與諸藥合用，可力挽沉疴。

5 病案舉例

患者，女，82 歲，2022 年12 月20 日主因“發(fā)熱伴氣喘6 d”入院?；颊? d 前，突發(fā)低熱，最高可達(dá)38℃，服用布洛芬1 片后逐漸退熱，并伴有咳痰、氣喘、氣促及全身肌肉酸痛不適。今晨再次出現(xiàn)低熱，伴惡心，嘔吐胃內(nèi)容物。患者既往有高血壓病史32 年，高脂血癥病史32 年，糖尿病史7 年，腦梗死病史5 年，冠心病史1 年，心力衰竭。入院后給予哌拉西林他唑巴坦鈉4.5 g，每8 h 1 次，奈瑪特韋片/利妥拉韋片150 mg，每12 h 1 次，甲強(qiáng)龍24 g，每日1 次（每4 天減8 g），肝素0.4 mL，每8 h 1 次抗凝，氧療（吸氧濃度4 L/min），氨溴索每8 h 1 次化痰，乙酰半胱氨酸及布地奈德霧化吸入（每日2 次），鮮竹瀝口服液1 支每日3 次口服；患者既往腦梗，故繼續(xù)雙抗（阿司匹林100 mg，加波立維75 mg，每日1 次），阿托伐汀20 mg，每8 h 1 次治療；患者既往心衰病史，繼續(xù)單硝酸異山梨酯40 mg，每日1 次，呋塞米20 mg，每日1 次口服。

2022 年12 月29 日，化驗(yàn)回報(bào)：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.36×109/L，中性粒細(xì)胞10.53×109/L，血紅蛋白98 g/L。凝血指標(biāo)：纖維蛋白原危急值8.8 g/L，D-二聚體1.66 μg/mL，患者30 日晚至31 日上午大便5 次，黃色稀糊樣便，約500 mL，便常規(guī)未見(jiàn)異常。2023 年1 月1 日化驗(yàn)：白細(xì)胞9.17×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)7.62×109/L，血紅蛋白113 g/L，纖維蛋白原6.22 g/L，D-二聚體1.24 μg/mL。

2023 年1 月2 日初診，刻下癥見(jiàn)：嗜睡，精神倦怠，咳嗽，少痰，憋喘，端坐呼吸，大便每日5 ～6 次，稀水樣便，大小便同出，四肢不溫，舌質(zhì)淡苔白水滑，舌體胖大，脈沉，雙下肢無(wú)水腫。中醫(yī)診斷：寒濕疫（危重期），證型：內(nèi)閉外脫。西醫(yī)診斷：新型冠狀病毒感染，重癥肺炎。治以益氣回陽(yáng)固脫，祛濕化痰通絡(luò)為法。處方：人參片15 g，黑順片15 g，干姜15 g，生黃芪30 g，桂枝15 g，茯苓60 g，葶藶子10 g，地龍30 g，生磁石20 g，醋五味子15 g，降香15 g，酒萸肉30 g，竹茹12 g，陳皮9 g，沉香3 g。7 劑，濃煎100 mL，鼻飼。2023 年1 月5 日復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞9.26×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)6.93×109/L，血紅蛋白114 g/L，纖維蛋白原5.41 g/L ，D-二聚體0.68 μg/mL。服藥后，每日排黃色稀便約2 次，量約150 mL，約服藥3劑后患者嗜睡程度較前好轉(zhuǎn)，咳嗽咳痰較前減輕，服藥7 劑后，患者嗜睡程度較前明顯好轉(zhuǎn)，神志轉(zhuǎn)清，悶喘癥狀未再反復(fù)，纖維蛋白原逐漸恢復(fù)至正常范圍。

按：本案患者為感染寒濕疫毒引起的凝血功能障礙，患者年老體虛，加之基礎(chǔ)病較多，寒濕戾氣侵入機(jī)體后迅速傳變，發(fā)于太陰，阻滯三焦，釀濕生痰致瘀。邪氣閉肺，肺損絡(luò)瘀，故見(jiàn)發(fā)熱、咳痰、氣喘；寒濕束表，故見(jiàn)肌肉酸痛不適；寒濕礙脾，脾胃不和，胃氣上逆，故見(jiàn)惡心，嘔吐；隨著病邪的深入，正氣漸衰，固澀失司，遂出現(xiàn)腹瀉，稀水樣便，陰液虧損太甚，致使陽(yáng)氣欲脫，故出現(xiàn)嗜睡、精神倦怠、四肢不溫，脈沉等癥。治宜益氣回陽(yáng)固脫，祛濕化痰通絡(luò)，方用破格子龍宣白承氣湯加減，破格救心湯益氣回陽(yáng)救逆，調(diào)氣虛、陽(yáng)微之態(tài)；葶藶子、地龍瀉肺平喘，化痰通絡(luò)，改善凝血功能之標(biāo)靶，謹(jǐn)防血栓發(fā)生；竹茹、陳皮取橘皮竹茹湯之意，旨在降逆止嘔，益氣清虛熱；沉香、降香味辛，性溫，可降氣溫中，暖脾胃之虛寒的同時(shí)增強(qiáng)降逆止嘔之力；五味子酸斂收澀，治腹瀉之癥靶；生黃芪、桂枝、茯苓溫陽(yáng)益氣利水，使寒濕之邪從小便而出，以達(dá)利小便而實(shí)大便之功。全方緊扣“內(nèi)閉外脫”之核心病機(jī)，藥專(zhuān)力宏，態(tài)靶同調(diào)，故療效顯著，7 劑而愈。

6 小結(jié)

新冠病毒感染合并凝血功能障礙的基本病機(jī)為肺損絡(luò)瘀，地龍能兼清熱、化痰、活血通絡(luò)于一身，為仝小林院士辨治此類(lèi)患者使用的要藥，臨證時(shí)常根據(jù)郁期、閉期、脫期的不同病機(jī)，選用“散寒化濕方”（寒濕疫方）、“子龍宣白承氣湯”“破格子龍宣白承氣湯”等組方加減應(yīng)用，地龍?jiān)谄渲锌砂l(fā)揮瀉肺平喘，加強(qiáng)化痰通絡(luò)，改善凝血功能指標(biāo)的作用，本文對(duì)仝小林院士治療新冠病毒感染合并凝血功能障礙的經(jīng)驗(yàn)加以總結(jié)，以期為臨床治療提供新的選方用藥思路。