逍遙散聯(lián)合華蟾素治療肝郁脾虛型慢性乙型肝炎有效性與安全性研究

沈長龍 戴征強 周培魚 宗亞力 彭經(jīng)根 雷健 張水平 黃云 余科京 （.安義縣中醫(yī)院 江西 安義 0599；.南昌大學附屬感染病醫(yī)院 南昌 000；.安義縣長埠衛(wèi)生院 江西 安義 0507）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是影響我國國民健康的重要威脅之一，患者常表現(xiàn)為頭暈乏力﹑食欲減退﹑腹脹稀便﹑情志失調(diào)等癥狀，嚴重影響患者日常工作及生活質(zhì)量。隨著治療新藥的持續(xù)研發(fā)上市，CHB 的治療效果獲得積極提升，但需臨床藥物治療數(shù)月后肝功能才能得以復(fù)常［1］。如何快速有效改善患者臨床癥狀﹑修復(fù)肝臟功能﹑提升患者生活質(zhì)量是基層醫(yī)生在臨床診療中亟需解決的問題。中醫(yī)學認為，CHB 病理機制復(fù)雜，對CHB 的病因及病理機制雖有不同觀點［2-4］，但肝郁脾虛證在CHB 患者中所占比例較大［5］，且臨證時常采用逍遙散方加減以奏疏肝解郁﹑健脾和營之效?；诖?，我院采用以逍遙散聯(lián)合華蟾素的中醫(yī)強化治療方案，隨訪治療4 周，現(xiàn)將治療有效性與安全性結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院 2019 年1 月—2022 年 12 月住院患者216 例，按照隨機數(shù)字表隨機分為觀察組與對照組，各108 例。觀察組男性89 例，女性19 例，平均年齡（38.34±12.20）歲，平均病程（5.80±2.90）年；對照組男性84 例，女性24 例，平均年齡（36.12±10.00）歲，平均病程（5.90±2.11）年。2 組患者性別﹑年齡﹑病程等基線比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 中醫(yī)診斷標準 根據(jù)2017 年中華中醫(yī)藥學會肝膽病分會發(fā)布的《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標準（2017 年版）》［6］中的肝郁脾虛證，主癥包括：（1）脅肋脹痛；（2）腹脹或便溏；（3）舌質(zhì)淡，有齒痕，苔白。次癥包括：（1）情志抑郁；（2）身倦乏力；（3）脈弦細。辨證標準：（1）具備所有主癥者屬本證；（2）具備主癥2 項及次癥2 項者，屬本證。

1.2.2 西醫(yī)診斷標準 根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南（2022 年版）》［1］，HBeAg 陽性CHB 診斷標準為患者血清HBsAg﹑HBeAg﹑HBV-DNA 均為陽性，伴有ALT 持續(xù)或反復(fù)異?；蚋谓M織學檢查明顯炎癥壞死，或肝組織學/無創(chuàng)指標提示有明顯纖維化。

1.3 納入標準

（1）年齡18~65 歲，男女不限；（2）符合中醫(yī)診斷標準，辨證為肝郁脾虛型；（3）符合西醫(yī)HBeAg 陽性CHB 診斷標準；（4）患者自愿參加試驗并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

（1）肝功能正常者；（2）伴有嚴重并發(fā)癥或心﹑肺﹑腎﹑血液等其他系統(tǒng)疾病者；（3）精神疾患﹑嚴重神經(jīng)官能癥及其他心理疾病者；（4）過敏體質(zhì)及對本研究藥物過敏者；（5）孕婦或哺乳期患者；（6）同時參與或接受其他藥物臨床試驗者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 在應(yīng)用抗病毒藥物的基礎(chǔ)上，給予華蟾素20 mL（安徽金蟾生化股份有限公司，國藥準字Z34020272），靜脈滴注，每日1 次。治療觀察 4周，每日觀察患者癥狀﹑體征，每半月檢查肝功能情況，試驗期間均不加用其他降轉(zhuǎn)氨酶和免疫調(diào)節(jié)藥物。

1.5.2 觀察組 在對照組治療方案基礎(chǔ)上，聯(lián)合逍遙散方。逍遙散方包括柴胡10 g﹑白芍15 g﹑白術(shù)15 g﹑茯苓15 g﹑當歸10 g﹑煨姜6 g﹑薄荷5 g﹑甘草5 g。臨床隨證加減，每日1 劑，煎湯400 mL，分4 次口服。治療觀察4 周，每日觀察患者癥狀﹑體征，每半月檢查肝功能情況。試驗期間均不加用其他降轉(zhuǎn)氨酶和免疫調(diào)節(jié)藥物。

1.6 觀察指標及療效判定標準

1.6.1 生化指標 對2 組治療前后肝功能指標ALT﹑AST﹑TBiL﹑Alb 等數(shù)值變化進行比較，若肝功能各項指標改善明顯，則提示療效佳。

1.6.2 中醫(yī)證候療效判定標準 根據(jù)《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療專家共識（2012 年1 月）》中醫(yī)癥狀分級量化標準進行療效評價［7］。對患者臨床癥狀﹑體征的輕重程度計分，按照無﹑輕度﹑中度﹑重度分別計為0﹑1﹑2﹑3 分。如為主癥時，分數(shù)加倍。

中醫(yī)證候療效判定結(jié)果包括顯效﹑有效與無效。臨床顯效指癥狀﹑體征明顯改善，證候積分減少≥70%；臨床有效指癥狀﹑體征均有明顯好轉(zhuǎn)，70%＞證候積分減少≥30%；臨床無效指癥狀﹑體征均無明顯改善或加重，證候積分減少＜30%。計算采用尼莫地平法，療效指數(shù)=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。

1.7 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗。以P<0.05 為有統(tǒng)計學差異，P<0.01 為有顯著性統(tǒng)計學差異。

2 結(jié)果

2.1 肝功能變化比較

治療后，2 組患者肝功能較治療前均有不同程度改善（P<0.05 或P<0.01），且與對照組比較，觀察組肝功能﹑總膽紅素及血清白蛋白改善明顯（P<0.05）。見表1。

表1 2組患者治療前后肝功能變化情況比較（，n=108）

表1 2組患者治療前后肝功能變化情況比較（，n=108）

注：與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對照組治療后比較，#P<0.05。

?

2.2 療效比較

治療后，觀察組總有效率為98.14%，對照組總有效率為92.59%，觀察組總有效率明顯優(yōu)于對照組（P<0.01）。見表2。

表2 2組治療有效率比較（n=108） 例

2.3 不良反應(yīng)

隨訪期間，2 組未見嚴重不良事件發(fā)生。對照組中僅有1 例出現(xiàn)腹瀉，且未見發(fā)熱﹑腹痛﹑惡心﹑嘔吐及腎功能等的異常。

3 討論

我國一般人群HBsAg 患病率為5%~6%，慢性HBV 感染者約有7 000 萬例，其中CHB 患者約有2 000 萬~3 000 萬例［8］。然而由于基層醫(yī)院就診的CHB 患者眾多，且疾病知曉率低，導(dǎo)致就醫(yī)時臨床癥狀體征典型且嚴重，嚴重影響患者生活和工作。如不能及時有效減輕肝細胞炎癥壞死及纖維化，可引起肝硬化﹑肝癌及其他臨床并發(fā)癥或合并癥等發(fā)生［9-11］。

中醫(yī)在治療CHB 時較西醫(yī)有優(yōu)勢，結(jié)合臨床辨證常采用逍遙散方加減治療CHB。逍遙散由柴胡﹑當歸﹑白芍﹑白術(shù)﹑茯苓﹑生姜﹑薄荷﹑甘草等藥物組成，具有調(diào)節(jié)免疫能力﹑降低轉(zhuǎn)氨酶﹑抗肝纖維化等作用［12-14］。田水林等［15］利用逍遙散聯(lián)合恩替卡韋治療肝郁脾虛型慢性乙型肝炎患者，3 個月后治療總體有效率達92%，HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率明顯高于對照組。相關(guān)Meta 分析研究顯示，逍遙散單用或聯(lián)合其他藥物可有效提高HBV-DNA和HBeAg 轉(zhuǎn)陰率，有效改善肝酶學指標，且安全性良好［16-18］。華蟾素取材于中華大蟾蜍，為中華大蟾蜍全皮提取物，其主要功效為清熱解毒﹑增強機體免疫能力﹑改善肝纖維化［19-20］。于強等［21］發(fā)現(xiàn)，給予華蟾素片聯(lián)合干擾素α-2b 治療慢性乙肝，24 周后肝功能明顯改善，HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)率達52.7%。然而，逍遙散方或華蟾素單藥治療CHB不僅耗時長，且短期內(nèi)無法有效改善病情，給患者工作與生活造成困擾。

故本研究采用華蟾素聯(lián)合逍遙散加減治療方案，以期觀察此方案能否在短期內(nèi)實現(xiàn)肝功能復(fù)常，改善中醫(yī)證候以及治療的安全性。結(jié)果顯示，與治療前比較，觀察組患者ALT 及AST 均有顯著下降，TBiL 與Alb 也有明顯改善；與對照組單用華蟾素治療比較，觀察組肝功能ALT﹑AST﹑TBiL與Alb 均有顯著改善（P<0.05）；中醫(yī)證候療效比較結(jié)果顯示，治療結(jié)束時觀察組有效率優(yōu)于對照組（P<0.01），且治療期間觀察組無不良事件發(fā)生。綜上所述，逍遙散聯(lián)合華蟾素治療肝郁脾虛型慢性乙型肝炎療效確切，短期治療即可有效改善臨床癥狀與肝功能，且無安全性風險。當然，本研究也存有基層患者流動性大﹑總體隨訪時間較短等不足，缺乏患者病毒載量及肝臟形態(tài)學變化的觀察，后續(xù)需通過擴大樣本量和強化跟蹤隨訪積極開展臨床試驗，進一步明確逍遙散聯(lián)合華蟾素的療效和安全性，為臨床治療提供依據(jù)。