相分離法制備聚合物微球的研究進(jìn)展

夏厚勝，萬(wàn)賾祺，湯嬌，湯家祥，?？》?，盛仲夷，路勝利

(1.浙江科技學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院浙江省農(nóng)產(chǎn)品化學(xué)與生物加工技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，杭州 310023；2.浙江天臺(tái)祥和實(shí)業(yè)股份有限公司，浙江省祥和軌道扣件研究院，浙江臺(tái)州 317200)

聚合物微球是粒徑在數(shù)十納米到數(shù)百微米尺度范圍的圓球形或準(zhǔn)球形聚合物粒子，存在尺寸和體積小、比表面積大、運(yùn)動(dòng)阻力小、表面易功能化等優(yōu)點(diǎn)，因此在藥物載體、色譜填料、3D打印和生物檢測(cè)等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。

聚合物微球的制備技術(shù)大致分為物理途徑和化學(xué)途徑，包括溶劑法、懸浮聚合、乳液聚合、種子溶脹聚合、噴霧干燥和靜電沉積等，其中溶劑揮發(fā)法、噴霧干燥、靜電沉積屬于物理途徑，懸浮聚合、種子溶脹聚合、乳液聚合屬于化學(xué)途徑。聚合物微球的常見制備方法及特點(diǎn)[1]列于表1。

表1 聚合物微球的常見制備方法及特點(diǎn)

這些微球的制備方法大多存在某些明顯缺點(diǎn)，且適用的聚合物微球種類有限，例如乳液聚合應(yīng)用于聚苯乙烯(PS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)等聚合物微球，但不適用于逐步聚合或離子聚合等對(duì)水敏感機(jī)理合成的聚合物微球。另外，乳液聚合法涉及到單體、引發(fā)劑、面活性劑等有害物質(zhì)，這類小分子或低聚物的殘留會(huì)給聚合物微球的應(yīng)用造成不利影響。

相分離法是將原本均相的聚合物溶液的穩(wěn)態(tài)打破，使溶液分相凝聚生成聚合物微球的方法。相分離法可以通過改變?nèi)芤簼舛?、淬火速度、溶脹劑等因素調(diào)控聚合物微球的粒徑、形貌和孔隙等結(jié)構(gòu)參數(shù)，進(jìn)而影響微球的堆積密度、生物活性、吸附和分離能力[6]，該方法制備的聚合物微球是3D打印、醫(yī)藥、色譜分離等領(lǐng)域的極佳選擇。另外，相分離法還具有合成設(shè)備簡(jiǎn)單、制備流程簡(jiǎn)便快捷，原料來(lái)源廣泛，適用的聚合物微球種類豐富等諸多優(yōu)點(diǎn)[7]。因此，筆者綜述相分離法制備聚合物微球的機(jī)理、方法及其應(yīng)用進(jìn)展。

1 相分離法的機(jī)理

1.1 熱力學(xué)機(jī)理

根據(jù)Flory-Huggins 高分子溶液理論，聚合物形成均相溶液的條件是混合吉普斯自由能(?Gmix)在壓力(P)、溫度(T)一定時(shí)，?Gmix對(duì)溶液體積分?jǐn)?shù)(?)的二次偏導(dǎo)同時(shí)滿足:否則溶液會(huì)自發(fā)相分離。

聚合物溶液的混合吉普斯自由能計(jì)算公式為公式(1)、公式(2):

式中:R為理想氣體常數(shù)；T為溫度；ns和np分別為溶劑與聚合物的摩爾體積分?jǐn)?shù)；?s和?p分別為溶劑與聚合物在溶液中的體積分?jǐn)?shù)；χ為Flory-Huggins 相互作用參數(shù)，它反映聚合物與溶劑混合時(shí)相互作用能的變化；Vp為聚合物的摩爾體積；δs和δp和分別為溶劑和聚合物的溶解度參數(shù)。

?Gmix與參數(shù)χ有關(guān)，?Gmix與χ都隨T升高而降低，在降溫過程中，χ逐漸增大，單位體積高聚物溶液的?Gmix隨著T的降低存在一個(gè)臨界點(diǎn)χC，臨界狀態(tài)?Gmix由負(fù)值向正值轉(zhuǎn)變，溶液體系發(fā)生相分離，即當(dāng)χ＞χC時(shí)則會(huì)發(fā)生相分離。因此，通過改變共混體系的溫度可以得到一系列混合自由能(?G)-?關(guān)系曲線如圖1所示[8]。將各個(gè)?G-?關(guān)系曲線上的極小值相連就構(gòu)成了平衡態(tài)曲線，即雙節(jié)線，共混體系的兩相在雙節(jié)線上化學(xué)勢(shì)相等；將各個(gè)曲線的拐點(diǎn)相連則得到亞穩(wěn)態(tài)極限線，即旋節(jié)線。旋節(jié)線和雙節(jié)線將相圖分為三個(gè)部分:雙節(jié)線以上為兩相熱力學(xué)穩(wěn)定區(qū)域，旋節(jié)線以下為不穩(wěn)定區(qū)域，兩線之間為亞穩(wěn)定區(qū)域[8]。通過計(jì)算的方法可以精確改變?chǔ)忠钥刂葡喾蛛x的發(fā)生，對(duì)應(yīng)用于微球的制備很有實(shí)際意義，能為原料濃度的選定作出理論指導(dǎo)。

圖1 聚合物溶液共混體系相圖

1.2 動(dòng)力學(xué)機(jī)理

在熱固化反應(yīng)導(dǎo)致的相分離現(xiàn)象的研究中，Yamanaka等[9]研究人員發(fā)現(xiàn)相分離過程是按照旋節(jié)線相分離(SD)機(jī)理進(jìn)行的。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，從相分離動(dòng)力學(xué)角度出發(fā)，兩相共混體系的相分離機(jī)理可通過成核增長(zhǎng)(NG)機(jī)理和SD 機(jī)理解釋。

相分離動(dòng)力學(xué)機(jī)理比熱力學(xué)更復(fù)雜，相分離本質(zhì)上是非平衡的，且經(jīng)常遠(yuǎn)離平衡態(tài)。雖然相分離可以達(dá)到定態(tài)，但無(wú)法平衡。因此，通常只能假定一系列運(yùn)動(dòng)方程，并認(rèn)為演化的本質(zhì)如動(dòng)力學(xué)路徑和最終的定態(tài)都是由這些方程所唯一確定的[10]。

假定的相分離動(dòng)力學(xué)公式為公式(3)、公式(4)[11]:

式中:ψ(r,t)——波函數(shù)；

v(r,t)——速度場(chǎng)；

Π——滲透壓；

p——各向同性壓力；

ζ(r,t)——隨機(jī)力。

從動(dòng)力學(xué)機(jī)理出發(fā)，相分離的發(fā)生受共混物淬火程度影響。共混體系淬火相圖如圖2所示[12]。外側(cè)實(shí)線為雙節(jié)線，內(nèi)側(cè)虛線為旋節(jié)線；和為極限穩(wěn)態(tài)的溫度T-組成(?)節(jié)點(diǎn)。起始狀態(tài)均相的共混體系處于圖2 所示P1點(diǎn)所在的穩(wěn)態(tài)區(qū)，若淬火至處于旋節(jié)線與雙節(jié)線之間的亞穩(wěn)態(tài)區(qū)，如P2點(diǎn)所在區(qū)域，共混體系的濃度波動(dòng)總體較小，偶爾較大，當(dāng)濃度漲落較大時(shí)體系失穩(wěn)，體系中一相會(huì)發(fā)生成核增長(zhǎng)，NG相分離必須先克服熱力學(xué)位壘成核，因此相分離所需時(shí)間較長(zhǎng)；而淬火至旋節(jié)線以內(nèi)的不穩(wěn)定區(qū)，微小的化學(xué)濃度漲落都能使得相分離自發(fā)產(chǎn)生，不需要克服能壘，相分離較快進(jìn)行，為SD機(jī)理。當(dāng)體系淬冷至不穩(wěn)區(qū)發(fā)生相分離時(shí)常形成雙連續(xù)相，而當(dāng)淬冷至亞穩(wěn)區(qū)時(shí)則常形成球狀相。所以，相分離法制備微球時(shí)，應(yīng)避免淬火至不穩(wěn)定區(qū)。

圖2 共混體系淬火相圖

1.3 黏彈性相分離機(jī)理

動(dòng)力學(xué)對(duì)稱體系，并不適用于所有混合物，一些混合物會(huì)由于不同組分之間物理形態(tài)的不同或熱力學(xué)性質(zhì)的差異而產(chǎn)生明顯的不對(duì)稱性，例如玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的差異而顯示出不對(duì)稱性，兩相之間的擴(kuò)散系數(shù)的不同導(dǎo)致體系的動(dòng)力學(xué)不對(duì)稱性等。當(dāng)系統(tǒng)達(dá)到臨界相變時(shí)，許多性能都表現(xiàn)出異于尋常的特點(diǎn)。故可用黏彈性相分離模型來(lái)對(duì)這種不對(duì)稱體系的相分離現(xiàn)象進(jìn)行描述。初始相分離速度由快成分和慢成分之間的平均速度決定，遷移較快的相可以趕上相分離產(chǎn)生的變形速度，并表現(xiàn)為流體；遷移較慢的相趕不上變形速度，因此表現(xiàn)為黏彈性[13-15]。

描述聚合物溶液黏彈性相分離的基本方程如下[16]:

式(5)描述的是對(duì)流擴(kuò)散方程，表明局部聚合物組成。v為速度場(chǎng)；t為時(shí)間；通量?可以通過流動(dòng)的擴(kuò)散和流體動(dòng)力輸運(yùn)來(lái)改變；Π為滲透應(yīng)力張量，與熱動(dòng)力F?有關(guān)；σ為剪應(yīng)力；vp為聚合物的速度場(chǎng)；ζ為隨機(jī)力；ρ0為初始流體密度；ns為溶劑摩爾體積分?jǐn)?shù)。F?與Π的關(guān)系如公式(9)。

相分離受材料內(nèi)部動(dòng)態(tài)不平衡的影響，造成黏彈性相分離和經(jīng)典相分離的顯著差異。

淬滅深度較淺時(shí)，符合經(jīng)典相分離行為，隨淬滅程度加深，則按黏彈性相分離，黏彈性體系淬滅相圖如圖3所示[12]，相結(jié)構(gòu)如動(dòng)態(tài)的對(duì)稱線(DSL)旁的移動(dòng)粒子相(MDP)所示；動(dòng)態(tài)的對(duì)稱線和靜態(tài)的對(duì)稱線(SSL)中間發(fā)生網(wǎng)絡(luò)狀相分離(NP)，形成相反轉(zhuǎn)結(jié)構(gòu)；SSL附近形成泡沫狀結(jié)構(gòu)[16]，如泡沫狀相分離(SP)所示。因此，由于動(dòng)態(tài)效應(yīng)影響，相圖改變，即在一定的淬冷深度后，DSL 左移，使得原來(lái)形成分散相和雙連續(xù)相的區(qū)域，有形成相反轉(zhuǎn)結(jié)構(gòu)的可能，而原來(lái)只能形成分散相的區(qū)域，有了形成雙連續(xù)相的可能[17]。利用黏彈性相分離的機(jī)制，使原本只能獲得雙連續(xù)相結(jié)構(gòu)的材料擁有了相反轉(zhuǎn)的可能，可以獲得不同形貌的微球。

圖3 黏彈性體系淬滅相圖

2 相分離制備聚合物微球方法

相分離法能采用物理或化學(xué)途徑，基于上述相分離機(jī)理破壞聚合物溶液或熔體的穩(wěn)態(tài)均相結(jié)構(gòu)，從而析出或沉淀出聚合物微球產(chǎn)物。根據(jù)誘導(dǎo)相分離的核心因素，可以將相分離制備聚合物微球的方法細(xì)分為:非溶劑誘導(dǎo)相分離法(NⅠPS)、熱誘導(dǎo)相分離法(TⅠPS)、蒸汽誘導(dǎo)相分離法(VⅠPS)、蒸發(fā)誘導(dǎo)相分離法(EⅠPS)、反應(yīng)誘導(dǎo)相分離法(RⅠPS)等。

2.1 NⅠPS

NⅠPS 是以不良溶劑萃取聚合物溶液的良溶劑，形成以聚合物為分散相、不良溶劑為連續(xù)相的兩相結(jié)構(gòu)，除去溶劑后得到聚合物微球的物理方法。NⅠPS 法制備過程簡(jiǎn)單、快速，不需復(fù)雜設(shè)備，制出的微球具有良好的分散性、高承載能力和高比表面積的多孔結(jié)構(gòu)。NⅠPS非常適用于制備滿足醫(yī)學(xué)載藥、催化和吸附等領(lǐng)域的多孔微球。表2 列出NⅠPS 法制備的不同用途的微球。NⅠPS法制備的微球的特色是其多孔結(jié)構(gòu)的負(fù)載力，因此這些微球的應(yīng)用常圍繞其特色展開。

表2 NIPS法制備的聚合物微球相關(guān)研究概況

2.2 TⅠPS

TⅠPS 是將聚合物溶解于高溫的水或有機(jī)溶劑，降溫后水或有機(jī)溶劑對(duì)聚合物溶解度降低破壞了穩(wěn)態(tài)均相溶液，從而析出聚合物微球的物理方法[28-29]。TⅠPS 制備微球的平均尺寸和孔徑可以通過改變初始聚合物濃度和冷卻速度來(lái)調(diào)控，通過快速降溫冷卻，使聚合物溶解度變化劇烈，溶液分離為富集聚合物相和貧集聚合物相；當(dāng)溫度進(jìn)一步下降到溶劑的冰點(diǎn)以下時(shí)，溶劑結(jié)晶。該方法已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于制備聚酰胺11 (PA11)[30]、聚酰胺12 (PA12)[31]、聚醚酰亞胺(PEⅠ)[32]等聚合物微球[33]。此外，聚乳酸(PLA)、聚己內(nèi)酯(PCL)和聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)等可降解聚合物也可以通過TⅠPS 制得多孔微球，其特殊微觀結(jié)構(gòu)使此類微球具有高載藥量和載體活度，可降解的特性又降低了藥物毒性，是藥物輸送和組織工程領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[34-36]。TⅠPS 結(jié)合電噴墨技術(shù)可以更好地調(diào)控形貌，形成單分散性的聚合物液滴，在冷水浴或液氮浴中收集液滴，誘導(dǎo)液滴內(nèi)部發(fā)生TⅠPS，在真空干燥去除溶劑后可收集到單分散性較好的多孔微球[37]。

2.3 VⅠPS

VⅠPS是利用不良溶劑蒸汽在聚合物溶液中連續(xù)快速擴(kuò)散，快速提高溶液中的不良溶劑含量，使聚合物的溶解度降低，同時(shí)不良溶劑蒸汽與原溶劑相互合并形成連續(xù)相，聚合物成分散相并以微球形貌析出的方法[38]。其中采用水蒸氣為不良溶劑的水蒸氣誘導(dǎo)相分離法(WVⅠPS)，具有環(huán)境友好、易于分離純化的優(yōu)勢(shì)。Zhou 等[39]通過WVⅠPS 制備環(huán)氧樹脂(EP)微球，與傳統(tǒng)方法相比，WVⅠPS法副產(chǎn)物復(fù)雜程度低，可控回收率高。WVⅠPS法還制備了聚丙烯腈[40]、聚丙烯酸[41]、聚醚酰亞胺[42]、乙酸纖維素/TiO2-SiO2[43]等多種聚合物微球。此外，WVⅠPS 生產(chǎn)的聚合物微球還可以進(jìn)一步用于薄膜的制備，例如Menut[44]和Caquineau[45]采用WVⅠPS 法制備獲得致密且有蜂窩狀結(jié)構(gòu)的微球并以此成膜，通過調(diào)節(jié)水蒸氣濃度來(lái)控制膜的結(jié)構(gòu)。

2.4 EⅠPS

EⅠPS是通過蒸發(fā)聚合物溶液中的低沸點(diǎn)溶劑使聚合物溶液過飽和，繼續(xù)蒸發(fā)溶劑破壞體系熱力學(xué)穩(wěn)態(tài)，使聚合物析出成聚合物微球的方法[46-47]。Wu 等[48]采用乳液體系的EⅠPS 制備了一系列不同結(jié)晶度的外消旋PLA、左旋PLA 和PCL多孔微球，并系統(tǒng)考察了聚合物的結(jié)晶度、分子量、濃度和溫度等對(duì)微球形貌的影響規(guī)律。EⅠPS所得聚合物微球存在純度高、雜質(zhì)少、多孔和粒徑可控的諸多優(yōu)點(diǎn)，非常適合生產(chǎn)可生物降解聚合物為基體的載藥微球。Lu等[49]采用制備了低溶劑殘留、高載藥性的外消旋PLGA微球作為顆粒栓塞劑，打破了傳統(tǒng)可降解顆粒栓塞劑低載藥量的瓶頸。EⅠPS還常用于微膠囊的制備，將壁材和芯材溶于揮發(fā)性溶劑中，通過溶劑蒸發(fā)，使壁材和芯材發(fā)生相分離并聚集，因壁材的高黏彈性，不易團(tuán)聚，因此逐漸沉積在芯材表面，制成微膠囊[50]。此外，在傳統(tǒng)EⅠPS 的基礎(chǔ)上通過連續(xù)加料攪拌產(chǎn)生泡沫，使聚合物溶液的溶劑快速揮發(fā)并在泡沫相中發(fā)生相分離，發(fā)展出了新型的泡沫相分離法[51]。該方法通過連續(xù)加料攪拌，使溶劑易揮發(fā)的聚合物溶液的溶劑快速揮發(fā)，相分離發(fā)生在泡沫相中。該方法具有反應(yīng)快、產(chǎn)率高、可連續(xù)生產(chǎn)等特點(diǎn)，具有發(fā)展成多孔聚合物微球的連續(xù)生產(chǎn)工藝的潛力[52-53]。

2.5 RⅠPS

RⅠPS 是指均相的共混體系由于發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，逐步形成某種聚合物呈球狀分散于其他組分構(gòu)成的連續(xù)相，通過溶劑刻蝕等手段去除連續(xù)相后即可制得聚合物微球[54]。對(duì)熱固性聚合物來(lái)說，隨著固化反應(yīng)的推進(jìn)，若一相的固化速度較快，則會(huì)包覆另一相，又因最小界面能的推動(dòng)，被包覆相呈球形；若兩相固化速度接近，則呈現(xiàn)雙連續(xù)不相容的狀態(tài)。RⅠPS 可制備出粒徑可控、單分散的熱固性環(huán)氧微球[55-56]，且不受聚合物不溶性的限制，有助于控制難溶性聚合物的形態(tài)[57]。熱固性體系的反應(yīng)相分離現(xiàn)象極為普遍，由于熱固性聚合物微球不具備后加工性，因此并未引起學(xué)術(shù)界的持續(xù)關(guān)注[58]。

Pei等[59]將聚苯乙烯(PS)溶解于PA6的單體，再通過陰離子原位聚合將PS/己內(nèi)酰胺溶液快速轉(zhuǎn)化為PS/PA6 合金。該原位聚合過程中發(fā)生了相反轉(zhuǎn)現(xiàn)象，即質(zhì)量分?jǐn)?shù)高達(dá)85%的PA6 微球被少量的PS 連續(xù)相包裹，并且通過改變合金中PS 的含量，PA6 微球的粒徑可以實(shí)現(xiàn)在5~50 μm 范圍調(diào)控。作者還基于類似方法，合成了在3D打印、化妝品添加劑和粉末涂料等領(lǐng)域有較好的應(yīng)用前景的PA12 微球和PA6/12 共聚物微球[60-61]。上述方法雖能高效合成多種聚酰胺微球，但分離提純過程需使用有毒且易揮發(fā)有機(jī)溶劑(如四氫呋喃、甲苯等)，以溶除原位PA/PS 合金中的PS 相。近年來(lái)，Zhao等[62]和Liu 等[63]采用水溶性的聚醚或嵌段聚醚代替PS 制備了PA6/聚醚合金，水洗即可除去合金中的聚醚相分離出PA6微球。

3 相分離法所制備聚合物微球的應(yīng)用

相分離法制備的聚合物微球種類繁多，粒徑分布、形貌和表面狀態(tài)各異，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥制劑、生物和醫(yī)用支架、3D 打印、色譜分離、吸附凈化、催化劑載體、涂料及染料、光學(xué)等領(lǐng)域。

3.1 醫(yī)藥制劑領(lǐng)域應(yīng)用

傳統(tǒng)劑型藥物存在耐受性差、細(xì)胞毒副作用大、口服吸收差、水溶性差和藥物釋放速度不可控等問題。聚合物微球的單分散性和小粒徑賦予其極高的表面積，選擇可降解聚合物和水溶性輔料，可以使載藥聚合物微球能送水口服且釋放速度可控，因此在藥物可控制劑方面存在巨大發(fā)展?jié)摿64-65]。陳麗彬等[66]利用NⅠPS 將蒸餾水加入至溶有PLGA-聚乙烯醇-阿司匹林的二甲基亞砜混合液，分離得到負(fù)載阿司匹林的聚合物納米微球，對(duì)該載藥微球進(jìn)行溶血、凝血測(cè)試，結(jié)果表明其對(duì)人體細(xì)胞的毒性較小。此外，大量相關(guān)報(bào)道選擇生物相容、無(wú)毒或可降解的聚合物微球?yàn)檩d體，如Gilchrist等[67]還制備了無(wú)毒可降解的富西地酸/PLGA微球用于骨科感染治療，Xia 等[68]制備的胃腸道可降解緩釋海藻酸鈉/聚乙二醇雙丙烯酸酯微球藥物。

3.2 3D打印領(lǐng)域應(yīng)用

3D打印技術(shù)具有成型快速、無(wú)須特定模具等優(yōu)勢(shì)，其中選擇性激光燒結(jié)(SLS)是目前應(yīng)用最廣、發(fā)展最成熟的3D打印技術(shù)之一。傳統(tǒng)機(jī)械破碎得到的不規(guī)則形粉末鋪展性差和燒結(jié)易粘連，影響制件精確度[69]。聚合物微球粉的鋪展性能好、堆積密度大等優(yōu)勢(shì)賦予SLS 打印更快的成型速度、更精密的產(chǎn)品尺寸和表面質(zhì)量，更優(yōu)異的力學(xué)性能，因此聚合物微球在3D打印領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景[70-73]。

SLS 工藝最常用耗材是聚酰胺類(PA)微球粉末。NⅠPS是制備該類粉末的方法之一，Wang 等[74]采用NⅠPS 制備了PA12微球粉末，其粒徑為幾十至幾百微米，燒結(jié)窗口在結(jié)晶和熔化的起始溫度之間，該微球粉末是性能優(yōu)良的SLS 材料，打印制件尺寸精確穩(wěn)定。TⅠPS 是目前生產(chǎn)SLS 尼龍粉的最成熟方案，通常在高溫高壓下用乙醇溶解PA 形成均勻的聚合物溶液，在攪拌條件下降溫析出PA 微球粉末。Dechet等[75]采用TⅠPS制備了平均粒徑在10 μm的PA11微球粉，具有良好的3D 打印可加工性。此外，TⅠPS 還被用于生產(chǎn)其他可3D打印的聚合物微球粉，如聚丙烯[76]、聚對(duì)苯二甲酸丁二酯[77]、聚碳酸酯[78]等。

3.3 醫(yī)藥用微球的支架應(yīng)用

傳統(tǒng)支架移植這類手術(shù)容易造成侵入性傷害，非侵入性診斷和微創(chuàng)外科手術(shù)存在無(wú)痛、易操作和安全等優(yōu)勢(shì)[79]。聚合物微球骨填充材料與傳統(tǒng)支架相比，具有質(zhì)輕高強(qiáng)和易修飾及/達(dá)到生物相容的優(yōu)點(diǎn)，可作為注射載體注射至受損傷部位進(jìn)行組織修復(fù)，手術(shù)不受創(chuàng)口形狀復(fù)雜程度的影響。

紀(jì)慶明等[80]以NⅠPS 結(jié)合水熱處理，制備出一種新型的聚醚醚酮(PEEK)基微球狀骨填充材料。與傳統(tǒng)光滑PEEK微球相比，該P(yáng)EEK微球具有特殊拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)使得細(xì)胞存活率更高，并且還具有良好的力學(xué)性能、抗剪切能力、較小的粒徑和良好的蛋白吸附能力從而有利于細(xì)胞在微球上的黏附和增殖。此外，大量研究報(bào)道了聚合物微球在細(xì)胞培養(yǎng)支架領(lǐng)域的應(yīng)用，如聚羥基烷酸酯[81]制備的天然生物親和微球，作為增殖干細(xì)胞載體在組織缺陷修復(fù)方面卓有成效，取得了小鼠組織缺陷修復(fù)實(shí)驗(yàn)的成功。NⅠPS制得的膠原微球[82]作為增殖干細(xì)胞載體，注射填充后支撐神經(jīng)組織受損病變處，最終成功輔助髓鞘的形成。

3.4 色譜填料領(lǐng)域應(yīng)用

色譜填料是液相色譜實(shí)現(xiàn)組分分離和生化藥物提純的核心材料，聚合物微球色譜填料具有流動(dòng)阻力小、化學(xué)穩(wěn)定和易于被表面修飾的優(yōu)點(diǎn)，在各類色譜中獲得廣泛應(yīng)用[83]。近年來(lái)，氟化物殘留問題突出，而傳統(tǒng)氟碳鍵合的硅膠柱常有大量的游離硅醇?xì)埩?，造成保留曲線呈U形、柱壽命短、分離效率低等問題[84-85]，因此氟親和色譜柱用聚合物微球備受關(guān)注。Wang等[86]采用RⅠPS制備了具有超疏水性、氟質(zhì)量分?jǐn)?shù)為7.58% 的聚二乙烯苯-十二氟庚基甲基丙烯酸酯微球，作為氟化固定相該微球填料分離背壓小和疏水的特性使其不易被水溶脹，是優(yōu)異、長(zhǎng)壽命的特種色譜填料。此外，現(xiàn)有文獻(xiàn)還報(bào)道了多種用于氟化柱的填料，如六氯環(huán)三磷腈和4，4′-(六氟異亞丙基)二酚[87]聚合制備的氟化微球，以4-氟苯乙烯熱沉淀聚合[88]和蒸餾沉淀聚合[89]制備的含氟聚合物微球等。這些新型含氟微球填料較傳統(tǒng)硅膠柱壽命更長(zhǎng)，分離時(shí)背壓更低。

4 總結(jié)與展望

聚合物微球與普通聚合物制品在國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值的占比不高，但卻是高精尖領(lǐng)域的關(guān)鍵材料，2018年《科技日?qǐng)?bào)》將微球列為35項(xiàng)“卡脖子”技術(shù)之一。我國(guó)在聚合物微球領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究起步早，近年發(fā)表的相關(guān)論文數(shù)量位居世界前列，但其應(yīng)用和產(chǎn)業(yè)化研究卻嚴(yán)重滯后。目前絕大部分高性能、高附加值微球材料嚴(yán)重依賴進(jìn)口，如日本積水化學(xué)壟斷了液晶顯示用的間隔物微球和芯片用導(dǎo)電微球，美國(guó)GE Health Care 在藥物分離色譜填料微球和生物檢測(cè)微球等領(lǐng)域處于主導(dǎo)地位。

相分離法制備聚合物微球具有適用性廣、制備簡(jiǎn)單快捷的特點(diǎn)，故而有進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)的潛力。此外，相分離法細(xì)分技術(shù)多元可以實(shí)現(xiàn)聚合物微球粒徑、孔徑、形貌、表面積和表面化學(xué)/生物活性的調(diào)控，從而滿足其在催化劑、吸附劑、光學(xué)、分離和醫(yī)藥等細(xì)分領(lǐng)域的個(gè)性化需求。

相分離法雖然存在諸多優(yōu)點(diǎn)，但不同細(xì)分技術(shù)路線也存在其固有缺陷:NⅠPS 和RⅠPS 制備的產(chǎn)品中易殘留溶劑，會(huì)引起環(huán)境污染和安全風(fēng)險(xiǎn)；TⅠPS 制備的微球的孔之間易出現(xiàn)曲折的互連且孔道過小，影響其吸附和分離效率；VⅠPS制備微球的生產(chǎn)效率低，難以大規(guī)模快速量產(chǎn)；EⅠPS制備微球常常出現(xiàn)有害氣體污染問題，嚴(yán)重危害操作人員的健康。因此，目前大部分相分離法還尚未大規(guī)模應(yīng)用于聚合物微球的生產(chǎn)。但隨著3D打印和生物醫(yī)藥等行業(yè)快速發(fā)展對(duì)聚合物微球的需求牽引，以及學(xué)術(shù)和產(chǎn)業(yè)界在該領(lǐng)域的持續(xù)研發(fā)，相分離法將發(fā)展成為生產(chǎn)高性能聚合物微球的主流技術(shù)之一。