基于CHPS 的利伐沙班致出血主動監(jiān)測工具研究*

左 麗，吳文宇，陳文戈，吳 斌，王 茜，賴舒坤

（1.廣東省深圳市藥物警戒和風險管理研究院，廣東 深圳 518023； 2.廣東工業(yè)大學，廣東 廣州 510006）

目前，我國主要通過被動收集自發(fā)報告的藥品不良反應/ 藥品不良事件（ADR/ ADE）報告對藥品進行上市后監(jiān)測，這種被動監(jiān)測模式存在報告率低、漏報率高、無法統(tǒng)計發(fā)生率、報告偏倚較高等局限性，難以科學評價單個藥品品種上市后的安全性。主動監(jiān)測可彌補被動監(jiān)測模式的不足，可通過預先制訂的方案使主動收集的信息盡可能全面、準確［1］。國家藥品不良反應監(jiān)測中心自2016年開始探索建立的中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)（CHPS）屬主動監(jiān)測系統(tǒng)［2］，醫(yī)療機構可通過該系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)、報告、評價ADR/ADE，開展重點品種監(jiān)測及上市后研究［3］。利伐沙班是全球首個凝血Ⅹa 因子抑制劑，近年來由于價格的下調及仿制藥的相繼上市，其在國內的應用越來越多。出血是其最常見的ADR，嚴重時可致死，在真實世界應用利伐沙班可因患者個體差異和聯(lián)用藥物、臨床監(jiān)測嚴密程度及患者對出血風險認知程度等的不同導致其出血風險大于上市前研究結論［4］，因此，有必要對利伐沙班進行上市后真實世界出血風險的主動監(jiān)測以進一步指導臨床安全用藥。本研究中利用CHPS的藥品評價系統(tǒng)對深圳市某三級甲等醫(yī)院半年內使用了利伐沙班的住院病例進行篩選，在建立利伐沙班出血風險主動監(jiān)測方案的同時，研究利伐沙班真實世界出血風險，為臨床安全用藥提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用CHPS系統(tǒng)中功能模塊，通過設計好的利伐沙班出血風險主動監(jiān)測方案（以下簡稱“監(jiān)測工具”），抽取深圳市某安裝了CHPS（2.0版本）的三級甲等醫(yī)院2020年7月1日至12月31日使用利伐沙班的住院病歷1 071份。

1.2 主動監(jiān)測方案設計

利用CHPS 集成建模工具，結合利伐沙班藥品說明書、深圳市藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中利伐沙班出血ADR 情況、相關文獻涉及的出血ADR 等綜合設置監(jiān)測工具，該監(jiān)測工具包含以下基礎邏輯：在目標時間內醫(yī)囑開具利伐沙班的病歷中進一步檢索存在血紅蛋白減少、紅細胞計數(shù)減少、糞便隱血陽性、凝血酶原時間異常等情況；使用了含維生素K、魚精蛋白、人凝血酶原復合物、加壓素、白眉蛇毒、凝血因子、纖維蛋白原等關鍵詞的藥品治療；有出血、鼻衄、鼻血、瘀斑、瘀點、嘔血、黑便、咖啡、血腫、利伐沙班、消化道出血等內容的病歷（檢索邏輯及結果見圖1）。檢索策略中存在較多的非完整醫(yī)學名詞（如咖啡、淤等），因部分檢索策略是在電子病歷中對可疑文字進行檢索，為了提高檢索敏感性，對例如“嘔吐咖啡樣物”這類文字截取其中最為關鍵且特異性較強的字段“咖啡”進行檢索，此外因不同病例書寫者的文字習慣不同，根據(jù)前期對相關病歷的預檢索工作發(fā)現(xiàn)的特別文字進行了調整擴充。

圖1 某院CHPS利伐沙班出血主動監(jiān)測工具住院病例檢索結果Fig.1 Results of inpatient searching in a hospital by the active monitoring tool for hemorrhage induced by rivaroxaban based on CHPS

1.3 病歷審查

首先將1 071 份基礎病歷資料經(jīng)CHPS 系統(tǒng)全部抓取并脫敏處理后安放于CHPS 系統(tǒng)服務器中，再利用主動監(jiān)測方案檢索出487 例符合檢索規(guī)則的初始病歷以供審查，由1名具備臨床、藥學、ADR專業(yè)背景的副主任藥師（審查員）執(zhí)行。審查員審查并記錄患者的基本信息、入出院科室、原患疾病、用藥原因、用藥起止時間、是否陽性病例、假陽性病例特征；陽性病例出現(xiàn)出血的時間、具體出血名稱、異常實驗室指標、可引起或加重出血的其他合用藥品。病歷審查內容包括病程記錄、出入院記錄、用藥記錄、實驗室指標、醫(yī)囑等。按美國衛(wèi)生及公共服務部2017 年發(fā)布的常見不良事件評價標準（CTCAE，Version 5.0）對陽性病例的出血異常進行分級（1 級、2 級為一般程度，3 級及以上為嚴重程度，其中5級為死亡）。

陽性病例指被監(jiān)測工具檢索出來通過審查確定為利伐沙班導致出血的病例。利伐沙班出血ADR/ ADE的判定標準：病歷記錄不能排除利伐沙班導致的任何出血伴或不伴血紅蛋白降低；不排除利伐沙班導致的血紅蛋白持續(xù)性降低（隱性出血）。隱性出血認定條件：從無貧血或輕度貧血逐漸演變至中、重度貧血，且病歷文字中無任何證據(jù)表明患者有其他活動性出血證據(jù)，可能缺少大便隱血、尿常規(guī)檢查結果。

1.4 數(shù)據(jù)處理

人工審查發(fā)現(xiàn)的出血ADR/ADE 數(shù)量與監(jiān)測工具檢索獲得病例數(shù)的比值即為該工具的陽性預測值（PPV值）。對陽性病例進行描述性分析，分析內容包括性別、年齡、累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)、嚴重程度等。

2 結果

主動檢索出初篩陽性病例440 例（487 例初篩病例以住院號為條件去除重復項后余440 例），人工審查出真陽性病例47例，PPV值為10.68%。

47 例ADR / ADE 中，男23 例，女24 例，男女比例為1∶1.04；年齡28～98 歲，中位年齡73 歲；60 歲以上42 例，占89.36%。47 例病例涉及56 例次出血異常（見表1），其中，胃腸道出血23 例次（41.07%）、隱性出血17 例次（30.36%，患者全部分布在骨關節(jié)骨腫瘤科，均為骨科手術術后預防血栓或治療深靜脈血栓病例），皮下出血、泌尿系出血各7 例次（12.50%）；3 級及以上胃腸道出血17 例次（占3 級及以上出血ADR/ ADE 的62.96%），5 級事件2 例次（占3 級及以上出血ADR/ADE的7.41%），均為胃腸道出血。

表1 利伐沙班致出血嚴重程度分級情況Tab.1 Severity classification of hemorrhage induced by rivaroxaban

3 討論

3.1 監(jiān)測工具應用前景

根據(jù)《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》，醫(yī)療機構應主動收集ADR，獲知或發(fā)現(xiàn)ADR后應詳細記錄、分析和處理并報告，目前全國醫(yī)療機構均通過“國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)”對ADR/ADE 進行報告，但因為是被動報告制度，受制于醫(yī)療機構對ADR/ ADE 的認知、上報管理制度、主觀意愿等原因，漏報情況較嚴重。如何降低漏報率，提高ADR/ ADE 數(shù)據(jù)可利用性是不良反應監(jiān)測機構的一大難題。通過查詢通過國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)可知，該院2020 年7 月1 日至12 月31 日主動上報利伐沙班出血病例1例，而本研究設計的主動監(jiān)測工具在該院同時間段檢索出47例出血病例，可見該方案能幫助臨床提高靶向病例檢出率及上報率，減少漏報，為醫(yī)療機構持續(xù)達到法規(guī)要求的監(jiān)測職責及監(jiān)測機構核查漏報病例提供技術支持。此外，通過該方案可衍生出其他某種藥物導致某種或某類ADR/ADE 的主動監(jiān)測方法，臨床可參照本方案邏輯對臨床重點監(jiān)測藥物的重點ADR進行主動監(jiān)測，促進臨床用藥安全。

在ADR/ ADE 主動識別與監(jiān)測技術方面，美國健康促進研究所（IHI）2003 年推出全面觸發(fā)工具（GTT），旨在有效識別ADE［5］，自推出以來，CTT 在英國等20 余個國家得到廣泛研究、改進和應用，國內有采用GGT 對成年、兒童住院患者ADE 進行主動監(jiān)測的研究［6-7］，然而GGT 主要是在特定人群病例中通過某些特定檢查、病歷文字、特定藥物、特定治療手段等來篩查病例從而找到ADR/ ADE，而不是針對特定藥物的特定ADR 進行主動監(jiān)測，GGT 對特定人群ADR/ ADE 的檢出有幫助，但GGT 不適用于某種藥物導致的某種或某類ADR/ADE 的主動監(jiān)測，本研究中設計的CHPS 利伐沙班主動監(jiān)測工具為某種藥物導致的某種或某類ADR/ADE 的主動監(jiān)測方法的設計提供了參考。

CHPS 利伐沙班主動監(jiān)測工具可以幫助相關上市許可持有人、藥品監(jiān)管或警戒機構高效、便捷開展藥品上市后安全性再評價工作，其具有研究耗時短（單個病例核查平均時間為10～20 min）、不影響醫(yī)療機構及患者正常診療方案（回顧性病歷檢索分析）、研究費用相對傳統(tǒng)主動監(jiān)測較低（借助已安裝CHPS的醫(yī)療機構，專家設計主動監(jiān)測工具，數(shù)據(jù)脫敏安置，1～2 名藥物警戒專家核驗數(shù)據(jù)），數(shù)據(jù)核查不受地點約束（數(shù)據(jù)脫敏后安置在CHPS服務器中通過賬號登錄網(wǎng)頁即可進行數(shù)據(jù)驗證）等優(yōu)點，可在本研究中設計的主動監(jiān)測工具理論基礎上衍生出其他藥品特定重點關注ADR主動監(jiān)測工具。

3.2 監(jiān)測工具存在的問題、優(yōu)化建議、數(shù)據(jù)解讀

從目前的研究數(shù)據(jù)看，CHPS 利伐沙班主動監(jiān)測工具可提高相關ADR/ ADE 的檢出率、上報率，減少漏報，但其靶向性仍需進一步提高，可通過系統(tǒng)方案的優(yōu)化如增加排除條件等進一步提高真陽性率（靶向性），筆者在研究過程中發(fā)現(xiàn)，大部分出院帶藥首次開具利伐沙班但因其他因素導致血紅蛋白含量稍低、凝血功能稍有異常的病例基本為假陽性病例，可通過優(yōu)化工具剔除該類病例，提高PPV 值；本工具的PPV 值雖然較低，但其假陰性率也較低，不易出現(xiàn)遺漏ADR/ADE 病例情況，如果過于嚴苛設置篩選條件，可能遺漏ADR/ADE 病例，該方案適用于上市后某類藥物某些特定ADR 的主動監(jiān)測，因需準確估算ADR/ADE 發(fā)生率，盡可能篩選出所有ADR/ ADE 數(shù)據(jù)更重要。由于不同醫(yī)院、醫(yī)師存在病歷書寫習慣差異、檢驗名稱差異（如有的醫(yī)療機構通用大便常規(guī)、有的通用糞便常規(guī)等），本研究設計的主動監(jiān)測工具在不同的醫(yī)療機構應用時需要根據(jù)病歷書寫習慣、檢驗名稱等進行相應調整；該主動監(jiān)測工具需建立在有記錄的病歷基礎上檢索，而在實際臨床病歷登記工作中可能存在主觀或認知因素導致的ADR/ ADE 相關癥狀漏記等情況。另外，CHPS 提取的數(shù)據(jù)還受醫(yī)療機構數(shù)據(jù)結構化、信息系統(tǒng)適配程度等因素影響，因此主動監(jiān)測工具檢索出的ADR/ADE病例數(shù)可能低于實際發(fā)生例數(shù)而導致研究數(shù)據(jù)偏倚，在運用基于本研究拓展的其他藥物主動監(jiān)測工具時需了解數(shù)據(jù)缺陷，正確解讀數(shù)據(jù)結果。

3.3 住院患者利伐沙班出血風險分析及控制建議

本研究結果顯示，胃腸道出血為利伐沙班最常見的出血異常，其導致嚴重出血及死亡的風險較高。多項研究［4，8-9］發(fā)現(xiàn)，胃腸道出血為利伐沙班較特殊的風險，但目前多數(shù)利伐沙班上市許可持有人未在藥品說明書顯要位置提示該風險，建議將胃腸道出血風險嚴重性及監(jiān)測要求添加至“警示語”，以提醒用藥相關利益方（如臨床、患者、患者監(jiān)護人等）加強監(jiān)測。本研究中陽性病例數(shù)據(jù)顯示，老年患者是利伐沙班出血高危人群，一方面因房顫、血栓患者通常年齡偏大，常需長期服用利伐沙班；另一方面因老年人身體機能退化，對藥物的耐受等普遍較差，這些因素均可增加老年患者使用利伐沙班出血的風險。因此臨床應用利伐沙班時應加強對老年患者的監(jiān)測，另外還需加強對老年患者及其護理人出血異常表現(xiàn)的識別教育，以免因其認知不足忽視出血表現(xiàn)而錯過最佳干預時機［4，10］。

本研究中發(fā)現(xiàn)的隱性出血病例均發(fā)生在骨關節(jié)骨腫瘤科，均為術后預防或治療深靜脈血栓病例，基于本研究中隱性出血的認定條件，這些患者多次血常規(guī)提示其在用藥后血紅蛋白含量呈進行性下降，且程度明顯，而病歷提示患者術中出血少、術后傷口恢復良好且引流少，無證據(jù)表明患者因手術或傷口失血導致貧血的情況，且術前凝血功能正常，不存在因凝血功能異常致出血的可能性，同時這些患者缺乏術后糞便隱血、尿隱血等試驗結果，無法排除因服用利伐沙班導致“隱性出血”而貧血的可能，因此認為患者存在隱性出血，隱性出血患者的風險在于臨床可能存在未及時監(jiān)測利伐沙班出血風險的情況，假設部分患者已出現(xiàn)明顯的胃腸道出血，而由于患者及其監(jiān)護人對黑便的認知能力較差而未能及時報告醫(yī)護人員，而醫(yī)護人員也未能及時基于監(jiān)測需要對患者進行大便隱血等檢查，從而導致嚴重出血風險升高。因此建議臨床在用藥過程中定期監(jiān)測血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便隱血情況，以免因忽視增加患者的出血風險。