基于專利引文網(wǎng)絡(luò)的合成生物學(xué)領(lǐng)域主路徑分析

張 婷，徐東紫，陳 娟，楊瀟逸，歐陽(yáng)昭連

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所，北京 100020）

合成生物學(xué)是21 世紀(jì)生物學(xué)領(lǐng)域的新興交叉學(xué)科，基于工程設(shè)計(jì)理念，通過(guò)生物元件的挖掘與設(shè)計(jì)、元件和功能的組裝與集成、系統(tǒng)的優(yōu)化與適配，從而獲得符合預(yù)期目標(biāo)的人造生命單元或系統(tǒng)［1］。合成生物學(xué)是繼基因組學(xué)后生命科學(xué)領(lǐng)域的又一次重大創(chuàng)新性革命，核心理念是系統(tǒng)化設(shè)計(jì)和工程化構(gòu)建，遵循從生物元件、生物模塊到生物系統(tǒng)自下而上的設(shè)計(jì)思路，利用生物系統(tǒng)內(nèi)最基本的元件（DNA、RNA、蛋白質(zhì)等生物分子），借助轉(zhuǎn)錄調(diào)控和代謝調(diào)控等開(kāi)關(guān)組件，將基本元件組成功能模塊和系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)新的功能或生成新的物質(zhì)［2-4］。合成生物學(xué)的主要技術(shù)包括DNA 人工測(cè)序和合成技術(shù)、生物元件（基因）和模塊組裝技術(shù)及異源移植與調(diào)控表達(dá)技術(shù)，其中基因克隆組裝技術(shù)是合成生物學(xué)的核心技術(shù)［5-7］。微生物藥物和天然藥物的微生物合成是合成生物學(xué)的重要分支，具有里程碑意義的研究成果是青蒿素和紫杉醇中間體的微生物合成，極大地推動(dòng)了合成生物學(xué)在微生物和天然藥物領(lǐng)域的應(yīng)用［8-9］。在天然藥物領(lǐng)域，合成生物學(xué)在青蒿素、紫杉醇、丹參酮、銀杏內(nèi)酯等多種藥用活性成分的生物合成方面取得了突破性進(jìn)展。在微生物藥物領(lǐng)域，借助合成生物學(xué)的克隆組裝技術(shù)和生物設(shè)計(jì)理念，不但可以提高現(xiàn)有微生物藥物的發(fā)酵水平，還可以獲得具有新結(jié)構(gòu)和新活性的微生物藥物。合成生物學(xué)的出現(xiàn)和興起為藥物研發(fā)提供了新的思路和方法。主路徑分析（main path analysis）屬網(wǎng)絡(luò)分析方法，能將一個(gè)龐大而復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)（通常體現(xiàn)為科學(xué)研究或技術(shù)開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的論文或?qū)＠捌湟模┖?jiǎn)化為一個(gè)或多個(gè)僅由少數(shù)連接節(jié)點(diǎn)和弧組成的主路徑（main path），從而降低網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜性［10］。此概念提出以來(lái)一直受到學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注，尤其是面向應(yīng)用的研究，通過(guò)主路徑分析追溯歷史發(fā)展以闡明科學(xué)或技術(shù)領(lǐng)域的演變，追蹤技術(shù)發(fā)展軌跡及技術(shù)隨時(shí)間的變化情況。與傳統(tǒng)引文計(jì)量分析相比，主路徑分析的本質(zhì)和優(yōu)勢(shì)是其能體現(xiàn)出時(shí)間軸上的發(fā)展。主路徑分析的引文網(wǎng)絡(luò)是由專利、論文或法院判決書等文檔組成的數(shù)據(jù)集構(gòu)建而成，基于專利引文網(wǎng)絡(luò)可以探索技術(shù)發(fā)展路徑。專利是技術(shù)信息最有效的載體，專利文獻(xiàn)包含了豐富的技術(shù)信息［11-13］?；趯＠木W(wǎng)絡(luò)，開(kāi)展合成生物學(xué)領(lǐng)域的主路徑分析，可以客觀把握技術(shù)發(fā)展路徑，從情報(bào)學(xué)角度為技術(shù)開(kāi)發(fā)提供新的研究視角。

1 數(shù)據(jù)來(lái)源

合成生物學(xué)領(lǐng)域?qū)＠麛?shù)據(jù)來(lái)源于Web of Science平臺(tái)德溫特專利數(shù)據(jù)庫(kù)（Derwent Innovation Index，DII），數(shù)據(jù)檢索及采集時(shí)間為2023 年6 月5 日。DII 數(shù)據(jù)庫(kù)覆蓋全球96%的專利數(shù)據(jù)，整合了Derwent World Patent Index（DWPI）與Derwent Patents Citation Index（DPCI）信息，可為本研究提供全面的專利信息及專利引文信息［12］。合成生物學(xué)領(lǐng)域正處于多種生物學(xué)研究領(lǐng)域的交叉口，概念還處于開(kāi)放探索階段，是從理解到設(shè)計(jì)再到創(chuàng)造生命的宏觀科學(xué)的微觀集成。合成生物學(xué)狹義是指利用可再生的生物資源為原料生產(chǎn)各種產(chǎn)品；廣義是指通過(guò)構(gòu)建生物功能元件、裝置和系統(tǒng)，對(duì)細(xì)胞或生命體進(jìn)行遺傳學(xué)設(shè)計(jì)、改造，使其擁有滿足人類需求的生物功能，甚至創(chuàng)造新的生物系統(tǒng)［14］。本研究中基于狹義合成生物學(xué)，以查準(zhǔn)為目標(biāo)，采用“合成生物學(xué)”為主題詞進(jìn)行精確檢索，構(gòu)建合成生物學(xué)領(lǐng)域精準(zhǔn)專利數(shù)據(jù)集，共檢索到專利432 項(xiàng)（1 609 件），包含專利引文4 987件。

2 方法

2.1 思路

1989 年，HUMMON 與DOREAIN 發(fā)表了關(guān)于科技文獻(xiàn)引文網(wǎng)絡(luò)“關(guān)鍵路徑”的應(yīng)用研究，提出了“主路徑”思想［10］。采用深度優(yōu)先搜索算法（depth first search）與窮舉搜索算法（exhaustive search algorithm）結(jié)合的方法尋找網(wǎng)絡(luò)中所有可能的搜索路徑，以遍歷數(shù)（traversal counts）優(yōu)先來(lái)定義引證網(wǎng)絡(luò)的主路徑—— 對(duì)于網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)，選擇其輸出連線中具有最高遍歷數(shù)的連線作為下一路徑，重復(fù)應(yīng)用遍歷計(jì)數(shù)最大法則，直至定義出全網(wǎng)絡(luò)中最常用路徑，即是反映知識(shí)主流的主路徑。主路徑分析有3 個(gè)重要步驟：1）構(gòu)建無(wú)環(huán)有向網(wǎng)絡(luò)；2）遍歷權(quán)重分配；3）選擇搜索路徑。

2.2 無(wú)環(huán)有向引文網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

基于專利引文構(gòu)建專利引文網(wǎng)絡(luò)（無(wú)環(huán)有向圖），選擇引文網(wǎng)絡(luò)中最大連通子網(wǎng)提取主路徑。根據(jù)引用關(guān)系將引文網(wǎng)絡(luò)最大連通子網(wǎng)中的專利分為起點(diǎn)專利、中間專利、終點(diǎn)專利、孤立專利（各專利特點(diǎn)見(jiàn)表1）。

表1 專利引文網(wǎng)絡(luò)中的專利類型Tab.1 Types of patents in the patent citation network

2.3 遍歷權(quán)重的計(jì)算

計(jì)算專利引文網(wǎng)絡(luò)中所有連線的權(quán)重。選擇起點(diǎn)專利作為路徑的起點(diǎn)，選擇權(quán)重高的連線作為下一路徑，重復(fù)應(yīng)用遍歷計(jì)數(shù)最大法則，當(dāng)遇到終點(diǎn)專利時(shí)，算法終止。目前，比較成熟且常用的3 種遍歷權(quán)重算法是HUMMON 和DOREIAN（1989 年）提出的搜索路徑連接數(shù)（search path link count，SPLC）算法、搜索路徑節(jié)點(diǎn)對(duì)（search path node pair，SPNP）算法，以及BATAGELJ（2003 年）提出的搜索路徑數(shù)（search path count，SPC）算法［15］。

通常計(jì)算出的遍歷權(quán)重，SPNP 算法≥SPLC 算法≥SPC算法。有研究表明，3種算法的主要區(qū)別是如何看待中間節(jié)點(diǎn)的作用［16］。對(duì)于中間節(jié)點(diǎn)，SPC 算法將其看作“樞紐”，其僅作為載體傳輸、接收知識(shí)并傳遞給引文鏈中的下一個(gè)節(jié)點(diǎn)；SPLC 算法將其看作“樞紐+ 知識(shí)來(lái)源”，其既作為知識(shí)起源，也作為知識(shí)傳播載體；SPNP算法將其看作“樞紐+ 知識(shí)來(lái)源+ 知識(shí)匯”，其既作為知識(shí)起源，也作為知識(shí)傳播載體，同時(shí)還是知識(shí)傳播的終點(diǎn)?？梢?jiàn)，研究中應(yīng)避免采用SPNP 算法，除非相信原始知識(shí)可以在引文鏈中的一個(gè)中間體中消失。

SPLC 算法最接近科技發(fā)展中的知識(shí)擴(kuò)散場(chǎng)景，可反映科學(xué)知識(shí)的傳播方式，其中每篇文章均引用了以前的文章，并另添加想法來(lái)創(chuàng)造新知識(shí)。單篇論文或?qū)＠粌H傳遞知識(shí)，本身也是知識(shí)來(lái)源［16-17］。故本研究中采用SPLC算法來(lái)計(jì)算遍歷權(quán)重，追蹤知識(shí)擴(kuò)散軌跡。

2.4 搜索路徑的選擇

2.4.1 路徑搜索方式

主路徑的路徑搜索方式可分為2種：一種是全局搜索路徑，包括2種變體，即全局主路徑（global main path）和全局關(guān)鍵路徑主路徑（global key-route main paths）；一種是局部搜索路徑，包括3 種變體，即局部前向主路徑（local forward main path）、局部后向主路徑（local backward main path）、局部關(guān)鍵路徑主路徑（local key -route main paths）［18］。全局搜索路徑是尋找路徑中遍歷權(quán)重之和最大的路徑；局部搜索路徑每一步均選擇遍歷權(quán)重最大的鏈接，直至算法結(jié)束［19］。關(guān)鍵路徑主路徑既有全局關(guān)鍵路徑主路徑，也有局部路徑主路徑，先找出路徑中遍歷權(quán)重最大的一條鏈接，全局關(guān)鍵路徑主路徑是找出這條鏈接所在路徑中遍歷權(quán)重之和最大的路徑，而局部關(guān)鍵路徑主路徑則是以這條鏈接作為起點(diǎn)，分別向前、向后依次尋找遍歷權(quán)重最大的鏈接，直至起點(diǎn)、終點(diǎn)，將鏈接兩端路徑合并即得［20］。

2.4.2 全局搜索路徑

全局主路徑：指在整個(gè)網(wǎng)絡(luò)中具有整體最大遍歷權(quán)重的路徑，與局部視角關(guān)注過(guò)程中的重要節(jié)點(diǎn)不同，其更關(guān)注在整體知識(shí)流動(dòng)或技術(shù)傳遞的重要節(jié)點(diǎn)。

全局關(guān)鍵路徑主路徑：指首先找出網(wǎng)絡(luò)中遍歷權(quán)重最高的鏈接路徑，從該鏈接路徑起點(diǎn)開(kāi)始，不斷搜尋下一個(gè)擁有最大遍歷權(quán)重的節(jié)點(diǎn)直到網(wǎng)絡(luò)中的起點(diǎn)節(jié)點(diǎn)，再?gòu)脑撴溄勇窂浇K點(diǎn)開(kāi)始，不斷搜尋下一個(gè)擁有最大遍歷權(quán)重的節(jié)點(diǎn)直到網(wǎng)絡(luò)中的終點(diǎn)節(jié)點(diǎn)，將鏈接兩端路徑合并即得，查找關(guān)鍵路徑所在路徑中起點(diǎn)節(jié)點(diǎn)和終點(diǎn)節(jié)點(diǎn)之間具有最大累積權(quán)重的路徑。

2.4.3 局部搜索路徑

局部前向主路徑：從網(wǎng)絡(luò)中的起點(diǎn)節(jié)點(diǎn)出點(diǎn)，不斷搜尋下一個(gè)擁有最大遍歷權(quán)重的節(jié)點(diǎn)直到網(wǎng)絡(luò)中的終點(diǎn)節(jié)點(diǎn)。

局部后向主路徑：從網(wǎng)絡(luò)中的終點(diǎn)節(jié)點(diǎn)出發(fā)，不斷搜尋下一個(gè)擁有最大遍歷權(quán)重的節(jié)點(diǎn)直到網(wǎng)絡(luò)中的起點(diǎn)節(jié)點(diǎn)，此方法可追溯到當(dāng)前技術(shù)的初始技術(shù)來(lái)源。

局部關(guān)鍵路徑主路徑：局部關(guān)鍵路徑主路徑是首先找出網(wǎng)絡(luò)中的遍歷權(quán)重最大的鏈接路徑，從該鏈接路徑起點(diǎn)開(kāi)始，不斷搜尋下一個(gè)擁有最大遍歷權(quán)重的節(jié)點(diǎn)直到網(wǎng)絡(luò)中的起點(diǎn)節(jié)點(diǎn)，再?gòu)脑撴溄勇窂浇K點(diǎn)開(kāi)始，不斷搜尋下一個(gè)擁有最大遍歷權(quán)重的節(jié)點(diǎn)直到網(wǎng)絡(luò)中的終點(diǎn)節(jié)點(diǎn)，將關(guān)鍵路徑兩端路徑合并即得。

3 合成生物學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)創(chuàng)新態(tài)勢(shì)

3.1 時(shí)間趨勢(shì)

合成生物學(xué)領(lǐng)域共有專利申請(qǐng)432 項(xiàng)（1 609 件），國(guó)際規(guī)模指數(shù)3.72，平均每個(gè)專利家族超過(guò)3 件專利，專利布局廣泛，海外市場(chǎng)開(kāi)拓范圍較廣，專利申請(qǐng)量年度分布見(jiàn)圖1［由于專利從申請(qǐng)到公開(kāi)有18 個(gè)月的滯后期，因此2022 年（82 項(xiàng)）和2023 年（1 項(xiàng)）的數(shù)據(jù)不完整，不代表最終趨勢(shì)］。最早的專利申請(qǐng)開(kāi)始于1992 年（US5637677A），該發(fā)明構(gòu)建了一種能中和針對(duì)病原體免疫應(yīng)答的生物活性肽，可使免疫宿主免于感染病原體；該專利于2019年得到專利許可，許可方為專利權(quán)人賓夕法尼亞大學(xué)，被許可方為美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）、美國(guó)衛(wèi)生和人類服務(wù)部（DHHS）和美國(guó)政府。

圖1 合成生物學(xué)領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)量年度分布Fig.1 Annual distribution of quantity of patent applications in the field of synthetic biology

合成生物學(xué)領(lǐng)域技術(shù)開(kāi)發(fā)活躍，專利申請(qǐng)數(shù)量呈現(xiàn)逐年增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)。基于1992 年至2021 年的數(shù)據(jù)進(jìn)行多項(xiàng)式回歸分析，得回歸方程Y=0.000 2X4-0.003 7X3-0.001 7X2+ 0.832X- 0.359 2（R2 = 0.982 4）。基于該方程預(yù)測(cè)，如果全球?qū)＠暾?qǐng)數(shù)量繼續(xù)以同樣的速度增長(zhǎng)，則到2025年和2030年將分別達(dá)113項(xiàng)和216項(xiàng)。

3.2 技術(shù)創(chuàng)新熱點(diǎn)

通過(guò)提取合成生物學(xué)領(lǐng)域?qū)＠麡?biāo)題、摘要的高頻詞，構(gòu)建創(chuàng)新詞云圖（見(jiàn)圖2），可了解該領(lǐng)域的技術(shù)創(chuàng)新熱點(diǎn)。合成生物學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)創(chuàng)新聚焦于基因合成和編輯等基因相關(guān)研究。通過(guò)DNA 合成技術(shù)，合成自定義的基因序列，用于構(gòu)建新的生物體或改造現(xiàn)有生物體。CRISPR - Cas9 等基因編輯技術(shù)可精確修飾基因。此外，還可明確代謝領(lǐng)域熱點(diǎn)，包括代謝工程、代謝途徑等。合成生物學(xué)致力于重新設(shè)計(jì)代謝途徑，以實(shí)現(xiàn)有價(jià)值藥物的生產(chǎn)等。

基因相關(guān)研究專利申請(qǐng)數(shù)量最多，且被引頻次較高，技術(shù)創(chuàng)新活躍且具有較高技術(shù)影響力。被引頻次最高的專利是2016 年申請(qǐng)的WO2016166340A1（94 次），該發(fā)明涉及用于基因或基因組編輯的基因工程工具、方法和技術(shù)，在10 多個(gè)國(guó)家/地區(qū)進(jìn)行了技術(shù)布局。綜合戰(zhàn)略價(jià)值、法律價(jià)值、市場(chǎng)價(jià)值、經(jīng)濟(jì)價(jià)值、技術(shù)價(jià)值來(lái)看，專利價(jià)值最高的專利是2014 年申請(qǐng)的JP2014176390A，該發(fā)明是生產(chǎn)肌醇和肌醇衍生物的方法，涉及基因重組技術(shù)在肌醇生產(chǎn)中的應(yīng)用。該專利在美國(guó)、歐洲、中國(guó)等10 多個(gè)國(guó)家/ 地區(qū)進(jìn)行了技術(shù)布局，全面占領(lǐng)海外市場(chǎng)。合成生物學(xué)領(lǐng)域基因研究的典型專利見(jiàn)表2。

表2 合成生物學(xué)領(lǐng)域基因研究的典型專利Tab.2 Typical patents for gene research in the field of synthetic biology

4 合成生物學(xué)領(lǐng)域的主路徑分析

4.1 主路徑提取

432 項(xiàng)（1 609 件）專利共包含專利引文4 987 件，其中起點(diǎn)專利4 317件（86.57%），中間專利59件（1.18%），終點(diǎn)專利611 件（12.25%），孤立專利0 件?；趯＠臉?gòu)建有向引文網(wǎng)絡(luò)（包含4 987個(gè)節(jié)點(diǎn)和9 068條邊），選取引文網(wǎng)絡(luò)中的最大連通子網(wǎng)（包含25 個(gè)節(jié)點(diǎn)和30 條邊）提取合成生物學(xué)領(lǐng)域的各全局及局部主路徑。結(jié)果表明，局部后向主路徑與全局主路徑完全一致；局部前向主路徑與全局關(guān)鍵主路徑上的專利完全相同，僅技術(shù)軌跡有差異。

4.2 全局搜索路徑

4.2.1 全局主路徑

合成生物學(xué)領(lǐng)域全局主路徑（同局部后向主路徑）見(jiàn)圖3（綠色為起點(diǎn)專利，藍(lán)色為中間專利，紅色為終點(diǎn)專利；線的粗細(xì)代表邊的權(quán)重。下圖同）。該路徑共6 條技術(shù)路線，包含14 件專利（見(jiàn)表3，*為涉訴專利，#為高價(jià)值專利，下表同），其中起點(diǎn)專利6 件，中間專利7 件，終點(diǎn)專利1 件。從全局關(guān)鍵主路徑來(lái)看，合成生物學(xué)領(lǐng)域技術(shù)創(chuàng)新主要聚焦于脂質(zhì)體、樣本處理方法、水凝膠和液滴網(wǎng)絡(luò)等。在合成生物學(xué)領(lǐng)域中，脂質(zhì)體可以作為有效的載體，幫助將外源分子引入細(xì)胞內(nèi)，從而實(shí)現(xiàn)定向基因編輯、基因治療和藥物遞送；水凝膠被廣泛用于細(xì)胞培養(yǎng)、生物材料制備和仿生實(shí)驗(yàn)，提供了一個(gè)模擬生物環(huán)境的平臺(tái)，有助于研究細(xì)胞行為、生物反應(yīng)和材料性能；液滴網(wǎng)絡(luò)被應(yīng)用于單細(xì)胞分析、基因編輯、代謝工程等領(lǐng)域，可以將不同試劑分隔到微小液滴中，從而實(shí)現(xiàn)高效的并行實(shí)驗(yàn)和高通量篩選。此外，合成生物學(xué)需要處理大量的生物樣本，包括細(xì)胞、蛋白質(zhì)和核酸，優(yōu)化的樣本處理方法可以提高實(shí)驗(yàn)效率、減少污染，并確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。

圖3 合成生物學(xué)領(lǐng)域全局主路徑Fig.3 Global main paths of synthetic biology

表3 合成生物學(xué)領(lǐng)域全局主路徑上的專利Tab.3 Patents on the global main paths of synthetic biology

合成生物學(xué)領(lǐng)域的全局主路徑（同局部后向主路徑）上有4 件高價(jià)值專利，分別是US10548852B2，US9831010B2，US11213797B2，US20120116568A1。其中，US20120116568A1既是高價(jià)值專利，又是涉訴專利。涉訴專利通常具有極高的價(jià)值，如US20120116568A1為美國(guó)專利，而美國(guó)專利訴訟往往需花費(fèi)大量人力和財(cái)力，如果專利背后無(wú)巨大的利益糾葛，企業(yè)不會(huì)貿(mào)然提起專利訴訟。

4.2.2 全局關(guān)鍵路徑主路徑

合成生物學(xué)領(lǐng)域的全局關(guān)鍵路徑主路徑見(jiàn)圖4。該路徑共6 條技術(shù)路線，包含13 件專利（見(jiàn)表4），其中，起點(diǎn)專利6 件，中間專利6 件，終點(diǎn)專利1 件，全局關(guān)鍵路徑主路徑比全局主路徑少了1 件專利（US9831010B2），該專利是全局主路徑上的高價(jià)值專利。由于US9831010B2和WO2014064459A2是同族專利，涉及水凝膠網(wǎng)絡(luò)技術(shù)，因此全局關(guān)鍵路徑主路徑與全局主路徑蘊(yùn)含的技術(shù)信息是相同的，雖然路徑上少了1 件專利，但并未造成技術(shù)信息損失。從全局關(guān)鍵路徑主路徑來(lái)看，合成生物學(xué)領(lǐng)域技術(shù)創(chuàng)新也是主要聚焦于脂質(zhì)體、樣本處理方法、水凝膠和液滴網(wǎng)絡(luò)等。

圖4 合成生物學(xué)領(lǐng)域全局關(guān)鍵路徑主路徑Fig.4 Global key-route main paths of synthetic biology

合成生物學(xué)領(lǐng)域的全局關(guān)鍵路徑主路徑上有3 件高價(jià)值專利，分別是US10548852B2，US11213797B2，US20120116568A1，三者也均在全局主路徑（同局部后向主路徑）上。其中US20120116568A1 既是高價(jià)值專利，又是涉訴專利。

4.3 局部搜索路徑

4.3.1 局部前向主路徑

合成生物學(xué)領(lǐng)域局部前向主路徑見(jiàn)圖5。該路徑共12 條技術(shù)路線，包含13 件專利，其中，起點(diǎn)專利6 件，中間專利6 件，終點(diǎn)專利1 件。局部前向主路徑中的專利與全局關(guān)鍵路徑主路徑的專利完全相同（見(jiàn)表4），僅技術(shù)路線有所差異，有12條技術(shù)路線，提供了更豐富的技術(shù)路線信息，其高價(jià)值專利也與全局關(guān)鍵路徑主路徑完全相同，共有3 件。局部前向主路徑是所有路徑中技術(shù)路線最多的主路徑，技術(shù)發(fā)展軌跡更加多樣。技術(shù)創(chuàng)新也是主要聚焦于脂質(zhì)體、樣本處理方法、水凝膠、液滴網(wǎng)絡(luò)等。

圖5 合成生物學(xué)領(lǐng)域局部前向主路徑Fig.5 Local forward main paths of synthetic biology

4.3.2 局部關(guān)鍵路徑主路徑

合成生物學(xué)領(lǐng)域的局部關(guān)鍵路徑主路徑見(jiàn)圖6。該路徑共4 條技術(shù)路線，包含9 件專利（見(jiàn)表5），其中，起點(diǎn)專利1 件，中間專利7 件，終點(diǎn)專利1 件。局部關(guān)鍵路徑主路徑上的專利最少，比全局主路徑（局部后向主路徑）少了5件專利，分別是：US5858399A，WO2007094739A1，EP2253378A1，WO2009148598A1，US20120116568A1，技術(shù)路線未涉及脂質(zhì)體、樣本處理方法等技術(shù)，僅有水凝膠和液滴網(wǎng)絡(luò)等。局部關(guān)鍵路徑主路徑缺失的US20120116568A1 是前幾條主路徑上識(shí)別出的涉訴專利，該專利涉及生物打印制造組織的裝置、系統(tǒng)和方法等相關(guān)技術(shù)。

圖6 合成生物學(xué)領(lǐng)域局部關(guān)鍵路徑主路徑Fig.6 Local key-route main paths of synthetic biology

表5 合成生物學(xué)領(lǐng)域局部關(guān)鍵路徑主路徑上的專利Tab.5 Patents on the local key-route main paths of synthetic biology

合成生物學(xué)領(lǐng)域的局部關(guān)鍵路徑主路徑上有3 件高價(jià)值專利，分別是US10548852B2，US9831010B2，US11213797B2，均在全局主路徑（同局部后向主路徑）上，但與全局關(guān)鍵路徑主路徑和局部前向主路徑上的3 件高價(jià)值專利有所差異。局部關(guān)鍵路徑主路徑上僅有高價(jià)值專利，沒(méi)有涉訴專利。局部關(guān)鍵路徑主路徑上的高價(jià)值專利US9831010B2 未在全局關(guān)鍵路徑主路徑和局部前向主路徑上識(shí)別出來(lái)。

5 高價(jià)值專利

通過(guò)對(duì)合成生物學(xué)領(lǐng)域的主路徑分析，綜合戰(zhàn)略價(jià)值、法律價(jià)值、市場(chǎng)價(jià)值、經(jīng)濟(jì)價(jià)值及技術(shù)價(jià)值五個(gè)角度，識(shí)別主路徑上的高價(jià)值專利。合成生物學(xué)領(lǐng)域主路徑上共識(shí)別出4 件高價(jià)值專利（見(jiàn)表6），其中1 件既是高價(jià)值專利，也是涉訴專利，在主路徑上的分布情況見(jiàn)表6。全局主路徑（同局部后向主路徑）上識(shí)別出的高價(jià)值專利最多，有4件（見(jiàn)表7）；其他主路徑上僅識(shí)別出3 件，其中全局關(guān)鍵路徑主路徑和局部前向主路徑未識(shí)別出US9831010B2，而局部關(guān)鍵路徑未識(shí)別出重要的涉訴專利US20120116568A1。合成生物學(xué)領(lǐng)域主路徑上共識(shí)別出的4件高價(jià)值專利均是美國(guó)專利。美國(guó)專利申請(qǐng)審查制度嚴(yán)格，必須通過(guò)多個(gè)程序和檢驗(yàn)，在全球具有廣泛的影響力和較高的認(rèn)可度。一旦在美國(guó)獲得專利保護(hù)，說(shuō)明具有真正的創(chuàng)新性和實(shí)用性，很大程度上增加了專利的含金量和市場(chǎng)價(jià)值，在全球市場(chǎng)上的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)將得到顯著提升［21-22］。

表6 合成生物學(xué)領(lǐng)域主路徑上的高價(jià)值專利Tab.6 High-value patents on the main paths of synthetic biology

表7 合成生物學(xué)領(lǐng)域主路徑上的高價(jià)值專利信息Tab.7 Details of high-value patents on the main paths of synthetic biology

涉訴的高價(jià)值專利US20120116568A1是2011年申請(qǐng)的美國(guó)專利，該發(fā)明描述了1 種生物打印機(jī)，還包括打印頭，生物墨水和支撐材料等，進(jìn)一步描述了用于制造組織構(gòu)建體的方法。該專利解決了器官移植面臨的一些亟待解決的問(wèn)題，如由于藥物研發(fā)周期長(zhǎng)、成本高，且發(fā)現(xiàn)新療法的概率較低，需要促進(jìn)組織工程與再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用工具和技術(shù)的研發(fā)，以緩解對(duì)組織和器官的迫切需求；以及能顯著提高具有成本效益的創(chuàng)新藥物數(shù)量和質(zhì)量的工具和技術(shù)。該專利有2件中國(guó)同族專利，分別是CN103249567B（已授權(quán)）和CN105496601A（駁回），前者是2011年通過(guò)PCT 專利申請(qǐng)進(jìn)入中國(guó)，而后者是在中國(guó)申請(qǐng)的1 件美國(guó)優(yōu)先權(quán)的專利。US20120116568A1 被引頻次高達(dá)109 次，因?qū)＠謾?quán)提起訴訟，涉及3條訴訟信息，從立案到結(jié)案分別歷時(shí)80天，133 天，263 天，分別以無(wú)效、轉(zhuǎn)讓、無(wú)效而最終結(jié)案。隨著專利的經(jīng)濟(jì)價(jià)值的不斷凸顯，專利訴訟已經(jīng)從單純的法律問(wèn)題，演化成了資源和競(jìng)爭(zhēng)戰(zhàn)略等要素相復(fù)合的產(chǎn)物，成為一種新型的牟利手段。此外，分析具有訴訟歷史的專利是對(duì)產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)前進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警和評(píng)估的一個(gè)重要手段，同時(shí)也是挖掘核心專利、評(píng)判專利質(zhì)量和價(jià)值的重要指標(biāo)之一。

另外3 件高價(jià)值專利均沒(méi)有涉及專利訴訟，US10548852B2 是2012 年申請(qǐng)的美國(guó)專利，該發(fā)明提供了1種液滴封裝及其制備方法，在合成生物學(xué)和膜蛋白研究中可以用作藥物輸送載體；該專利有1件中國(guó)同族專利CN104053497B（已授權(quán)），2012 年通過(guò)專利合作協(xié)定進(jìn)入中國(guó)。US9831010B2 是2013 年申請(qǐng)的美國(guó)專利，該發(fā)明提供了1種水凝膠網(wǎng)絡(luò)及其生產(chǎn)方法，還涉及用于包含水凝膠網(wǎng)絡(luò)機(jī)械裝置的電化學(xué)電路和水凝膠組件，可以用于合成生物學(xué)以及作為電化學(xué)電路和機(jī)械設(shè)備中的組件，該專利未在中國(guó)進(jìn)行技術(shù)布局。US11213797B2 是2013 年申請(qǐng)的美國(guó)專利，該發(fā)明涉及1 種用于生產(chǎn)液滴組件的設(shè)備及方法，還涉及包含多個(gè)液滴的液滴組件及液滴組件的各種用途；該專利有1件中國(guó)同族專利CN105188934B（已授權(quán)），2013 年通過(guò)PCT專利申請(qǐng)進(jìn)入中國(guó)。

對(duì)4件高價(jià)值專利的技術(shù)主題進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，合成生物學(xué)領(lǐng)域的核心專利聚焦于生物打印、液滴封裝、水凝膠網(wǎng)絡(luò)等技術(shù)。

6 討論

合成生物學(xué)是一種具有潛力的新興技術(shù)和顛覆性技術(shù)，近年來(lái)受到廣泛重視，隨著基因編輯與合成技術(shù)的突破，在大數(shù)據(jù)、人工智能等技術(shù)的加持下，生物技術(shù)與信息技術(shù)融合發(fā)展更加明顯，合成生物學(xué)的應(yīng)用場(chǎng)景也不斷拓展。人工合成基因組技術(shù)在基因工程、代謝工程、蛋白工程、細(xì)胞工程、制藥工程中的運(yùn)用拓展了合成生物學(xué)的應(yīng)用前景。合成生物技術(shù)涵蓋平臺(tái)開(kāi)發(fā)、醫(yī)藥、化工、能源、食品、農(nóng)業(yè)等重點(diǎn)領(lǐng)域。醫(yī)療健康行業(yè)是合成生物學(xué)影響最大的重點(diǎn)領(lǐng)域，合成生物學(xué)在醫(yī)療健康領(lǐng)域的應(yīng)用廣泛，上中下游均有覆蓋，包括細(xì)胞免疫療法、醫(yī)療耗材、體外檢測(cè)、藥物研發(fā)等諸多方向。合成生物技術(shù)的創(chuàng)新及應(yīng)用，有望進(jìn)一步助力腫瘤、感染等疾病的預(yù)防、診斷及治療。主路徑分析是一種網(wǎng)絡(luò)分析方法，能將龐大而復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)簡(jiǎn)化為一個(gè)或多個(gè)僅由少數(shù)連接節(jié)點(diǎn)和弧組成的主路徑。專利是技術(shù)信息最有效的載體，基于專利引文網(wǎng)絡(luò)，對(duì)合成生物學(xué)領(lǐng)域開(kāi)展主路徑分析，可以追蹤技術(shù)發(fā)展軌跡，把握技術(shù)演變路徑，客觀呈現(xiàn)該領(lǐng)域技術(shù)創(chuàng)新態(tài)勢(shì)。

合成生物學(xué)領(lǐng)域技術(shù)開(kāi)發(fā)活躍，專利申請(qǐng)數(shù)量呈逐年增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，基于多項(xiàng)式回歸預(yù)測(cè)，2025年和2030年專利申請(qǐng)數(shù)量將分別達(dá)到113 項(xiàng)和216 項(xiàng)；創(chuàng)新詞云分析顯示技術(shù)創(chuàng)新聚焦于基因和代謝相關(guān)研究?；趯＠木W(wǎng)絡(luò)提取合成生物學(xué)領(lǐng)域主路徑，各種路徑搜索方式識(shí)別出的專利差別不大，最多的有14件，最少的有9 件。全局主路徑（同局部后向主路徑）上的專利最多，有14 件，包含6 條技術(shù)路線；局部前向主路徑的技術(shù)路線最多，有12 條，包含13 件專利。綜合戰(zhàn)略價(jià)值、法律價(jià)值、市場(chǎng)價(jià)值、經(jīng)濟(jì)價(jià)值、技術(shù)價(jià)值5 個(gè)角度，從合成生物學(xué)各主路徑上共識(shí)別出4件高價(jià)值專利，均是美國(guó)專利，其中，US20120116568A1 還是涉訴專利。美國(guó)專利因?qū)彶橹贫葒?yán)格，在全球具有廣泛的影響力和較高的認(rèn)可度，含金量和市場(chǎng)價(jià)值相對(duì)較高。通過(guò)高價(jià)值專利技術(shù)主題分析可以看出，合成生物學(xué)領(lǐng)域核心專利主要涉及生物打印、水凝膠網(wǎng)絡(luò)及液滴封裝技術(shù)。涉訴專利US20120116568A1 是有關(guān)生物打印技術(shù)的一項(xiàng)發(fā)明，涉及3 條訴訟信息，最終以無(wú)效、轉(zhuǎn)讓、無(wú)效結(jié)案。近年來(lái)，高科技企業(yè)越來(lái)越意識(shí)到專利在全球戰(zhàn)略布局中的巨大作用，不斷加強(qiáng)核心專利及其外圍專利的申請(qǐng)和爭(zhēng)奪。由于專利背后關(guān)系著企業(yè)的利益與生存，頻繁的專利擴(kuò)張必然導(dǎo)致企業(yè)間專利摩擦升級(jí)，最終導(dǎo)致企業(yè)間的專利訴訟日益加劇。

合成生物學(xué)是以工程化手段設(shè)計(jì)合成基因組為標(biāo)志的第三次生物技術(shù)革命。多個(gè)國(guó)家將合成生物學(xué)作為優(yōu)先發(fā)展的學(xué)科和技術(shù)，制訂和實(shí)施了相關(guān)的科技計(jì)劃。21 世紀(jì)以來(lái)，合成生物學(xué)得到了長(zhǎng)足發(fā)展，但在技術(shù)、產(chǎn)業(yè)應(yīng)用、外部環(huán)境等方面依然面臨諸多挑戰(zhàn)，需要產(chǎn)學(xué)研各界攜手共同面對(duì)。合成生物學(xué)產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，必將在解決人口與健康、資源與環(huán)境、能源與材料重大難題的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。