基于基金項(xiàng)目的藥物合成生物學(xué)學(xué)科交叉測(cè)度研究*

嚴(yán) 舒，陳 娟，歐陽(yáng)昭連

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所，北京 100020）

合成生物學(xué)是以工程化設(shè)計(jì)為理念，利用基因組測(cè)序、計(jì)算機(jī)模擬、生物工程和化學(xué)合成等技術(shù)對(duì)生物體進(jìn)行有目標(biāo)的設(shè)計(jì)、改造或重新合成的前沿交叉性學(xué)科，近20 年來(lái)發(fā)展較快［1］。在合成生物學(xué)中不僅有對(duì)基本科學(xué)原理的創(chuàng)新，更有跨學(xué)科、跨領(lǐng)域的集成創(chuàng)新，該技術(shù)在工業(yè)生產(chǎn)流程中的應(yīng)用具有顛覆性，被認(rèn)為是能創(chuàng)造新的經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)點(diǎn)的“第三次生物科學(xué)革命”［2］。通過對(duì)生物組件及代謝路徑的設(shè)計(jì)改造、細(xì)胞工廠和生物工程化平臺(tái)的建設(shè)，合成生物學(xué)技術(shù)已在生物醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、化學(xué)品合成、生物能源等領(lǐng)域應(yīng)用［3-4］。生物醫(yī)藥是合成生物學(xué)的重要應(yīng)用方向之一，受到以美國(guó)、英國(guó)為代表的典型科技及醫(yī)療強(qiáng)國(guó)的重視［5］。目前，合成生物學(xué)在生物醫(yī)藥中的應(yīng)用主要集中在疾病診斷［6-7］、治療［8-9］、藥物制造［10-11］等方面。合成生物學(xué)在醫(yī)藥制造的應(yīng)用上綜合運(yùn)用了其跨學(xué)科理論與技術(shù)，面向不同類型疾病方向，具有強(qiáng)交叉特性，全球典型科技與醫(yī)藥強(qiáng)國(guó)在該領(lǐng)域均做出前瞻性布局，并已積累了一定的研究成果。本研究中從全球科技基金項(xiàng)目入手，通過項(xiàng)目成果論文與期刊領(lǐng)域的映射關(guān)系，測(cè)度藥物合成生物學(xué)領(lǐng)域的學(xué)科交叉程度與趨勢(shì)，識(shí)別關(guān)鍵及重點(diǎn)學(xué)科，以期為我國(guó)藥物合成生物學(xué)頂層設(shè)計(jì)與科學(xué)研究提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集

于2023 年7 月6 日在Dimensions 全球項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索藥物合成生物學(xué)基金項(xiàng)目，獲得項(xiàng)目1 232 個(gè)。提取項(xiàng)目成果論文，去重，除去預(yù)印本、會(huì)議論文等非期刊論文和未被Web of Science（WOS）數(shù)據(jù)庫(kù)收錄、無(wú)法利用WOS 學(xué)科分類進(jìn)行學(xué)科領(lǐng)域識(shí)別的成果論文，最終納入論文10 702篇。

1.2 方法

統(tǒng)計(jì)并分析科技項(xiàng)目資助方和資助情況。利用上述數(shù)據(jù)庫(kù)期刊引證報(bào)告（JCR）學(xué)科分類體系，對(duì)項(xiàng)目成果論文的學(xué)科大類（group）和學(xué)科小類（category）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析，以了解藥物合成生物學(xué)項(xiàng)目所研究?jī)?nèi)容涉及學(xué)科。

采取豐富度（variety，V）、均勻度（balance，B）和專業(yè)化指數(shù)（specialization index，S）從不同角度測(cè)度學(xué)科交叉情況［12-13］，并識(shí)別該領(lǐng)域的重點(diǎn)學(xué)科。豐富度指研究對(duì)象中涉及的不同學(xué)科類別的數(shù)目［14］，豐富度越高，研究對(duì)象的學(xué)科交叉特性越顯著，公式為（其中，i表示學(xué)科大類）；均勻度指在研究對(duì)象中進(jìn)行交叉融合時(shí)，不同學(xué)科類別分布的均勻程度，不同學(xué)科知識(shí)融合的均勻度越高，研究對(duì)象的學(xué)科交叉程度越深，公式為（其中，xi表示屬于第i個(gè)學(xué)科論文的數(shù)量）；專業(yè)化指數(shù)用以測(cè)度研究對(duì)象所屬學(xué)科的集中程度，研究對(duì)象的成果論文集合越集中于某一個(gè)或某幾個(gè)學(xué)科，則該研究對(duì)象的專業(yè)化指數(shù)越大，公式為（其中，fi為學(xué)科i中的論文數(shù)量，S值為0～1，分值越低表明學(xué)科交叉程度越高）。

2 結(jié)果

2.1 資助項(xiàng)目

美國(guó)是資助該領(lǐng)域項(xiàng)目最多的國(guó)家（463 項(xiàng)），其次為英國(guó)（295 項(xiàng)）、中國(guó)（100 項(xiàng)）。從項(xiàng)目資助機(jī)構(gòu)來(lái)看（圖1，圖中豎線表示項(xiàng)目平均資助金額，柱狀長(zhǎng)度表示項(xiàng)目數(shù)量），隸屬于英國(guó)研究與創(chuàng)新機(jī)構(gòu)（UKRI）的生物技術(shù)與生物科學(xué)研究理事會(huì)（BBSRC）是資助藥物合成生物學(xué)項(xiàng)目最多的機(jī)構(gòu)（181 個(gè)），同屬于UKRI 的工程與自然科學(xué)研究理事會(huì)（EPSRC）也資助該領(lǐng)域多個(gè)項(xiàng)目（75個(gè)），2個(gè)機(jī)構(gòu)平均項(xiàng)目資助金額接近，均每個(gè)項(xiàng)目約為110萬(wàn)美元。我國(guó)國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)（NSFC）也資助了該領(lǐng)域的大量研究項(xiàng)目（項(xiàng)目數(shù)近100個(gè)），但單個(gè)項(xiàng)目資助金額較低（每個(gè)項(xiàng)目約為11 萬(wàn)美元）。美國(guó)資助項(xiàng)目主要來(lái)自美國(guó)國(guó)家科學(xué)基金會(huì)（NSF）和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的下設(shè)機(jī)構(gòu)，其中NIH 下設(shè)的國(guó)立綜合醫(yī)學(xué)研究所（NIGMS）、變態(tài)反應(yīng)與感染性疾病研究所（NIAID）和NSF 的工程學(xué)部和生物科學(xué)部資助的項(xiàng)目相對(duì)較多（分別為72 個(gè)和28 個(gè)），且NIH 平均項(xiàng)目資助金額高于NSF（163萬(wàn)美元比84萬(wàn)美元），反映出該領(lǐng)域熱點(diǎn)為綜合性疾病和感染性疾病，主要應(yīng)用的是工程類和生物科學(xué)類理論和技術(shù)。值得注意的是，NIH 中僅少部分機(jī)構(gòu)資助了該領(lǐng)域項(xiàng)目，而NSF中超半數(shù)學(xué)部對(duì)該領(lǐng)域進(jìn)行布局，側(cè)面反映出藥物合成生物學(xué)中應(yīng)用的學(xué)科技術(shù)較多，學(xué)科交叉明顯，但在醫(yī)療領(lǐng)域應(yīng)用還不廣，僅在少量疾病領(lǐng)域有應(yīng)用。歐盟的機(jī)構(gòu)也對(duì)該領(lǐng)域進(jìn)行了布局，雖然資助項(xiàng)目總量不多，但單個(gè)項(xiàng)目資助金額較高（超180萬(wàn)美元）。歐洲其他國(guó)家及加拿大、日本在該領(lǐng)域也有布局。

圖1 藥物合成生物學(xué)研究項(xiàng)目資助方Fig.1 Funders of research projects in pharmaceutical synthetic biology

2.2 學(xué)科交叉特征

最早的成果論文發(fā)表于1988 年，直至1999 年，每年相關(guān)論文量不足10 篇。2001 年至2022 年，藥物合成生物學(xué)領(lǐng)域項(xiàng)目成果論文量呈波動(dòng)上升又小幅回落的趨勢(shì)，2000 年至2005 年的成果論文較少，2006 年至2010 年有所增加。2011 年至2020 年，成果論文量快速增長(zhǎng)（見圖2），在2020年達(dá)峰值（1 342篇）。從篇均學(xué)科量來(lái)看，2000 年至2005 年涉及學(xué)科量在1.5 個(gè)上下波動(dòng)，2006 年達(dá)峰值（1.9 個(gè)），在2013 年回歸至1.5 個(gè)后基本保持平穩(wěn)。反映出藥物合成生物學(xué)領(lǐng)域研究方向及學(xué)科劃分經(jīng)歷了小幅波動(dòng)、急劇擴(kuò)張和趨于成熟穩(wěn)定3個(gè)階段。

圖2 藥物合成生物學(xué)研究項(xiàng)目成果論文量及對(duì)應(yīng)學(xué)科量Fig.2 Quantity of relevant papers of project outcome and corresponding disciplines in pharmaceutical synthetic biology

2000 年至2022 年，藥物合成生物學(xué)涉及學(xué)科的豐富度在前10年呈上升趨勢(shì)，在2011年達(dá)20個(gè)后呈波動(dòng)態(tài)勢(shì)，在2021 年曾一度達(dá)到22 個(gè)學(xué)科，體現(xiàn)出藥物合成生物學(xué)涉及學(xué)科較豐富。但同時(shí)可以看到，隨著豐富度的上升，該領(lǐng)域在2000 年至2011 年涉及學(xué)科間的均勻度持續(xù)下降，且在2011年后保持穩(wěn)定，說明其涉及學(xué)科雖然較多，但部分學(xué)科僅少量涉及，大量研究仍集中于少數(shù)幾個(gè)學(xué)科。此外，該領(lǐng)域的專業(yè)化指數(shù)在2003年達(dá)峰值（0.34）后穩(wěn)定在0.23左右，值較高，說明藥物合成生物學(xué)學(xué)科分布較集中且穩(wěn)定。詳見圖3。

圖3 藥物合成生物學(xué)學(xué)科交叉特征與趨勢(shì)Fig.3 Interdisciplinary characteristics and change trends of researches in pharmaceutical synthetic biology

2.3 核心及重點(diǎn)學(xué)科

納入論文被分為22 個(gè)大類和254 個(gè)小類，每個(gè)期刊可被劃分在1個(gè)或多個(gè)學(xué)科大類及小類中。

從學(xué)科大類的角度看（見圖4），生物學(xué)與生物化學(xué)是藥物合成生物學(xué)研究中的核心學(xué)科，占主導(dǎo)地位，還有大量該領(lǐng)域的成果論文發(fā)表在交叉學(xué)科期刊上，也體現(xiàn)出該領(lǐng)域明顯的跨學(xué)科屬性。此外，化學(xué)也是該領(lǐng)域研究的重要組成部分，與傳統(tǒng)藥物研究領(lǐng)域存在一定相似性和共通性。藥物合成生物學(xué)部分成果論文發(fā)表在臨床醫(yī)學(xué)相關(guān)期刊上，體現(xiàn)出其應(yīng)用領(lǐng)域及應(yīng)用進(jìn)展，側(cè)面反映出該領(lǐng)域技術(shù)已逐漸向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，但轉(zhuǎn)化進(jìn)程較慢。物理學(xué)、材料科學(xué)、動(dòng)植物科學(xué)、工程學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)等學(xué)科也有一定涉及，反映出藥物合成生物學(xué)的研究所跨學(xué)科領(lǐng)域較多。

美國(guó)、英國(guó)和中國(guó)項(xiàng)目成果論文分別有4 945 篇、2 962 篇、1 732 篇，學(xué)科分布見圖5。生物學(xué)與生物化學(xué)在3個(gè)國(guó)家的研究中均為最核心學(xué)科，但美國(guó)和中國(guó)該學(xué)科的占比均高于英國(guó)，而英國(guó)跨學(xué)科占比則遠(yuǎn)高于前兩者。在其他學(xué)科中，中國(guó)的藥物合成生物學(xué)研究更偏重于化學(xué)領(lǐng)域，美國(guó)在臨床醫(yī)學(xué)和材料科學(xué)方面有明顯優(yōu)勢(shì)，英國(guó)的優(yōu)勢(shì)則體現(xiàn)在物理學(xué)方面。

圖5 典型國(guó)家藥物合成生物學(xué)涉及學(xué)科（大類）論文分布（篇）Fig.5 Distribution of papers related to disciplines of pharmaceutical synthetic biology in typical countries

學(xué)科小類論文分布情況見表1，生物化學(xué)與分子生物學(xué)是藥物合成生物學(xué)最主要的核心學(xué)科。生物學(xué)、生物化學(xué)領(lǐng)域中的生物技術(shù)與應(yīng)用微生物學(xué)、微生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等，化學(xué)領(lǐng)域中的跨學(xué)科化學(xué)、有機(jī)化學(xué)、物理化學(xué)和藥物化學(xué)等也是主要的學(xué)科小類。而生物化學(xué)研究方法、藥理學(xué)與藥劑學(xué)等學(xué)科本就具有跨學(xué)科屬性，融合了生物學(xué)、化學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等學(xué)科特性。此外，材料科學(xué)中的聚合物科學(xué)、納米科學(xué)與納米技術(shù)，臨床醫(yī)學(xué)中的基因與遺傳學(xué)、腫瘤學(xué)、免疫學(xué)，工程科學(xué)中的生物化學(xué)工程、化學(xué)工程等也是藥物合成生物學(xué)研究中起到主導(dǎo)作用的學(xué)科小類。

3 討論

合成生物學(xué)作為一項(xiàng)具有重要學(xué)術(shù)和經(jīng)濟(jì)價(jià)值的顛覆性科學(xué)，其在藥物領(lǐng)域的應(yīng)用受到以美國(guó)、英國(guó)和中國(guó)為代表的生物醫(yī)學(xué)強(qiáng)國(guó)關(guān)注，從國(guó)家層面給予大量項(xiàng)目支持，支持的方向主要針對(duì)理論基礎(chǔ)和技術(shù)發(fā)展，臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化較少。藥物合成生物學(xué)領(lǐng)域研究所涉及學(xué)科較多，在生物學(xué)與生物化學(xué)、化學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、材料科學(xué)、動(dòng)植物科學(xué)、工程學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)等學(xué)科大類均有涉及，但在所涉及學(xué)科間分布不均，學(xué)科大類仍主要集中在生物學(xué)和化學(xué)；少量涉及臨床醫(yī)學(xué)、物理學(xué)和材料科學(xué)，在其他學(xué)科方向上的研究更是零星分布，且各國(guó)在藥物合成生物學(xué)領(lǐng)域重點(diǎn)研究方向有差異。該領(lǐng)域的具體學(xué)科方向包括生物化學(xué)、分子生物學(xué)、微生物學(xué)、有機(jī)化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、物理化學(xué)等，在臨床方面的應(yīng)用體現(xiàn)在藥理學(xué)與藥學(xué)、基因與遺傳學(xué)、腫瘤學(xué)、免疫學(xué)等學(xué)科方面。

近20 年來(lái)，我國(guó)逐漸重視對(duì)合成生物學(xué)領(lǐng)域的規(guī)劃布局。2010 年，科技部發(fā)布的《國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃、國(guó)家重大科學(xué)研究計(jì)劃2010 年重要支持方向》中強(qiáng)調(diào)，在蛋白質(zhì)研究創(chuàng)新方面要特別關(guān)注合成生物學(xué)的新技術(shù)和新方法，《國(guó)家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)中長(zhǎng)期規(guī)劃（2012 - 2030 年）》《“十三五”國(guó)家科技創(chuàng)新規(guī)劃》《國(guó)務(wù)院關(guān)于全面加強(qiáng)基礎(chǔ)科學(xué)研究的若干意見》等國(guó)家級(jí)科技政策規(guī)劃文件中均強(qiáng)調(diào)，要提前規(guī)劃合成生物學(xué)的發(fā)展，對(duì)其主要定位是基礎(chǔ)前沿技術(shù)、共性生物技術(shù)、可促進(jìn)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的顛覆性技術(shù)，在具體領(lǐng)域應(yīng)用中首先提到的是農(nóng)業(yè)制造。除支持國(guó)家自然科學(xué)基金面向基礎(chǔ)科學(xué)問題的研究外，我國(guó)“十三五”時(shí)期還設(shè)立了合成生物學(xué)重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，并在“十四五”時(shí)期延續(xù)了該計(jì)劃，旨在以物質(zhì)轉(zhuǎn)化、生態(tài)環(huán)境保護(hù)、醫(yī)療水平提高、農(nóng)業(yè)增產(chǎn)等重大需求為導(dǎo)向，突破不同場(chǎng)景下的重大科學(xué)問題。截至2022年，該專項(xiàng)已資助項(xiàng)目超過100 個(gè)，在藥物領(lǐng)域的研究方向主要是疫苗的研發(fā)和腫瘤免疫微環(huán)境的構(gòu)建。

我國(guó)在藥物合成生物學(xué)領(lǐng)域的布局和研究積累居全球前列，但與美國(guó)、英國(guó)等典型科技強(qiáng)國(guó)仍有一定差距。我國(guó)在化學(xué)學(xué)科的研究方面具有較強(qiáng)優(yōu)勢(shì)，但在臨床醫(yī)學(xué)、材料科學(xué)等學(xué)科方面仍需加強(qiáng)。應(yīng)緊密結(jié)合藥物合成生物學(xué)學(xué)科交叉特性進(jìn)行合理布局，一方面加強(qiáng)生物學(xué)、生物化學(xué)、微生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、物理學(xué)等基礎(chǔ)性研究，另一方面強(qiáng)化材料科學(xué)、工程科學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)等共性技術(shù)研究，同時(shí)推動(dòng)前沿理論和技術(shù)向免疫、腫瘤、藥物研發(fā)等臨床相關(guān)方面轉(zhuǎn)化，加快實(shí)現(xiàn)合成生物學(xué)對(duì)藥物和醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的顛覆性技術(shù)驅(qū)動(dòng)。

本研究中以藥物合成生物學(xué)基金項(xiàng)目為切入點(diǎn)，通過項(xiàng)目成果論文與JCR 期刊學(xué)科分類的映射測(cè)度該領(lǐng)域的學(xué)科交叉情況，可作為直接檢索領(lǐng)域論文進(jìn)行分析的補(bǔ)充與拓展。但以期刊作為學(xué)科識(shí)別途徑仍有局限性，其類別劃分也會(huì)有階段性調(diào)整，會(huì)使統(tǒng)計(jì)產(chǎn)生偏差。為保證各國(guó)項(xiàng)目檢索標(biāo)準(zhǔn)一致，本研究使用Dimensions 全球項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫(kù)，但該數(shù)據(jù)庫(kù)在不同國(guó)家項(xiàng)目資源和信息獲取方面存在差異，對(duì)中國(guó)、日本、德國(guó)等非英語(yǔ)國(guó)家的項(xiàng)目可能存在遺漏，未來(lái)在基于項(xiàng)目的研究方面可探索多源數(shù)據(jù)融合途徑，以增強(qiáng)研究的全面性。