全球藥物合成生物學(xué)科學(xué)研究合作態(tài)勢分析*

陳 娟，徐東紫，張 婷，潘黎姿，嚴 舒，歐陽昭連

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所，北京 100020）

合成生物學(xué)主要依賴人工合成DNA 技術(shù)，通過對基因組的修改和重組來構(gòu)建人工生物系統(tǒng)，從而用于具體醫(yī)學(xué)領(lǐng)域［1-2］。該技術(shù)在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用，不僅加速了藥物研發(fā)過程，還能提高藥物產(chǎn)量、改善產(chǎn)品質(zhì)量，為藥物產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展提供更好的解決方案［1，3］。隨著生物技術(shù)的快速發(fā)展，合成生物技術(shù)已成為現(xiàn)代藥物研發(fā)的重要手段［4］。合作對于合成生物學(xué)的發(fā)展至關(guān)重要。首先，研究人員可通過合作共享知識和資源推動科學(xué)研究進展；其次，合作能加快藥物開發(fā)過程，提高研發(fā)效率；再次，合作還有助于推動藥物研發(fā)和生產(chǎn)的可持續(xù)性，為未來的藥物研發(fā)和生產(chǎn)提供更好的解決方案［5-6］。隨著藥物合成生物學(xué)領(lǐng)域在全球范圍內(nèi)的科研合作的逐漸深入，部分國家和機構(gòu)在該領(lǐng)域的重要性逐漸凸顯［7］。了解該領(lǐng)域的科研合作現(xiàn)狀，有助于政策制訂者更好地進行戰(zhàn)略規(guī)劃和資源配置，也有助于研究者識別合作機會和應(yīng)對挑戰(zhàn)，促進科研交流［8-9］。本研究旨在客觀分析藥物合成生物學(xué)領(lǐng)域的科研合作現(xiàn)狀及趨勢，識別重要發(fā)文國家、機構(gòu)和學(xué)者，了解其在合作網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮的作用，以期為政策制訂者和科研人員提供決策依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索策略

科研合作分析通常依賴論文合著數(shù)據(jù)，與其他數(shù)據(jù)類型相比，使用此類數(shù)據(jù)的優(yōu)點為可輕松分析大規(guī)模數(shù)據(jù)集并獲得穩(wěn)健結(jié)果［8，10］。本研究中通過檢索Web of Science數(shù)據(jù)庫獲取數(shù)據(jù)，檢索時間為2023年6月29 日，僅納入article或review類文獻。首先，通過主題詞檢索方式檢索標題、摘要或關(guān)鍵詞中含有“synthetic biolog*”的論文，接著通過期刊檢索方式補充合成生物學(xué)專業(yè)期刊ACS Synthetic Biology發(fā)表的論文，由此獲得合成生物學(xué)論文集。在此基礎(chǔ)上，篩選藥物合成方向的論文，包括標題、摘要、關(guān)鍵詞中含有“drug*”或“Pharmac*”，以及研究方向?qū)貾harmacology&Pharmacy的論文。

1.2 方法

分析全球（總體）及各國在藥物合成生物學(xué)領(lǐng)域發(fā)表論文數(shù)量的變化趨勢；繪制國家合作網(wǎng)絡(luò)，并計算各國在合作網(wǎng)絡(luò)中的度（文中體現(xiàn)為合作對象數(shù)）、加權(quán)度（文中體現(xiàn)為合作總次數(shù)）、接近中心性（概率）、中介中心性（概率）、聚類系數(shù)，進而通過優(yōu)劣解距離（TOPSIS）法綜合評估各國在合作網(wǎng)絡(luò)中的重要性，因聚類系數(shù)為低優(yōu)指標，分析時通過“1 - 聚類系數(shù)”進行正向轉(zhuǎn)換；繪制機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)，同樣計算上述指標，并通過TOPSIS 法評估各機構(gòu)在合作網(wǎng)絡(luò)中的重要性（由于機構(gòu)數(shù)量眾多，僅納入發(fā)文量排前名45 的機構(gòu)）；綜合考慮中介中心性和聚類系數(shù)以分析該領(lǐng)域領(lǐng)先機構(gòu)的合作偏好（前者反映節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)中所處位置的優(yōu)勢，具有高中介中心性的機構(gòu)常為控制信息流的關(guān)鍵點；后者反映某節(jié)點鄰居節(jié)點間鏈接的緊密程度，機構(gòu)鄰居節(jié)點之間無任何聯(lián)系，則其聚類系數(shù)達到最小值0，反之，當節(jié)點間完全相連時，聚類系數(shù)達最大值1［11］）；通過通信作者論文數(shù)量識別該領(lǐng)域的領(lǐng)先研究團隊。

2 結(jié)果

2.1 全球與各國發(fā)文量趨勢

共檢索到全球范圍內(nèi)該領(lǐng)域論文1 968 篇，其中2013 年至今（截至檢索時）有1 777 篇（90.29%）。各國發(fā)文總量以美國和中國為第一梯隊（均超過500篇），英國和德國為第二梯隊（均為100～200 篇），其他國家則均不足100篇，詳見圖1（僅列出排名前20者，圖2、圖3 B、表1、圖4 B 同）。過去10 年間，全球該領(lǐng)域發(fā)文量復(fù)合增長率達14.57%，中國的年復(fù)合增長率（31.80%）遠超美國（6.24%），詳見圖2。得益于此，中國該領(lǐng)域發(fā)文量從2020年起已連續(xù)3年高于美國。

表1 各國在科研合作網(wǎng)絡(luò)中的重要性評估結(jié)果Tab.1 Results of importance assessment of countries in scientific research collaboration network

圖1 各國發(fā)文量分布Fig.1 Distribution of quantity of publications in each country

圖2 各國近10年發(fā)文量變化趨勢Fig.2 Change trend of the quantity of publications in each country in the past 10 years

A.網(wǎng)絡(luò)圖 B.和弦圖圖3 國家之間科研合作情況A.Network B.Chord diagramFig.3 Scientific research collaboration among countries

A.網(wǎng)絡(luò)圖 B.和弦圖圖4 機構(gòu)之間科研合作情況A.Network B.Chord diagramFig.4 Scientific research collaboration among institutes

2.2 國際合作中的重要性

不同國家：該領(lǐng)域的國家之間合作網(wǎng)絡(luò)圖見圖3 A（僅展示次數(shù)≥5次的國家之間的合作），國家在國際合作網(wǎng)絡(luò)中的重要性評估指標見表1。美國的合作對象數(shù)量最多且合作總次數(shù)最多，多個重要性評估指標居全球之首，為第一梯隊的全球國際合作中心。中國、英國和德國的合作對象數(shù)量均與美國接近或相等，合作總次數(shù)和TOPSIS 綜合評分均低于美國，但遠高于其他國家，是全球第二梯隊的合作中心。其他國家在國際合作中占次要位置。國家之間合作的和弦圖見圖3 B（按發(fā)文量順時針排列，圖4 B同），以美中兩國之間的合作最多（65次），美國的其他主要合作對象還包括德國（23次）和英國（22次），中國的其他主要合作對象還包括英國（17次）；英國主要與美國（22次）、中國（17次）、德國（13次）合作；德國主要與美國（23次）、英國（13次）、法國（10次）合作。

不同機構(gòu)：發(fā)文機構(gòu)之間的合作網(wǎng)絡(luò)圖見圖4 A，重要性評估結(jié)果見表2。丹麥技術(shù)大學(xué)、中國科學(xué)院、加州大學(xué)伯克利分校、哈佛大學(xué)、麻省理工學(xué)院的合作對象數(shù)量（≥10個）和合作次數(shù)（＞20次）均較多，在合作網(wǎng)絡(luò)中的重要性（TOPSIS評分）排全球前5。機構(gòu)之間合作的和弦圖見圖4 B，中國科學(xué)院既與上海交通大學(xué)、天津大學(xué)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京化工大學(xué)等國內(nèi)高校合作，也與丹麥技術(shù)大學(xué)、加州大學(xué)圣迭戈分校等國際機構(gòu)合作，發(fā)揮著連接國內(nèi)外機構(gòu)的橋梁作用。類似的還有國外的丹麥技術(shù)大學(xué)，其合作對象包括加州大學(xué)伯克利分校、加州大學(xué)圣迭戈分校、中國科學(xué)院、武漢大學(xué)、愛丁堡大學(xué)等多國機構(gòu)。巴塞爾大學(xué)與瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院、麻省理工學(xué)院與哈佛大學(xué)的合作次數(shù)分別達16次和12次，屬領(lǐng)域內(nèi)合作密切的機構(gòu)。

表2 各機構(gòu)在科研合作網(wǎng)絡(luò)中的重要性評估結(jié)果Tab.2 Results of importance assessment of institutes in scientific research collaboration network

2.3 機構(gòu)合作偏好

結(jié)果見圖5（僅展示發(fā)文量排名前10的機構(gòu)）?？梢姡瑱C構(gòu)合作偏好可分為明顯不同的3類。第一類以中國科學(xué)院和丹麥技術(shù)大學(xué)為代表，聚類系數(shù)較低而中介中心性較高，這類節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)中充當重要橋梁，其合作者既有各自國內(nèi)機構(gòu)，也有國際一流機構(gòu)；第二類以麻省理工學(xué)院、江南大學(xué)、哈佛大學(xué)和加州大學(xué)伯克利分校為代表，聚類系數(shù)低而中介中心性相對中等，其可能是小范圍合作領(lǐng)域的中心。第三類以瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院、上海交通大學(xué)、天津大學(xué)和伊利諾伊大學(xué)為代表，聚類系數(shù)較高而中介中心性很低，在合作網(wǎng)絡(luò)中傾向于普通節(jié)點。

圖5 機構(gòu)合作偏好分布Fig.5 Distribution of institutional collaboration preference

2.4 代表性團隊（通信作者）

全球共23名研究者作為通信作者（23個團隊，見表3）的論文數(shù)量≥5篇，其中美國8人，中國5人，英國、加拿大、德國各2 人，瑞士、韓國、比利時、瑞典各1 人。發(fā)文量排名前3 的通信作者（團隊）分別發(fā)文24，14，10 篇，研究方向分別為工程化哺乳動物細胞涉及和合成基因電路的組裝［12-13］，利用合成生物學(xué)、機器學(xué)習(xí)和實驗室自動化工具生產(chǎn)新的蛋白質(zhì)［14-15］，以及開發(fā)用于編程信息處理和控制生命系統(tǒng)的模塊化遺傳平臺［16-17］。

表3 發(fā)文量較多的通信作者（團隊）Tab.3 Corresponding authors（teams）with large quantity of publications

3 討論

藥物合成生物學(xué)領(lǐng)域在過去十余年間經(jīng)歷了快速發(fā)展，發(fā)文數(shù)量的快速增多表明該領(lǐng)域在科學(xué)界的重要性不斷提升。這種增長趨勢可能是技術(shù)進步與研究投入增加的雙重推動結(jié)果，同時也反映出該領(lǐng)域在解決藥物合成挑戰(zhàn)方面可能取得了較大進展。

國家層面，美國和中國是領(lǐng)域內(nèi)活躍度排名前2的國家，均與多國建立了廣泛的合作關(guān)系，且兩國之間的合作頻率最高，可能反映了兩國在此領(lǐng)域的領(lǐng)先地位，且互補性較強，合作機會較多［18-19］。我國的發(fā)文量增長迅速，這顯示出我國在該領(lǐng)域科研實力的快速提升，這種增長可能得益于我國政府對該領(lǐng)域科學(xué)研究的重視和支持。自2018年啟動國家重點研發(fā)計劃“合成生物學(xué)”重點專項以來，我國在染色體合成、生物底盤構(gòu)建、基因編輯、生物元件工程等方面取得了一系列成果，這些基礎(chǔ)成果對于推動藥物合成生物學(xué)的發(fā)展至關(guān)重要［20-21］。

機構(gòu)層面，不同機構(gòu)的合作偏好和地位存在一定差異。中國科學(xué)院和丹麥技術(shù)大學(xué)作為連接國內(nèi)外研究機構(gòu)的重要橋梁，促進了全球范圍內(nèi)的知識交流和合作［11］。麻省理工學(xué)院、江南大學(xué)、哈佛大學(xué)和加州大學(xué)伯克利分校等機構(gòu)則在各自小圈子中發(fā)揮重要作用［11］。瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院、上海交通大學(xué)、天津大學(xué)和伊利諾伊大學(xué)等機構(gòu)開展的合作則相對較少。對于單個機構(gòu)，與重要機構(gòu)建立合作關(guān)系是擴大自身學(xué)術(shù)聲譽的機會，因重要機構(gòu)通常是該研究領(lǐng)域的“領(lǐng)頭羊”，且已積累了豐富的資源和成果，與其合作往往意味著更多的成果產(chǎn)出和更高的研究質(zhì)量［22］。但機構(gòu)間的激烈競爭使其關(guān)系變得更復(fù)雜，其合作偏好可能受機構(gòu)的研究方向、資源、地理位置、行業(yè)地位等因素的多重影響［11］。

團隊層面，排名靠前通信作者（團隊）在哺乳動物細胞工程、合成基因電路、編程信息處理等方面作出了重要貢獻，推動了領(lǐng)域的發(fā)展［12-17］。我國有5個通信作者（團隊）較有代表性，其中天津大學(xué)趙廣榮團隊擅長用堿基合成了非天然序列、基因、蛋白等生物元件和功能模塊［23］；首都醫(yī)科大學(xué)高偉團隊利用合成生物學(xué)技術(shù)成功合成了抗癌藥物紫杉醇［24-25］；北京理工大學(xué)李春團隊擅長從酶、工程菌和菌群3個層面將抗逆特性植入生物轉(zhuǎn)化系統(tǒng)［26］；中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所江會鋒團隊主要從原子水平研究蛋白質(zhì)進化的基本原理，設(shè)計新的生物合成路徑，提高酵母細胞工廠的生產(chǎn)能力［27-28］；江南大學(xué)周景文團隊主要從事合成生物學(xué)強化微生物合成植物天然產(chǎn)物相關(guān)研究［29-30］。

但本研究也有局限性。首先，雖然考慮到在樣本大小、分析效率和結(jié)果方面的穩(wěn)健性，科學(xué)出版物已成為科研合作分析的最佳數(shù)據(jù)來源，在既往研究中得到了廣泛使用［8，31］，但本研究中所用數(shù)據(jù)的來源僅限于科學(xué)出版物，可能導(dǎo)致一些不以合作發(fā)文為產(chǎn)出結(jié)果的合作形式被忽略。未來可通過分析其他數(shù)據(jù)來源（如共同申請的專利、共同組織的會議、合作開展的臨床試驗和共同撰寫的指南）來支撐科學(xué)出版物的分析結(jié)果。其次，合成生物學(xué)涉及的技術(shù)手段眾多，且學(xué)界對其技術(shù)范疇尚無清晰的界定，因此，本研究中采用精確檢索方式獲取數(shù)據(jù)集，可能導(dǎo)致一部分文獻被排除在外，但考慮到本研究是從宏觀層面進行分析，可認為該局限性對研究結(jié)果無明顯影響。

藥物合成生物學(xué)領(lǐng)域在過去10 余年間快速發(fā)展，美國和中國研究較活躍。美國是全球合作網(wǎng)絡(luò)的中心，中國發(fā)文量增速遠超其他國家，反映了中國在藥物合成生物學(xué)研究方面的快速崛起，英國和德國也是國際合作的重要參與者。中國科學(xué)院和丹麥技術(shù)大學(xué)作為連接國內(nèi)外研究機構(gòu)的重要橋梁，促進了全球范圍內(nèi)的知識交流和合作。麻省理工學(xué)院、江南大學(xué)、哈佛大學(xué)、加州大學(xué)伯克利分校等機構(gòu)則是各自小范圍研究領(lǐng)域的中心。瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院、上海交通大學(xué)、天津大學(xué)、伊利諾伊大學(xué)等機構(gòu)更傾向于在合作網(wǎng)絡(luò)中作為普通節(jié)點存在。瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院的FUSSENEGGER教授、美國伊利諾伊大學(xué)的ZHAO教授和斯坦福大學(xué)的SMOLKE教授在該領(lǐng)域的研究成果突出，中國學(xué)者也積累了一定的研究成果。