調臟養(yǎng)肺方對慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期合并低骨量患者骨密度及肺功能的影響

張亞達 姚亮 唐斌擎 王振偉 （.上海市中醫(yī)醫(yī)院肺病科 上海 0007；.上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院呼吸內科 上海 00437）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以局部肺部及全身炎癥反應為特征的呼吸系統(tǒng)疾病。COPD 常合并多種肺外損害表現(xiàn)，其中低骨量在COPD 患者中普遍存在。COPD 合并低骨量易導致骨折的風險升高，患者預后不良［1］。然而目前國際上缺少該病統(tǒng)一治療及相關管理方法。COPD 已成為世界上排名第四的致死病因，調查研究提示40 歲以上國人中COPD的患病率已達13.7%，60 歲以上的人群患病率高達27%，因COPD 致死致殘人數(shù)占全球的比率約為30%［2］。既往研究發(fā)現(xiàn)，COPD 合并骨量異常導致患者生活質量下降、住院率升高、致死致殘率升高，醫(yī)療支出增加，極大地影響治療與預后［3］。作者采用金水相生法治療肺腎兩虛型COPD 穩(wěn)定期合并低骨量患者，觀察調臟養(yǎng)肺方對COPD 穩(wěn)定期合并低骨量的臨床療效。現(xiàn)將臨床研究報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—12 月至上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院呼吸科門診就診的符合COPD 穩(wěn)定期合并低骨量診斷，中醫(yī)辨證屬肺脹病肺腎兩虛證的男性患者61 例，通過隨機數(shù)產(chǎn)生器生成隨機數(shù)字，依據(jù)隨機數(shù)的順序分為對照組（31 例）和觀察組（30 例）。對照組：平均年齡（67.09±7.10）歲，BMI（22.91±4.02）kg/m2，COPD 綜合評估B 組13 例、C 組8 例、D 組10 例。觀察組：平均年齡（67.74±7.23）歲，BMI（22.53±43.37）kg/m2，COPD綜合評估B 組10 例、C 組9 例、D 組11 例。比較2 組年齡、BMI、COPD 綜合評估、口服激素史、肺功能、股骨頸骨密度值等差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

（1）西醫(yī)診斷標準：參考2019 年版慢性阻塞性肺疾病防治全球倡議（GOLD）［4］、《原發(fā)性骨質疏松指南（2017）》［5］及《中國老年骨質疏松診療指南（2018）》［6］相關內容制定。基于DXA 測量結果：骨密度值（T 值）相較于同齡同性別等人群降低1～2.5 個標準差評定為骨量低下（或低骨量）。（2）中醫(yī)診斷標準：參考《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南（2011 版）》中的部分條文制定。①呼吸困難，動則尤甚；②自汗或乏力，動則尤甚；③易感冒；④腰酸；⑤耳鳴和（或）頭暈；⑥干咳或痰少難咯；⑦盜汗；⑧手足心熱；⑨舌質淡或紅，舌苔薄少或花剝，脈沉細或細弱或細數(shù)。具備前3 項中的2項加第4 項，第5 項中的1項加后4項中的2項即可診斷。中醫(yī)辨證由2 位副高職稱以上醫(yī)師共同開展。

1.3 納入標準

（1）符合 COPD 穩(wěn)定期診斷、低骨量診斷及中醫(yī)證候診斷標準；（2）年齡50～80 歲，男性；（3）近1 個月內未參與其他藥物臨床研究試驗；（4）同意參加試驗并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

（1）COPD 急性加重期患者；（2）合并有嚴重心肺功能疾病者；（3）伴有嚴重心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)及風濕免疫系統(tǒng)性疾病等原發(fā)性疾病，包括腫瘤、艾滋病患者；（4）符合目前相關法律文章中所制定的對于殘疾患者的定義，包括盲、聾、啞、智力障礙、精神障礙等患者；（5）酒精及部分藥物被懷疑曾在患者身上濫用，或者有使入組可能性明顯下降或反復整個入組過程的其他病史；（6）骨質疏松患者、COPD診斷前骨密度檢查已提示骨量減少的患者。

1.5 治療方法

（1）對照組：施以常規(guī)西醫(yī)療法，依據(jù)COPD分組給予化痰、支氣管擴張劑治療。評定為A 組、B 組及C 組者，予以噻托溴銨粉霧劑（正大天晴藥業(yè)集團，國藥準字H20060454，規(guī)格：18 μg/粒）霧化吸入，1 吸/次，1 次/d。評定為D 組者，予以富馬酸福莫特羅粉吸入劑（正大天晴藥業(yè)集團，國藥準字H20103179，規(guī)格：12 μg/粒）霧化吸入，1 吸/次，2 次/d；聯(lián)合噻托溴銨粉霧劑霧化吸入，1 吸/次，1 次/d。低骨量者，給予碳酸鈣D3片（惠氏制藥有限公司，國藥準字H10950029，規(guī)格：碳酸鈣0.6 g/片，維生素D3125 IU/片）口服，1 片/次，1 次/d。

（2）觀察組：在對照組基礎上加用中藥調臟養(yǎng)肺方治療。方劑組成：黨參15 g，炒白術10 g，桑白皮10 g，川貝母3 g，枸杞子15 g，菟絲子15 g，南沙參15 g，北沙參15 g，白芍10 g，生黃芪15 g，川厚樸10 g，炙紫菀15 g，炙款冬花15 g，川芎10 g。每日1 劑。以上藥物由該院代煎中藥室使用全自動煎藥機煎煮加工，每劑煎取藥液400 mL，分2次早晚溫服。

2 組治療時間均為3 個月。

1.6 觀察指標

（1）骨密度測定：采用雙能X 線骨密度儀（USA）掃描測量患者左側股骨頸骨密度值；（2）肺功能檢測：應用德國耶格 Jaeger-肺功能儀 MS-IOS Digital及 MS-PFT Analyzer unit 進行檢測，評估第1 秒用力呼氣容積（FEV1）占預計值的百分數(shù)即FEV1%、用力肺活量（FEV1/FVC）的變化；（3）骨代謝相關指標：采集外周靜脈血檢測PICP、β-CTX、血清PTH 等；（4）中醫(yī)證候積分：按主癥、次癥變化進行計分。主要癥狀包括呼吸困難、咳嗽、咯痰、腰膝酸軟、神疲乏力等。其中呼吸困難、咳嗽、咯痰，按正常、輕度、中度、重度計分，分別定為0 分、2 分、4 分、6 分；腰膝酸軟、神疲乏力則按有或無進行計分，分別計為0 分、2 分。次要癥狀包括動則汗出、口干、頭暈、耳鳴等，按有或無計分，分別計為0 分、2 分。舌脈變化不計分。該判定由2 位副主任醫(yī)師共同參與，以保證計分的客觀與準確。證候積分率=（治療前證候積分-治療后證候積分）/治療前證候積分×100%；（5）慢阻肺患者治療前后自我評估測試（CAT）問卷評估；（6）安全性評估：治療前后檢測基礎指標如血常規(guī)、肝腎功能，觀察并記錄不良反應或事件。

1.7 療效評價標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》。（1）痊愈：患者臨床相關癥狀基本消失，中醫(yī)證候積分下降≥95%。（2）顯效：患者臨床相關癥狀較前改善，70%≤中醫(yī)證候積分下降＜95%。（3）有效：患者臨床相關癥狀較前好轉，30%≤中醫(yī)證候積分下降＜70%。（4）無效：患者臨床相關癥狀無明顯改善，或出現(xiàn)癥情加重，中醫(yī)證候積分下降＜30%。

1.8 統(tǒng)計學方法

采用IBM SPSS Statistics 18.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理。計數(shù)資料選用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料選用t檢驗方法，計量及等級資料不符合正態(tài)分布則使用非參數(shù)檢驗。檢驗水準α=0.05，以P＞0.05 表示差異無統(tǒng)計學意義，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義，P＜0.01 表示差異有顯著統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 組左側股骨頸骨密度比較

治療前，2 組左側股骨頸骨密度T 值、骨密度實測值比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組骨密度T 值較治療前明顯提高、骨密度實測值較治療前顯著改善（P＜0.01），與對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01)。對照組治療前后比較，骨密度T 值及實測值無明顯變化（P＞0.05）。見表1。

表1 2組左側股骨頸骨密度比較（）

表1 2組左側股骨頸骨密度比較（）

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2.2 2 組肺功能測定值比較

治療前，2 組肺功能FEV1/FVC、FEV1%測定值比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組FEV1/FVC 測定值較治療前提高，差異具有顯著統(tǒng)計學意義（P＜0.01），F(xiàn)EV1%測定值較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；與對照組比較，上述2 項測定值差異均有顯著統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。對照組治療前后比較，F(xiàn)EV1/FVC、FEV1%測定值無明顯變化（P＞0.05）。見表2。

表2 2組肺功能測定值比較（）

表2 2組肺功能測定值比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.01，**P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.01。

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2.3 2 組骨代謝指標比較

治療前，2 組骨代謝指標比較無顯著性差異（P＞0.05）。治療后，觀察組PICP 較治療前提高（P＜0.01），β-CTX 較治療前升高（P＜0.05），但與對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。2組治療前后組內及組間PTH 值比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但治療后對照組較治療前有升高趨勢，觀察組較治療前有下降趨勢。見表3。

表3 2組骨代謝指標比較（） pg/mL

表3 2組骨代謝指標比較（） pg/mL

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01。

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2.4 2 組CAT 評分比較

治療前，2 組CAT 評分比較無顯著性差異（P＞0.05）。治療后，觀察組與治療前比較差異有顯著統(tǒng)計學意義（P＜0.01），與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；對照組與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 2組CAT評分比較（Q25、Q75） 分

2.5 2 組臨床療效比較

2 組治療后總有效率比較，觀察組為83.33%，對照組為61.29%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 2組臨床療效比較 例

2.6 安全性評估

在臨床試驗過程中，并未觀察到藥物使用存在不良反應的病例，肝腎功能、血常規(guī)指標有波動，但均在小于正常值1.5 倍的范圍內。

3 討論

本研究表明，經(jīng)調臟養(yǎng)肺方治療后股骨頸骨密度值顯著升高，在骨代謝相關標志物方面，調臟養(yǎng)肺方可降低血清PTH 值，提高血清PICP 測定值，表明調臟養(yǎng)肺方可通過促進骨形成，從而促進骨重建。觀察組治療后FEV1/FVC 測定值及FEV1%測定值較治療前改善，CAT 評分較治療前顯著下降，表明調臟養(yǎng)肺方可通過減輕氣道阻塞，改善呼吸道不適表現(xiàn)，在幫助改善短期預后方面具有優(yōu)勢。

FEV1 作為第1 秒用力呼氣容積，是判斷氣道損傷最常見的參數(shù)，F(xiàn)EV1/FVC 是判斷氣道有無阻塞性通氣功能障礙的金標準。李澤倫等［7］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EV1%及FEV1/FVC 與COPD 患者體內炎癥反應程度呈正相關，F(xiàn)EV1%及FEV1/FVC 的變化可有效預測COPD 患者的近期預后情況。骨轉換指標反映了骨代謝的水平及骨重建失衡的偏移，其中PICP 是一個相對敏感的反映成骨細胞活性的指標，其含量變化與骨量丟失關系密切，可通過測定PICP 反映人體成骨細胞活性［8］。β-CTX 則是一個較為敏感的反映骨吸收能力的指標，可通過測量血清中β-CTX 的數(shù)值變化反映骨吸收能力［9］。PTH 是體內一種調節(jié)鈣磷代謝的激素，主要由甲狀旁腺細胞分泌，對于骨質疏松患者，通過測定血清中PTH 的含量可發(fā)現(xiàn)其與骨密度值存在反比關系，即骨量缺失越嚴重，血清中PTH 含量越高［10］。

對全球58 項臨床研究進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，COPD 合并骨質疏松的患病率約為38%，肌肉減少及低體重是其危險因素。通過對173 例試驗患者進行臨床研究發(fā)現(xiàn)，COPD 組合并骨質疏松發(fā)生率約為 29.7%，脊柱骨折發(fā)生率約為18.6%，且3 年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，隨COPD 病程延長，COPD 合并骨質疏松患病率提升，椎體骨折危險度提高［11-12］。低骨量是骨量丟失進展至骨質疏松的必經(jīng)階段，其發(fā)病率顯然更高。COPD 導致低骨量的機制在目前研究中并不能通過準確的信號通路進行解釋，但一般認為是以慢性炎癥為核心的病理生理過程，炎癥介質通過影響破骨細胞的增殖與分化，造成骨重建的失衡，引起骨量變化［13］。除外炎癥介質的影響，氧化應激失衡所致的氧化物等指標升高也可促使成骨細胞凋亡，破骨細胞增殖［14］，而吸煙、長期臥床、營養(yǎng)狀態(tài)較差、長期應用糖皮質激素等也與骨量丟失有關。

根據(jù)COPD 的臨床表現(xiàn)，大部分醫(yī)家將其歸屬于中醫(yī)“喘證”“肺脹”的范疇，其病機屬正虛邪實，與肺、脾、腎三臟關系密切，痰濁、瘀血是其病理因素。低骨量可歸屬于中醫(yī)的“骨痿病”，其發(fā)病與肝、肺、腎、脾等關系密切，通過大樣本臨床證型研究發(fā)現(xiàn)，以“腎”作為主要病位證素的構成比約占 57%［15］。COPD 合并低骨量，其主要病機以本虛為主，臟腑主要涉及肺腎。肺腎為金水相生之臟，三焦水谷精津的運輸、攝納依賴于肺的宣肅和腎的閉藏，肺病日久及腎，腎精虧損而致髓消骨減，精氣虧虛反致肺氣不納。COPD 合并低骨量的病機與肺腎虧虛所致的精微攝納失調有關。

COPD 合并低骨量的西醫(yī)治療尚未達成共識，目前主要是從COPD 和低骨量兩方面分別選取對應藥物進行治療，在COPD 用藥基礎上，予以骨健康補充劑或抗骨質疏松藥物治療［16］。中醫(yī)治療COPD 合并低骨量的優(yōu)勢在于其整體性的辨證論治觀念，從肺、腎二臟的基本生理病理特點出發(fā)，認為肺精的損耗導致水谷精津不能下沉于腎，日久而致腎精不足；而腎精的耗傷則導致水枯火旺，火盛刑金而致陰虛肺燥，故而從治療上認為腎精的充足可致充足的津液濡潤肺陰，不至于肺葉枯燥；同樣肺陰的充盛可下滋腎精。以金水相生理論為基礎，貫穿COPD 合并低骨量的整個治療過程，可減輕患者不適，改善預后。蔡亞君［17］以金水相生理論成方運用于COPD 合并骨質疏松的治療，治療后患者堿性磷酸酶、骨鈣素等較對照組改善，骨密度指標及肺功能指標較治療前升高。王彬等［18］運用補肺益腎活血方治療60 例COPD 穩(wěn)定期患者，治療后Ⅰ型前膠原氨基末端肽（PINP）升高，而β-CTX則有下降趨勢，與本研究結果類似。

調臟養(yǎng)肺方中的桑白皮清肺止咳平喘，杜仲益腎健骨，菟絲子補腎填精，黃芪益氣補元。藥理學研究發(fā)現(xiàn)桑白皮具有良好的抗炎止咳作用，其黃酮類化合物可通過抑制破骨細胞的分化及骨吸收作用，從而發(fā)揮抗骨質疏松作用［19］。杜仲中所含黃酮成分可促進成骨細胞分化，延緩骨吸收，其有效成分具有抗炎、抗氧化作用，可減輕肺損傷［20］。菟絲子中的黃酮可通過抑制成骨細胞凋亡而起到延緩骨吸收的作用［21］，其菟絲子乙醇提取物具有調節(jié)T 淋巴細胞亞群比值，提高免疫球蛋白，改善機體免疫能力的作用［22］。黃芪多糖參與了體液及細胞免疫相關通路，從而發(fā)揮其抗炎效果［23］。南北沙參、川貝母、赤芍等藥物具有潤肺化痰、活血散瘀之效，其提取物通過發(fā)揮抗炎抗氧化作用可減少氣道內痰液，改善不適癥狀。

綜上所述，調臟養(yǎng)肺方治療肺腎兩虛型COPD穩(wěn)定期合并低骨量患者有效，聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療可使有效率提升，其機制可能是通過促進骨形成從而改善骨密度，進而改善患者氣道阻塞情況，減輕臨床不適癥狀。但本研究仍然存在不足，一是樣本量較小，不足以通過分組詳細評估 COPD 分級變化與骨量減少的相關性；二是部分實驗結果組間比較統(tǒng)計學無意義，但存在變化趨勢，需要更大樣本量的研究論證；三是此項研究觀察周期為3個月，后期未對患者持續(xù)隨訪，對遠期肺功能變化及急性加重次數(shù)未作進一步研究。今后的研究將增加樣本量，延長隨訪觀察時間，以期對其臨床應用進行推廣。