自擬腹水1號(hào)方治療脾腎陽(yáng)虛兼水瘀互結(jié)型乙肝肝硬化腹水患者臨床觀察※

陳文昊 施衛(wèi)兵 杜大平 王 梅 陳 露 樊紅艷 殷書(shū)澡

肝硬化腹水是慢性肝病終末階段的重要臨床表現(xiàn)，其中頑固性腹水是患者的主要死因之一，其治療更是難上加難[1-3]。西醫(yī)治療腹水方法主要有利尿、放腹水以及補(bǔ)充白蛋白[4-6]，對(duì)于頑固性腹水則推薦采取“三聯(lián)”療法[7]，但治療效果有限，而中西醫(yī)結(jié)合對(duì)腹水治療有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)認(rèn)為本病病機(jī)特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，治療中在顧護(hù)正氣的同時(shí)，應(yīng)予以化瘀、利水、行氣。筆者團(tuán)隊(duì)自擬腹水1 號(hào)方治療乙肝肝硬化腹水患者，臨床療效滿意?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料選取2021 年4 月15 日—2021 年12月21日亳州市中醫(yī)院肝病科收治的80例脾腎陽(yáng)虛兼水瘀互結(jié)型乙肝肝硬化腹水患者，按照隨機(jī)數(shù)字法將其分成兩組，每組40 例，其中4 例患者因依從性差退出，最終共有76例患者完成本研究。觀察組39例，其中男33 例，女6 例；平均年齡（40.32±3.52）歲；病程（19.58±4.49）個(gè)月。對(duì)照組37 例，其中男34 例，女3例；年齡（40.15±3.29）歲；病程（19.52±4.58）個(gè)月。兩組患者在性別、年齡、病程等方面經(jīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《肝硬化診治指南》[7]以及《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》[8]制定，有明確的HBV 感染病史，排除其他類型肝炎，符合以下4條中的2條者即可診斷為乙肝肝硬化：①肝臟穿刺病理符合；②在排除其他原因所致門靜脈高壓情況下，胃鏡提示靜脈曲張；③彩超、肝臟硬度（liverstiffnessmeasurement，LSM）或者影像學(xué)檢查符合；④血清學(xué)提示血小板＜100×109/L、血清白蛋白＜35 g/L以及凝血時(shí)間延長(zhǎng)，除外其他原因者。在乙肝肝硬化基礎(chǔ)上結(jié)合彩超或CT等影像學(xué)證實(shí)存在腹水。

1.2.2 中醫(yī)辨證分型 參考《肝硬化腹水中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(jiàn)（2017）》[9]，滿足其中的脾腎陽(yáng)虛水停證及血瘀水停證表現(xiàn)。脾腎陽(yáng)虛水停證主癥：①腹脹朝寬暮急；②形寒肢冷。脾腎陽(yáng)虛水停證次癥：①肢體浮腫；②腹中冷痛；③腰膝酸軟。血瘀水停證主癥：①腹部脹大；②腹部青筋暴露；③脅肋部刺痛不移。血瘀水停證次癥：①面色黧黑；②肌膚甲錯(cuò)；③渴不欲飲。具備脾腎陽(yáng)虛水停證主癥1項(xiàng)+血瘀水停證主癥1 項(xiàng)，6 項(xiàng)次癥中具備2～4 項(xiàng)，并參考舌脈，即可診斷為脾腎陽(yáng)虛兼水瘀互結(jié)證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（2）年齡30～80 歲，性別不限；（3）正常飲食者；（4）愿意并配合完成治療者，未參與其他相關(guān)臨床研究，并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）有精神障礙及嚴(yán)重心腎疾病患者；（2）過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過(guò)敏者；（3）近2 w 內(nèi)服用與本處方療效相似的中藥者；（4）妊娠期或哺乳期婦女。

1.5 脫落、剔除標(biāo)準(zhǔn)（1）不按試驗(yàn)方法用藥，依從性差，無(wú)法確定療效者；（2）試驗(yàn)過(guò)程中病情變化以致對(duì)健康造成安全威脅，無(wú)法繼續(xù)試驗(yàn)者；（3）因患者個(gè)人因素中途自行退出試驗(yàn)者。

1.6 治療方法

1.6.1 對(duì)照組 予常規(guī)治療：囑患者臥床休息，限制水鈉攝入量；針對(duì)病因治療，依據(jù)慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[8]，符合抗病毒治療適應(yīng)證者，加用恩替卡韋等抗病毒；給予保肝降酶治療；口服利尿藥物，如螺內(nèi)酯、呋塞米等；血清白蛋白＜30 g/L 者，行白蛋白靜脈滴注營(yíng)養(yǎng)支持。治療14 d。

1.6.2 觀察組 在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予以自擬腹水1 號(hào)方。藥物組成：柴胡10 g，赤芍10 g，川芎15 g，白術(shù)15 g，木香10 g，大腹皮10 g，葶藶子10 g（包煎），豬苓12 g，炙甘草6 g，五靈脂12 g（包煎），紅花12 g，桃仁12 g，干姜8 g，茯苓12 g，澤瀉15 g，制附片6 g（先煎），肉桂10 g（后下），西洋參8 g。每日1劑，水煎取汁150 mL，分2次服用，連續(xù)服用14 d。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 中醫(yī)證候積分 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]進(jìn)行中醫(yī)證候積分評(píng)定，腹大脹滿、形寒肢冷、脅肋刺痛、下肢水腫、納差等癥狀根據(jù)無(wú)、輕、中、重，分別對(duì)應(yīng)計(jì)0、1、2、3分。

1.7.2 肝腎功能指標(biāo) 于治療前以及治療14 d后分別采集3 mL 空腹血送檢，采用BACKMAN COULTER生化分析儀檢測(cè)，指標(biāo)包括：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase，AST）、總 膽 紅 素（total bilirubin，TBIL）、血清白蛋白（serum albumin，ALB）、血液尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，CRE）。

1.7.3 血電解質(zhì)及尿鈉 記錄治療前、治療7 d及治療14 d后患者血鈉、血鉀以及24 h尿鈉數(shù)值。

1.7.4 腹部彩超 于治療前、治療14 d 后采用彩超測(cè)量患者腹水最大深度。

1.7.5 24 h 尿量、體重變化 于治療前、治療14 d后記錄患者的24 h尿量及晨起空腹排尿后體重。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS 24.0 進(jìn)行分析，計(jì)量資料的表示方式為（±s），若其滿足正態(tài)分布，并且方差齊，則組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；如其不滿足，則采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者中醫(yī)證候積分比較治療14 d 后，兩組患者中醫(yī)證候積分均較前有所改善，且觀察組對(duì)中醫(yī)證候積分的改善程度優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者中醫(yī)證候積分比較（xˉ±s，分）

2.2 兩組患者肝腎功能比較治療14 d 后，觀察組ALT、AST、TBIL、BUN、CRE 較治療前有所降低，ALB有所升高（P＜0.05）；對(duì)照組反而較治療前CRE、BUN有所升高，ALB 降低（P＜0.05）。治療后觀察組ALT、AST、TBIL、BUN、CRE均明顯低于對(duì)照組，ALB高于對(duì) 照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者肝腎功能比較（± s）

表2 兩組患者肝腎功能比較（± s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05

TBIL（μmol/L）組別觀察組AST（U/L）96.18±92.75對(duì)照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后ALT（U/L）54.72±47.72 36.12±22.50*#60.26±101.89 58.42±110.44*58.81±55.76*#82.31±96.23 75.67±74.27*70.35±11.26 40.31±8.71*#69.68±126.82 ALB（g/L）31.65±9.40 BUN（μmol/L）14.98±23.18 CRE（mmol/L）98.63±88.59 35.61±4.85*#33.43±5.75 31.33±5.45*7.92±4.45*#72.56±34.06*#78.24±33.31 63.53±112.21*8.76±8.66 10.32±7.62*85.23±50.16*

2.3 兩組患者電解質(zhì)水平比較治療14 d 后，對(duì)照組血鈉較治療前降低（P＜0.05）；治療14 d 后，兩組血鉀及24 h尿鈉水平較治療前明顯增加（P＜0.05），觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者電解質(zhì)水平的比較（± s）

表3 兩組患者電解質(zhì)水平的比較（± s）

注：與治療前比較，*P＜0.05，與對(duì)照組比較，#P＜0.05

組別觀察組對(duì)照組時(shí)間治療前治療7 d治療14 d治療前治療7 d治療14 d血鈉（mmo/L）133.82±5.93 135.15±5.40 134.33±4.91 135.41±5.33 134.80±4.91 131.23±3.41*血鉀（mmol/L）3.93±0.70 3.81±0.55 4.12±0.31*#3.64±0.92 3.70±0.43 3.83±0.62*24 h尿鈉（mmol/24 h）86.16±52.39 97.65±47.73 137.70±71.41*#87.73±44.36 92.04±50.60 110.37±61.37*

2.4 兩組患者24 h 尿量、體重、彩超腹水深度比較與治療前比較，治療后兩組24 h 尿量明顯升高，體重、彩超腹水深度下降；治療后觀察組各項(xiàng)指標(biāo)的改善程度優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者24 h尿量、體重、彩超腹水深度比較（± s）

表4 兩組患者24 h尿量、體重、彩超腹水深度比較（± s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05

組別觀察組對(duì)照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后24 h尿量（mL）1134.87±294.74 1616.67±377.20*#959.46±310.21 1198.65±557.83*體重（kg）73.50±4.71 68.45±11.73*#72.95±6.31 71.54±12.12*彩超腹水深度（cm）6.62±0.73 2.58±0.23*#6.47±0.81 3.91±0.42*

3 討論

腹水被認(rèn)為是肝硬化患者最常見(jiàn)的一種并發(fā)癥，代償期肝硬化患者中有75%在10 年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)腹水，而腹水的發(fā)展關(guān)乎患者的預(yù)后以及死亡風(fēng)險(xiǎn)[11-13]。腹水形成的機(jī)制較為復(fù)雜，受國(guó)內(nèi)外廣泛認(rèn)可的機(jī)制主要有門靜脈高壓導(dǎo)致毛細(xì)血管靜水壓的增高、RAAS的活性增強(qiáng)（即腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活）以及低蛋白血癥、其他活性物質(zhì)的增強(qiáng)等[14-15]。其中鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)的激素調(diào)節(jié)器主要是醛固酮，其會(huì)影響鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的編碼，結(jié)果會(huì)導(dǎo)致腎對(duì)水鈉的重吸收增加，故尿鈉排泄減少[16-18]，而尿液中鈉的排泄明顯低于飲食中的鈉含量，因此要達(dá)到利尿的效果，需要實(shí)現(xiàn)負(fù)鈉平衡。肝臟疾病越重，肝功能惡化程度越重，循環(huán)功能障礙和神經(jīng)體液（包括抗利尿激素）激活程度越明顯，導(dǎo)致腎小管對(duì)鈉的再吸收增強(qiáng)，從而使利尿阻力增加。有研究[19]表明，尿鈉是肝硬化腹水患者一個(gè)重要的預(yù)后指標(biāo)，即尿鈉含量降低與生存率降低有關(guān)。而另一項(xiàng)研究[20]表明，利尿耐藥的患者其血清鈉、白蛋白以及白細(xì)胞、血小板的計(jì)數(shù)均高于利尿敏感組，而利尿耐藥的患者肌酐以及Child-Pugh評(píng)分卻明顯升高。本研究注意到這一點(diǎn)，因?yàn)槟蜮c排泄較少的患者以較高的肌酐和Child-Pugh 評(píng)分體現(xiàn)更嚴(yán)重的肝病進(jìn)展，耐藥患者的低血鈉水平意味著更多的游離水排泄障礙，因?yàn)楦咚降目估蚣に貢?huì)導(dǎo)致更多耐藥腹水患者出現(xiàn)稀釋性低鈉血癥。對(duì)于腹水的治療，利尿劑的使用必不可少，而隨之而來(lái)的電解質(zhì)失衡不可忽視，因其嚴(yán)重時(shí)可威脅患者生命。楊寶學(xué)[21]指出，使用呋塞米導(dǎo)致鈉排出過(guò)度及其所產(chǎn)生的耳毒性、螺內(nèi)酯激素樣副作用等，需改用其他利尿藥物。據(jù)統(tǒng)計(jì)，住院患者利尿過(guò)程中由于電解質(zhì)紊亂以及使用利尿藥物影響肝臟進(jìn)行尿素循環(huán)等，約有四分之一患者出現(xiàn)肝性腦病。此外，所有利尿藥物都可導(dǎo)致機(jī)體血容量降低而抗利尿激素反射性增加，增加了患者治療的難度。

中醫(yī)認(rèn)為本病當(dāng)歸屬于“鼓脹”范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》首先提及此病，對(duì)于本病病機(jī)提出“諸脹腹大，皆屬于熱”，另有“諸濕腫滿皆屬于脾”，以及“孫絡(luò)水溢，則經(jīng)有留血……”等方面的描述；張仲景提出“血不利則為水”，即瘀血可以導(dǎo)致水停，同時(shí)水停也可以導(dǎo)致瘀血；至清代，王清任及唐容川先后提出“結(jié)塊者必有形之血”以及“……病水者未嘗不病血”。本病在疾病的初期表現(xiàn)為肝脾功能的失調(diào)，肝木克脾土，這也是《金匱要略》中“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾”的體現(xiàn)，而肝脾疏泄以及運(yùn)化等功能的失調(diào)，則引起氣滯血瘀以及濕阻，肝血瘀阻日甚，則脾土更加虛弱，脈絡(luò)瘀阻，遂水濕停聚為腹水。此病日久而未受正確治療，脾土克腎水，腎陽(yáng)虛損，至此三臟陽(yáng)氣俱損，“陽(yáng)化氣，陰成形”，陽(yáng)氣不足則陰無(wú)所化，水液分布失常，氣血水壅滯于腹中。其多為脾腎陽(yáng)虛、水瘀互結(jié)之證，故治療時(shí)需要活血利水、健脾利水，同時(shí)水為陰邪，亦需溫陽(yáng)利水之劑。而對(duì)于重度腹水，則需加用峻下逐水的方劑，但此時(shí)病人多正氣虛損，可采用中藥溫和利水配合西藥利尿劑，可減少患者利尿劑的用量，在顧護(hù)患者正氣的同時(shí)也可達(dá)到治療的目的。腹水1號(hào)方由五苓散、附子理中丸、調(diào)營(yíng)飲加減化裁而成。方中五苓散（組成：白術(shù)、茯苓、澤瀉、豬苓、肉桂）有溫陽(yáng)化氣，利水滲濕之功，是“利水化氣”之代表方；附子理中丸（組成：制附片、干姜、人參、白術(shù)、炙甘草，腹水1號(hào)方以西洋參易人參）有溫陽(yáng)祛寒、補(bǔ)氣健脾之功效；調(diào)營(yíng)飲（組成：赤芍、川芎、葶藶子、大腹皮等）有活血化瘀、行氣利水之功效；另加柴胡疏肝理氣，木香行氣健脾，五靈脂、紅花、桃仁活血化瘀。諸藥合用，共奏溫陽(yáng)健脾、活血化瘀利水之功效。

本次收集、分析研究數(shù)據(jù)表明，使用自擬腹水1號(hào)方的患者相比于對(duì)照組，其治療后7 d、14 d 尿鈉的排泄量均明顯升高，并且未造成電解質(zhì)紊亂以及腎功能損傷，其機(jī)制可能為改善患者腎臟血流量，增加灌注；腹大脹滿、形寒肢冷、水腫、納差、脅痛等癥狀均明顯改善，體現(xiàn)其能夠改善患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量；其相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（肝腎功能、電解質(zhì)等）均有明顯改善，可能與本方促進(jìn)肝臟損傷修復(fù)相關(guān)。

綜上所述，自擬腹水1號(hào)方能夠增加乙肝肝硬化腹水脾腎陽(yáng)虛兼水瘀互結(jié)證尿鈉的排泄量，從而減輕患者水鈉潴留，能夠明顯提高患者的臨床療效。