T1-2N0M0喉鱗癌單純放射治療患者的預(yù)后因素分析△

燕麗 王天 趙陽 鄒麗芬

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院放療科 上海 200031)

喉癌是呼吸系統(tǒng)最常見的腫瘤之一。2021 年，美國喉癌新發(fā)病例為12 620 例，其中約有3 770 例死于該病[1]。根據(jù)發(fā)病部位將喉癌分為聲門上型、聲門型和聲門下型，其中聲門型最常見，且95%以上病理類型為鱗狀細(xì)胞癌 (laryngeal squamous cell carcinoma，LSCC)[2]。風(fēng)險因素包括吸煙、飲酒等。手術(shù)和放射治療(簡稱放療)是喉癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。早期LSCC 可選擇單純手術(shù)或單純放療，兩者對于患者生存預(yù)后的優(yōu)劣尚沒有統(tǒng)一答案[2-3]。對于老年或?qū)Πl(fā)聲質(zhì)量有較高要求的早期喉鱗癌患者，放療可能是不錯的選擇，同時放療也可以作為單純手術(shù)控制不佳的早期喉癌患者的挽救性治療[4]。國內(nèi)接受單純放療的早期喉癌患者，其綜合預(yù)后因素尚需要進(jìn)一步證實。

近年來，放療技術(shù)有著很大的變革與改進(jìn)，由先前的二維常規(guī)放療到三維適形放療(3-dimention conformal radiation,3D-CRT)到調(diào)強放療(intensitymodulated radiotherapy,IMRT)及容積調(diào)強放療(volumetric-modulated arc therapy,VMAT)等放療技術(shù)紛紛進(jìn)入臨床[5-6]。新的技術(shù)尤其是IMRT/VMAT不僅能提高腫瘤內(nèi)部接受放療的劑量，而且可以減少周圍正常組織受照劑量，降低某些副作用的風(fēng)險。近年來IMRT/VMAT 已廣泛應(yīng)用于早期喉癌患者的臨床治療，然而這些新的放療技術(shù)對于喉癌患者的預(yù)后是否有明顯的提升，目前還沒有明確報道。在前期研究中，我們對SEER 數(shù)據(jù)庫中收錄的T1-2N0M0 單純放療喉癌患者的預(yù)后因素進(jìn)行了深入分析，發(fā)現(xiàn)年齡、腫瘤部位、腫瘤分期、婚姻狀況與患者預(yù)后顯著相關(guān)，種族、性別、腫瘤分化程度、保險狀況與預(yù)后的相關(guān)性不顯著，該人群的1 年、2 年、5 年的總生存率(overall survival,OS)分別為96.7%±0.3%、92.5%±0.4%和84.2%±0.7%[4,7]。但由于SEER 數(shù)據(jù)庫中缺乏患者的放療方式、放療劑量等數(shù)據(jù)，未能對這些放療變量與患者預(yù)后之間的關(guān)系進(jìn)行充分分析。

在本研究中，我們回顧及前瞻納入并分析在我院行單純放療的早期喉癌患者，考慮到化療因素的影響，未引入淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的局部早期喉癌患者。采集患者的年齡、性別、分期、放療方式、放療劑量等信息，同時對前瞻入組患者行相關(guān)免疫組化指標(biāo)的檢測，規(guī)律隨訪并統(tǒng)計患者預(yù)后，明確單純放療喉癌患者的預(yù)后與生存獲益因素，包括患者基線資料、放療方式等對生存的影響，為行單純放療的早期喉癌患者最優(yōu)治療方案的選擇提供有力的數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 資料

回顧分析我院2010 年1 月1 日—2018 年12月31 日及前瞻分析2019 年1 月1 日—2021 年12月31 日期間病理確診為喉癌且在我科接受根治性放療的患者。均有完整的病史記錄和隨訪資料。既往接受過手術(shù)治療、放射化學(xué)治療(簡稱放化療)等或無完整治療記錄、隨訪資料，以及治療不配合或中途放棄治療等予以排除。治療前均進(jìn)行喉咽增強CT 或磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、肺部CT、腹部B 超或正電子發(fā)射斷層掃描/CT(positron emission tomography/CT,PET/CT)檢查等，以明確腫瘤侵犯范圍及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。腫瘤分期依據(jù)為美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)第8 版。所有患者治療前均簽署治療相關(guān)知情同意書。

1.2 方法

所有患者接受3D-CRT、IMRT 或VMAT，腫瘤原發(fā)灶給予根治性放療劑量66～70 Gy，2～2.25 Gy/次，5 次/周。3D-CRT 采用兩野對穿照射，IMRT采用7～9 野，VMAT 采用兩弧旋轉(zhuǎn)照射。所有病例均采用“劑量-體積”直方圖評估放療計劃，靶器官周圍正常組織均按相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行限量。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用R 語言(版本4.0.3)軟件及survival、survminer、ggplot2 軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析與作圖，生存分析采用Kaplan-Meier 方法，生存曲線比較采用Log-rank 法。隨訪時間點為2022 年2 月28 日。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 回顧及前瞻入組患者基本情況分析

回顧入組的T1-2N0M0 喉癌(喉鱗癌或小區(qū)癌變)患者共計95 例，年齡57～72 歲，平均(64.9±11.0)歲，中位年齡為64 歲；男性90 例、女性5 例；T1期76 例(其中T1a 41 例、T1b 35 例)，T2 期19 例；原發(fā)聲門上型5 例、聲門型90 例。前瞻入組患者共計66 例，年齡52～72 歲，平均(61.8±11.9)歲，中位年齡為62 歲，T1 期31 例、T2 期35 例；聲門型62 例、4 例為聲門上型。2 組基線資料詳見表1。

表1 回顧入組和前瞻入組T1-2N0M0喉癌患者的臨床基線資料[n(%)]

2.2 回顧及前瞻入組患者生存分析

截至隨訪終點，回顧入組患者中，共計17 例出現(xiàn)原發(fā)灶復(fù)發(fā)，其中2 例同時發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(轉(zhuǎn)移至腹腔和肺臟)，12 例死亡(10 例為喉癌相關(guān)性死亡，2 例為非喉癌相關(guān)死亡)?；颊叩? 年、2 年、5 年無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)分別為90.5%±3.0%、87.2%±3.5% 和74.2%±5.2%(圖1A)；1 年、2 年、5 年OS 分別為98.9%±1.1%、95.5%±2.2%和85.9%±4.0%(圖1B)。年齡(圖2A、2B)和T 分期(2C、2D)并不影響患者的整體預(yù)后。因為回顧入組患者中97.9%采用3-DCRT，因此未統(tǒng)計放療方式對生存預(yù)后的影響。

圖1 回顧入組喉癌患者的PFS和OS

圖2 回顧入組喉癌患者年齡和分期對預(yù)后的影響

截至隨訪終點，前瞻入組患者中共計7 例出現(xiàn)原發(fā)灶復(fù)發(fā)，2 例發(fā)生轉(zhuǎn)移，4 例發(fā)生腫瘤相關(guān)性死亡?；颊叩? 年、2 年P(guān)FS 分別為93.0%±3.4%和84.1%±5.9%(圖3A)；1 年、2 年OS 分別為100%和97.2%±2.7%(圖3B)。患者年齡(圖4A、B)、T 分期(圖4C、D)未明顯影響患者的生存預(yù)后。本組患者中大部分采用VMAT(51.5%)，37.9%采用IMRT，僅10.6%采用3-DCRT，放療方式與疾病SPF 和OS無明顯相關(guān)性(圖5A、B)。單純放療喉癌患者均有組織病理確診，但活檢組織存在少、碎等缺陷，僅檢測了部分樣本中Ki-67、P16 等標(biāo)志物的表達(dá)情況，其中Ki-67 的表達(dá)水平不影響患者預(yù)后(圖6)。相較于回顧入組患者，前瞻入組患者中T2 期患者比例明顯上升(53.0%vs20.0%，P＜ 0.001)；51.5%的患者采用VMAT，37.9%采用IMRT，較回顧入組IMRT 比例明顯增高(P＜ 0.001)，但前瞻入組患者的1 年和2 年OS 均較回顧入組好。

圖3 前瞻入組喉癌患者的疾病PFS和OS

圖4 前瞻入組喉癌患者年齡和分期對預(yù)后的影響

圖5 前瞻入組喉癌患者不同放療方式對預(yù)后的影響

圖6 前瞻入組喉癌患者Ki-67表達(dá)水平對預(yù)后的影響

2.3 放療不良反應(yīng)相關(guān)統(tǒng)計分析

不良反應(yīng)根據(jù)常見不良反應(yīng)術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)CTCAE5.0(Common Terminology Criteria for Adverse Events 5.0)所列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計?；颊叻暖熃Y(jié)束第1年內(nèi)多出現(xiàn)口干、痰多等不適，隨著時間的推移，口干明顯緩解甚至消失，未出現(xiàn)明顯放療后遺效應(yīng)，多未影響患者的正常生活(詳見表2)。部分患者因鼻內(nèi)鏡活檢手術(shù)引起聲音嘶啞，未見放療后聲音嘶啞進(jìn)一步加重的表現(xiàn)。詳見表2。

表2 患者放療后遠(yuǎn)期不良反應(yīng) 單位：例

3 討論

手術(shù)聯(lián)合放療或放化療是晚期喉癌患者的主要治療方式。對于早期喉癌患者，可選擇經(jīng)喉內(nèi)鏡手術(shù)或單純放療，但兩者的遠(yuǎn)期生存獲益尚未見直接比較[8]。既往研究顯示，單純放療患者隨著時間的推移，發(fā)聲并沒有發(fā)生顯著退化，可以很好地保存患者的發(fā)音功能和質(zhì)量[9-10]。但是目前尚缺乏早期單純放療喉癌患者的預(yù)后因素分析及放療對患者毒副反應(yīng)長期隨訪的研究資料。本研究通過回顧及前瞻入組方式分析接受單純放療早期T1-2N0M0 喉癌患者的臨床基線資料，包括患者年齡、性別，腫瘤分期，放療方式、免疫組化指標(biāo)等，對患者預(yù)后的影響，為單純放療治療早期喉癌患者提供更多的依據(jù)。

本研究中，回顧收集95 例和前瞻收集66 例行單純放療的喉癌患者，2 組均以中老年男性為主，回顧入組以3D-CRT(97.9%)為主，前瞻入組則以VMAT(51.5%)為主；前瞻入組患者中T2 期的比例較回顧入組明顯增加(53.0%vs40.0%)，提示近幾年越來越多的T2 期喉癌患者選擇根治性放療。近年來頭頸腫瘤放療技術(shù)得到明顯改進(jìn)，由先前的二維常規(guī)放療到3D-CRT，到現(xiàn)在的IMRT 和VMAT，其中IMRT 根據(jù)治療需要對腫瘤照射體積內(nèi)的劑量進(jìn)行調(diào)節(jié)，經(jīng)三維治療計劃系統(tǒng)、CT 模擬機重建，獲得靶區(qū)三維立體圖像，以實現(xiàn)腫瘤靶區(qū)、周圍器官組織精準(zhǔn)照射，有效殺滅腫瘤細(xì)胞，同時保護周圍正常組織[11-12]。VMAT 實質(zhì)上也是IMRT 的一種，但可以大大縮短患者每次治療的時間，劑量分布也更加均勻[13]。也有研究顯示IMRT 較VMAT，對于靶區(qū)及周圍正常組織的劑量分布沒有顯著差異。喉癌患者放療中難免有吞咽等動作，從而影響靶區(qū)劑量覆蓋，因此較短時間的放療技術(shù)可能更適合喉癌患者[14-15]。不同放療技術(shù)的遠(yuǎn)期預(yù)后尚不清楚。本研究中，盡管前瞻入組T2 期比例增多，回顧入組以T1 期比例居多，但前瞻入組中患者的1 年和2 年OS 均優(yōu)于回顧入組，提示放療技術(shù)的改進(jìn)可為單純放療的早期喉癌患者帶來更好的遠(yuǎn)期生存預(yù)期。本研究入組人群的生存預(yù)后優(yōu)于SEER 數(shù)據(jù)庫中T1-2N0M0 單純放療喉癌患者的總體預(yù)后[7]。

我們還檢測了部分樣本中Ki-67 和P16 等標(biāo)志物的表達(dá)情況，其中Ki-67 的表達(dá)水平與預(yù)后無相關(guān)性。Ki-67 是評估腫瘤細(xì)胞增殖活力最有效的指標(biāo)之一，在喉癌組織中表達(dá)量高于周圍正常組織，與患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后相關(guān)，機制可能與表皮生長因子受體(EGFR)表達(dá)調(diào)控相關(guān)[16-17]。多項研究顯示P16 與喉癌的預(yù)后相關(guān)，參與胰島素樣生長因子1 受體(IGF-1R)、P53 表達(dá)調(diào)控等來干預(yù)喉癌細(xì)胞的增殖[18-20]。但前瞻入組的患者中，P16 陽性率很低，因此未進(jìn)行其與患者預(yù)后的統(tǒng)計。未來需要采用更詳盡的分子生物學(xué)指標(biāo)評估單純放療喉癌患者的預(yù)后。

綜上所述，T1-2N0M0 喉癌患者單純放療效果好，放療技術(shù)的更新為早期單純放療的喉癌患者帶來更好的生存獲益且未出現(xiàn)嚴(yán)重遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。限于前瞻入組患者的隨訪時間較短，需要更長時間的隨訪數(shù)據(jù)支持。