加味溫膽湯聯(lián)合黛力新治療冠心病伴焦慮抑郁狀態(tài)有效性及安全性的Meta分析

劉長興，郭心怡，王賀，周亞濱（.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 50040；.成都中醫(yī)藥大學，四川 成都 60075；.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 50040）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（Coronary arteriosclerotic heart disease）簡稱冠心病，是由于冠狀動脈血管發(fā)生動脈粥樣硬化病變引起血管腔狹窄、阻塞，造成心肌缺血或壞死而導致的心臟病[1]。冠心病屬于中醫(yī)學“胸痹”“心痛”等范疇。焦慮抑郁為一種心理疾病，歸屬于中醫(yī)學“郁證”范疇，臨床表現(xiàn)有焦慮緊張、情緒低下、失眠等癥狀[2]。目前，冠心病合并焦慮抑郁是臨床最常見的雙心疾病之一。冠心病患者發(fā)生焦慮、抑郁的比例可分別高達45%～72%、10%～63%[3-4]。焦慮抑郁目前作為嚴重影響冠心病患者預后的重要因素，可誘發(fā)冠狀動脈血管再次狹窄。冠心病合并焦慮抑郁應在積極治療原發(fā)病的基礎上，評估患者心理健康情況，積極配合藥物及其他心身療法[5]。黛力新具有抗焦慮、抗抑郁及興奮的特性，可有效改善焦慮抑郁狀態(tài)，但多數(shù)患者服用該藥后出現(xiàn)便秘、口干、困倦、頭暈、失眠等不良反應，且停藥后病情容易反復，長期治療效果不夠理想[6]。溫膽湯具有理氣化痰、和胃利膽的功效。實驗研究[7]發(fā)現(xiàn)，溫膽湯具有降脂、消炎、緩解抑郁焦慮及保護神經(jīng)細胞等作用。近年溫膽湯在臨床上被廣泛應用于抗抑郁、焦慮的治療，臨床療效顯著，且不良反應少[8]。溫膽湯聯(lián)合黛力新治療冠心病伴焦慮抑郁狀態(tài)可實現(xiàn)療效協(xié)同、標本兼治的作用，能夠有效緩解癥狀，減少或避免不良反應的發(fā)生[9-20]。故本研究通過檢索加味溫膽湯聯(lián)合黛力新治療冠心病伴焦慮抑郁狀態(tài)的相關文獻，系統(tǒng)評價其臨床療效及安全性，以期為治療冠心病伴焦慮抑郁狀態(tài)提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 文獻類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT），語言為中文、英文，是否采用盲法不限。

1.1.2 研究對象 符合國際心臟病學會所規(guī)定的冠心病診斷標準[17]，同時符合漢密頓焦慮量表（HAMA）、漢密頓焦抑郁量表（HAMD）、焦慮自評量表（SAS）或者抑郁自評量表（SDS）診斷為焦慮抑郁狀態(tài)的患者。

1.1.3 干預措施 對照組采用黛力新聯(lián)合常規(guī)西藥治療，試驗組在對照組治療的基礎上加用加味溫膽湯治療。

1.1.4 結局指標 主要指標為臨床有效率，包括心絞痛有效率、抑郁有效率、焦慮有效率、心電圖有效率、硝酸甘油減停率、中醫(yī)癥候有效率；次要指標為中醫(yī)癥候積分[21]、HAMA 評分、HAMD 評分、SAS評分、西雅圖心絞痛評分（SAQ）、炎性因子[白細胞介素6（IL-6）、α 腫瘤壞死因子（TNF-α）、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）]、腦神經(jīng)遞質(zhì)[5-羥色胺（5-HT）、腦神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）]。

1.2 排除標準①重復發(fā)表的文獻、綜述及會議論文；②動物實驗或個例報道；③數(shù)據(jù)不完整或無法獲得結局指標的文獻；④干預措施不符合納入標準的文獻。

1.3 文獻檢索以溫膽湯加減、加味溫膽湯、冠心病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心絞痛、心肌缺血、焦慮抑郁狀態(tài)、焦慮、抑郁、黛力新、氟哌噻噸美利曲辛片為中文檢索詞；以Wendan Soup，Wendan Table，Coronary heart disease，Angina pectoris，Anxiety and depression 為英文檢索詞，按各數(shù)據(jù)庫檢索要求制定相應的檢索策略，在中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、維普中文期刊（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（SinoMed），以及Pubmed、Embase、Cochrane、Web of Science 等數(shù)據(jù)庫進行檢索。檢索期限為建庫至2023年4月。

1.4 文獻篩選和資料提取由2位研究者獨立根據(jù)納入、排除標準進行文獻篩選、資料提取，如在篩選過程存在分歧，則通過討論或與第3位研究者協(xié)商裁定。資料提取包括作者、發(fā)表年份、題目、試驗組及對照組樣本量、受試者性別、年齡及病程、試驗組及對照組干預措施、治療時間、結局指標等。

1.5 納入文獻的質(zhì)量評價運用Cochrane Handbook 5.1 “偏倚風險評估”工具進行文獻質(zhì)量評價。評價內(nèi)容包括隨機序列產(chǎn)生方法、分配結果隱藏、實施盲法情況、報告數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告結局以及其他來源偏倚6 個維度，結果以“低風險、高風險、不清楚偏倚風險”進行評價。

1.6 統(tǒng)計方法采用RevMan 5.4 軟件進行Meta 分析。效應指標：計數(shù)資料采用比值比（OR）或風險比（RR）表示，計量資料采用均數(shù)差（MD）或標準化均數(shù)差（SMD）表示，并計算其95%置信區(qū)間（CI）。異質(zhì)性分析根據(jù)I2大小來確定，若P＞0.10，I2≤50%，使用固定效應模型；若P≤0.10，I2＞50%，則使用隨機效應模型，并進行亞組分析或敏感性分析。當納入研究的結局指標超過10 項時，采用漏斗圖來評估其發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選共檢索出87篇文獻，經(jīng)過Endnote 軟件剔除重復后剩余63 篇文獻，根據(jù)納入和排除標準進行篩選，最終納入12篇文獻[10-21]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 加味溫膽湯聯(lián)合黛力新治療冠心病伴焦慮抑郁狀態(tài)的文獻篩選流程Figure 1 Literature screening process of Modified Wendan Decoction combined with Deanxit in the treatment of coronary heart disease with anxiety and depression

2.2 納入研究的基本信息共納入12項RCT，共924例患者，其中治療組462例，對照組462例。納入研究的基線具有可比性，納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價11項研究[9-15，17-19]采用隨機數(shù)字表法，1項[16]未明確描述具體的隨機方法；所有文獻未提及對分配方案隱藏、是否采用盲法，故評價為未知風險；所有文獻結果數(shù)據(jù)均完整，均無選擇性報告研究結果及其他偏倚來源，評價為低風險。結果見圖2和圖3。

圖2 加味溫膽湯聯(lián)合黛力新治療冠心病伴焦慮抑郁狀態(tài)納入文獻的偏倚風險比例Figure 2 The bias risk ratio of the included studies of Modified Wendan Decoction combined with Deanxit in the treatment of coronary heart disease with anxiety and depression

圖3 加味溫膽湯聯(lián)合黛力新治療冠心病伴焦慮抑郁狀態(tài)納入文獻的方法學質(zhì)量評價Figure 3 Evaluation of methodological quality of the included studies on Modified Wendan decoction combined with Deanxit in the treatment of coronary heart disease with anxiety and depression

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 心絞痛有效率 6項研究[9-10，12，14，16-17]報道了心絞痛療效，共498 例患者。各研究間具有同質(zhì)性（P=0.95，I2=0），采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，與對照組相比，試驗組心絞痛有效率顯著提高，差異具有統(tǒng)計學意義[OR=4.23，95%CI（2.44，7.33），P＜0.000 01]。見圖4。

圖4 加味溫膽湯聯(lián)合黛力新治療冠心病伴焦慮抑郁狀態(tài)患者心絞痛有效率的Meta分析Figure 4 Meta-analysis of the efficacy of Modified Wendan Decoction combined with Deanxit in the treatment of angina pectoris in patients with coronary heart disease accompanied by anxiety and depression

2.4.2 中醫(yī)癥候有效率 5項研究[11，13，15，18，20]報道了中醫(yī)癥候有效率，共334 例患者。各研究間具有同質(zhì)性（P=0.86，I2=0），采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，與對照組相比，試驗組中醫(yī)癥候有效率顯著提高，差異具有統(tǒng)計學意義[OR=2.70，95%CI（1.46，4.99），P=0.002]。見圖5。

圖5 加味溫膽湯聯(lián)合黛力新治療冠心病伴焦慮抑郁狀態(tài)患者的中醫(yī)癥候有效率的Meta分析Figure 5 Meta-analysis of the efficacy of Modified Wendan Decoction combined with Deanxit in the treatment of angina pectoris in patients with coronary heart disease accompanied by anxiety and depression

2.4.3 焦慮有效率 5項研究[11，13，17，18，20]報道了焦慮有效率，共324 例患者。各研究間具有同質(zhì)性（P=0.31，I2=16%）。采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組相比，試驗組患者的焦慮狀態(tài)明顯改善，差異具有統(tǒng)計學意義[OR=2.71，95%CI（1.52，4.83），P=0.000 7]。見圖6。

圖6 加味溫膽湯聯(lián)合黛力新治療冠心病伴焦慮抑郁狀態(tài)患者的焦慮有效率的Meta分析Figure 6 Meta-analysis of the efficacy of Modified Wendan Decoction combined with Deanxit in the treatment of coronary heart disease patients with anxiety and depression

2.4.4 抑郁有效率 2 項研究[11，16]報道了抑郁有效率，共104例患者。各研究間具有同質(zhì)性（P=0.42，I2=0）。采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，與對照組相比，試驗組患者抑郁狀態(tài)明顯改善，差異具有統(tǒng)計學意義[OR=3.33，95%CI（1.51，7.35），P=0.003]。見圖7。

圖7 加味溫膽湯聯(lián)合黛力新治療冠心病伴焦慮抑郁狀態(tài)患者的抑郁有效率的Meta分析Figure 7 Meta-analysis of the depression efficacy of Modified Wendan Decoction combined with Deanxit in the treatment of patients with coronary heart disease accompanied by anxiety and depression

2.4.5 硝酸甘油減停率 2項研究[17-18]報道了硝酸甘油減停率，共120 例患者。各研究間具有同質(zhì)性（P=0.80，I2=0）。采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，與對照組相比，試驗組患者對硝酸甘油應用明顯減少，差異具有統(tǒng)計學意義[OR=4.52，95%CI（1.85，9.78），P=0.000 7]。見圖8。

圖8 加味溫膽湯聯(lián)合黛力新治療冠心病伴焦慮抑郁狀態(tài)患者的硝酸甘油減停率的Meta分析Figure 8 Meta-analysis of nitroglycerin reduction and discontinuation rate of Modified Wendan Decoction combined with Deanxit in the treatment of coronary heart disease patients with anxiety and depression

2.4.6 心電圖有效率 2項研究[17-18]報道了心電圖改善率，共120 例患者。各研究間具有同質(zhì)性（P=0.32，I2=1%）。采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，與對照組相比，試驗組患者心電圖有效率明顯提高，差異具有統(tǒng)計學意義（OR=3.27，95%CI[1.19，9.04]，P=0.02）。見圖9。

圖9 加味溫膽湯聯(lián)合黛力新治療冠心病伴焦慮抑郁狀態(tài)患者的心電圖有效率的Meta分析Figure 9 Meta-analysis of the improvement rate of electrocardiogram in patients with coronary heart disease accompanied by anxiety and depression treated with Modified Wendan Decoction combined with Deanxit

2.4.7 HAMA 評分 12 項研究[9-20]報道了HAMA 評分，共924 例患者。各研究間具有異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=90%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組相比，試驗組HAMA評分明顯降低，差異具有統(tǒng)計學意義[MD=-3.86，95%CI（-4.90，-2.82），P＜0.000 01]。見圖10。經(jīng)過亞組分析和敏感性分析未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源，可能與不同研究受試者基本情況差異、具體的干預措施差異等因素有關。

圖10 加味溫膽湯聯(lián)合黛力新治療冠心病伴焦慮抑郁狀態(tài)患者的HAMA 評分的Meta分析Figure 10 Meta-analysis of HAMA scores of Modified Wendan Decoction combined with Deanxit in the treatment of CHD patients with anxiety and depression

2.4.8 HAMD 評分 5 項研究[10，12，15-16，19]報道了HAMD評分，共440例患者。各研究間具有異質(zhì)性（P=0.03，I2=63%），故采用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示，與對照組相比，試驗組HAMD評分明顯降低，差異具有統(tǒng)計學意義[MD=-4.90，95%CI（-5.75，-4.05），P＜0.000 01]。見圖11。按療程、樣本量進行亞組分析未發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性來源。將各項研究逐一刪除進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)刪除刁雅靜[16]研究后，各研究間無明顯異質(zhì)性（I2=36%，P=0.20），采用固定效應模型進行Meta 分析。結果表明試驗組對HAMD 評分作用仍明顯優(yōu)于對照組[MD=-5.13，95%CI（-5.75，-4.52），P＜0.000 01]。

圖11 加味溫膽湯聯(lián)合黛力新治療冠心病伴焦慮抑郁狀態(tài)患者的HAMD 評分的Meta分析Figure 11 Meta-analysis of HAMD scores of Modified Wendan Decoction combined with Deanxit in the treatment of coronary heart disease patients with anxiety and depression

2.4.9 SAS 評分 3 項研究[9，13，18]報道了SAS 評分，共200例患者。各研究間具有同質(zhì)性（P=0.19，I2=39%），采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，與對照組相比，試驗組SAS評分明顯降低，差異具有統(tǒng)計學意義[MD=-3.53，95%CI（-4.71，-2.36），P＜0.000 01]。見圖12。

圖12 加味溫膽湯聯(lián)合黛力新治療冠心病伴焦慮抑郁狀態(tài)患者的SAS 評分的Meta分析Figure 12 Meta-analysis of SAS scores of patients with coronary heart disease accompanied by anxiety and depression treated with Modified Wendan Decoction combined with Deanxit

2.4.10 SAQ 評分 4 項研究[11，15，18，20]報道了SAQ 評分，共274 例患者。Meta 分析結果見表2。與對照組相比，試驗組均能提高軀體活動受限程度、心絞痛穩(wěn)定程度、心絞痛發(fā)作頻率、治療滿意程度、疾病認知程度等維度的療效。

表2 加味溫膽湯聯(lián)合黛力新治療冠心病伴焦慮抑郁狀態(tài)患者的SAQ 評分的Meta分析Table 2 Meta-analysis of Seattle Angina Scale of Modified Wendan Decoction combined with Deanxit in the treatment of coronary heart disease patients with anxiety and depression

2.4.11 中醫(yī)癥候積分 5 項研究[9-11，13，18]報道了中醫(yī)癥候積分，共390 例患者。各研究間具有異質(zhì)性（P＜0.000 1，I2=87%），故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，與對照組相比，試驗組患者中醫(yī)癥候積分明顯降低，差異具有統(tǒng)計學意義[MD=-4.02，95%CI（-5.59，-2.45），P＜0.000 01]。見圖13。經(jīng)過亞組分析和敏感性分析未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源，可能與各研究受試者基本情況差異、干預措施差異等因素有關。

圖13 加味溫膽湯聯(lián)合黛力新治療冠心病伴焦慮抑郁狀態(tài)患者的中醫(yī)癥候積分的Meta分析Figure 13 Meta-analysis of TCM symptom scores of Modified Wendan Decoction combined with Deanxit in the treatment of coronary heart disease patients patients with anxiety and depression

2.4.12 炎性因子 2 項研究[10，12]報道了1L-6、TNF-α指標，3 項研究[10，12，15]報道了hs-CRP。Meta 分析結果顯示，與對照組相比，試驗組患者IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均明顯降低（P＜0.000 01）。見表3。

表3 加味溫膽湯聯(lián)合黛力新治療冠心病伴焦慮抑郁狀態(tài)患者的炎性因子和神經(jīng)遞質(zhì)Meta 分析Table 3 Meta-analysis of inflammatory factors and neurotransmitters of Modified Wendan Decoction combined with Deanxit in the treatment of coronary heart disease patients with anxiety and depression

2.4.13 神經(jīng)遞質(zhì) 2 項[10-11]研究報道了5-HT，3 項研究[9-11]報道了BDNF。Meta 分析結果顯示，與對照組相比，試驗組患者5-HT、BDNF 水平均明顯提高（P＜0.000 01）。見表3。

2.4.14 不良反應發(fā)生率 3項研究[11，13，20]報道了不良反應，共204 例患者。各研究間具有同質(zhì)性（P=0.99，I2=0%）。Meta 分析結果顯示，試驗組不良反應發(fā)生率低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義[RR=0.28，95%CI（0.09，0.87），P=0.03]。見圖14。

圖14 加味溫膽湯聯(lián)合黛力新治療冠心病伴焦慮抑郁狀態(tài)患者的不良反應發(fā)生率Meta 分析Figure 14 Meta-analysis of the incidence of adverse events of Modified Wendan Decoction combined with Deanxit in the treatment of coronary heart disease patients with anxiety and depression

2.4.15 發(fā)表偏倚風險評估 本研究共納入12 項HAMA 評分，故進行繪制漏斗圖檢驗其發(fā)表偏倚。結果顯示各研究點左右基本對稱，提示存在發(fā)表偏倚風險的可能性小。見圖15。

圖15 加味溫膽湯聯(lián)合黛力新治療冠心病伴焦慮抑郁狀態(tài)患者HAMA 評分的納入文獻漏斗圖Figure 15 Funnel plot of HAMA of Modified Wendan Decoction combined with Deanxit in the treatment of coronary heart disease patients with anxiety and depression

3 討論

中醫(yī)治療冠心病伴焦慮抑郁狀態(tài)以疏肝解郁、活血安神、祛痰化瘀為主要治則。溫膽湯是治療膽郁痰擾證的經(jīng)典方劑，方中半夏燥濕化痰、和胃止嘔；陳皮理氣健脾；柴胡疏肝解郁、升舉陽氣；郁金行氣解郁、破瘀止痛；竹茹滌痰開郁、清熱止嘔；枳實破氣消積、化痰除痞；茯苓利水滲濕、益脾和胃；白術健脾益氣、燥濕利水；石菖蒲化濕開胃、開竅豁痰；白芍平肝止痛、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)；合歡皮安神解郁；甘草補脾益氣和中。諸藥合用，以疏肝解郁、豁痰開竅、健脾化濁，使肝膽恢復清凈，氣機暢達[10]。本Meta 分析所納入的研究均以溫膽湯為主，再配伍丹參、郁金、柴胡、三七等活血化瘀、理氣解郁之品，在化痰理氣、清膽和胃的基礎上，加強氣血運行，使氣暢血行、痹通郁解，以治療冠心病伴焦慮抑郁狀態(tài)。

炎癥因子在冠心病伴焦慮抑郁狀態(tài)的發(fā)病過程中起著關鍵作用。其可通過激活下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA），刺激交感神經(jīng)，影響心率，進而導致心血管疾病的發(fā)生[11]。焦慮抑郁狀態(tài)也會促進IL-6、TNF-α 的生成，其囤積于血管內(nèi)皮細胞中，會導致血管內(nèi)皮結構破壞，引起冠狀動脈痙攣，斑塊破裂[22]。hs-CRP 水平上升是導致心血管疾病的直接因素，同時亦是冠心病合并焦慮抑郁狀態(tài)的獨立危險因素[23-24]。

BDNF 是一種廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)營養(yǎng)因子，對受損后的腦神經(jīng)功能具有修復作用。BDNF分泌低下可致γ-氨基丁酸能神經(jīng)功能障礙，從而引起焦慮相關行為[25]。5-HT 是睡眠神經(jīng)調(diào)節(jié)因子，可發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠效果，改善睡眠質(zhì)量，若其水平降低會誘發(fā)焦慮抑郁狀態(tài)的發(fā)生[26]。

本研究共納入12 篇文獻，共924 例患者。Meta分析結果發(fā)現(xiàn)，加味溫膽湯聯(lián)合黛力新治療可提高冠心病伴焦慮抑郁狀態(tài)患者的臨床有效率（包括心絞痛有效率、抑郁有效率、焦慮有效率、心電圖有效率、硝酸甘油減停率、中醫(yī)癥候有效率），對中醫(yī)癥候積分、HAMA評分、HAMD評分、SAS評分、西雅圖心絞痛評分、炎性因子（IL-6、TNF-α、hs-CRP）、腦神經(jīng)遞質(zhì)（5-HT、BDNF）等作用均優(yōu)于單獨使用黛力新，療效確切。在安全性方面，有3項研究報告了不良反應，且僅報告有2 項研究[14，21]共3 例患者在服用加味溫膽湯后出現(xiàn)胃部不適、嘔吐等不良反應。表明加味溫膽湯聯(lián)合黛力新治療冠心病合并焦慮抑郁狀態(tài)的不良反應較少，安全性良好，值得推廣。

但本研究尚存在一定的局限性。首先，納入的12 項研究中，均未報告分配方案隱藏及盲法情況，導致納入文章質(zhì)量普遍偏低；第二，未有報告研究方案、樣本量估算情況，反映了臨床試驗設計不嚴謹，導致研究結果可靠性降低；第三，納入的12 項研究地點均在中國，存在一定的地域偏倚。因此，上述結論尚需開展更多高質(zhì)量研究予以驗證。