6種中成藥治療非酒精性脂肪性肝病有效性和安全性的網(wǎng)狀Meta分析

范文，鄭垂仰，周旋，孔怡琳，潘豐滿，楊欽河，張玉佩（.暨南大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 506；.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東 廣州 50006；.長江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 荊州 440）

非酒精性脂肪性肝?。∟onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種常見的慢性肝病，包括單純性脂肪肝（Simple steatosis，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH），其特征性病理表現(xiàn)為非酒精性因素引起的肝細胞內(nèi)甘油三酯（Triglyceride，TG）的過量沉積，后期可進展為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌，已逐漸成為肝衰竭和肝移植的重要原因[1]。近年來，隨著人們生活水平的不斷提高，我國NAFLD 的發(fā)病率居高不下，平均發(fā)病率為23.8%，占全球NAFLD發(fā)病人數(shù)的1/5以上，形勢嚴峻[2]。因此，積極尋找和研究防治NAFLD的有效藥物具有重要的現(xiàn)實意義。目前醫(yī)學(xué)界對于NAFLD 治療的特效藥物尚未有定論，主要采用對癥治療及改變不良生活方式等應(yīng)對策略[3]。中醫(yī)藥具有多靶點、多途徑和多環(huán)節(jié)的整體調(diào)控優(yōu)勢。近年來大量報道顯示，多種中成藥在治療NAFLD 方面具有較好的療效，但市面上相關(guān)的中成藥種類繁多，缺少明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不利于臨床最佳治療方案的選擇。本研究采用網(wǎng)狀Meta 分析的方法，對強肝膠囊、殼脂膠囊、當飛利肝寧膠囊（片）、化滯柔肝顆粒、三七脂肝丸以及脂必泰膠囊6 種治療NAFLD 常用中成藥的有效性和安全性進行評價，以期為指導(dǎo)NAFLD的臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（Randomized controlled trials，RCTs）；語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 被明確診斷為NAFLD 的患者，不限年齡、性別、種族。

1.1.3 干預(yù)措施 兩組均給予基礎(chǔ)治療（包括戒煙禁酒、合理飲食、注意休息、控制體質(zhì)量、適量運動等）；試驗組干預(yù)措施為口服中成藥[強肝膠囊、殼脂膠囊、當飛利肝寧膠囊（片）、化滯柔肝顆粒、三七脂肝丸或脂必泰膠囊]；對照組干預(yù)措施為化學(xué)口服藥。用法、用量須在說明書范圍內(nèi)，療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標 ①臨床總有效率[（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%]；②丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Alanine transaminase，ALT）；③天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Aspartate transaminase，AST）；④總膽固醇（Total cholesterol，TC）；⑤甘油三酯（Triglyceride，TG）；⑥不良反應(yīng)。

1.2 文獻排除標準①重復(fù)文獻及學(xué)位論文；②與主題不吻合的文獻；③非RCT 文獻；④與納排標準不符合的文獻，包括兩組患者不得加入額外的治療方法，如針灸、推拿、手術(shù)或其他治療方法；⑤結(jié)局指標不符或研究數(shù)據(jù)缺失的文獻；⑥無法獲取全文的文獻。

1.3 文獻檢索選擇中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、維普中文期刊（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、Pubmed、Embase 以及Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，依次檢索已公開發(fā)表的上述6種中成藥治療NAFLD 的相關(guān)臨床研究，時限為數(shù)據(jù)庫建庫至2022年12月31日，根據(jù)各數(shù)據(jù)庫檢索規(guī)則制定不同的檢索策略。中文檢索詞包括非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪肝、強肝膠囊、殼脂膠囊、當飛利肝寧膠囊、當飛利肝寧、化滯柔肝顆粒、三七脂肝丸、脂必泰膠囊、隨機對照、隨機等；英文檢索詞包括NAFLD，non-alcoholic fatty liver disease，nonalcoholic fatty liver disease，liver，nonalcoholic fatty，nonalcoholic fatty liver，QiangganCapsules，KezhiCapsules，DangfeiLiganningCapsules（tablets），HuazhiRouganGranules，SanqiZhiganPills，ZhibitaiCapsules，randomized controlled trial等。

1.4 文獻篩選和資料提取2 名研究者遵循預(yù)設(shè)的標準獨立進行文獻篩選，通過Note Express 軟件進行查重，初步篩選后獲取全文并閱讀，最終確定納入文獻并提取文獻信息，包括作者信息、樣本量、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標等。如遇分歧由第3方評判。

1.5 偏倚風(fēng)險評價采用Cochrane 偏倚風(fēng)險評估工具，評價隨機方法、分配隱藏、盲法實施、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告及其他偏倚等7 個方面。每項評估分為低風(fēng)險偏倚、高風(fēng)險偏倚和風(fēng)險不清楚3個等級[4]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法二分類變量采用比值比（Odds ratio，OR）表示，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（Mean difference，MD）表示，計算效應(yīng)值及其95%的可信區(qū)間（Confidence interval，CI），以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。使用Stata/SE 15.1 的Network 程序包及R studio 4.1.2繪制各結(jié)局指標的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖、累積概率圖等，并進行統(tǒng)計分析[5]。由于本研究無閉合環(huán)形成，故使用一致性模型進行網(wǎng)狀Meta分析，對6種中成藥進行間接的兩兩對比，制作聯(lián)賽表；通過累計概率排名曲線下面積（Surface under the cumulative ranking，SUCRA）預(yù)測各中成藥的療效并以百分數(shù)的形式進行排序；通過漏斗圖（比較-矯正圖）評價納入文獻的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選從數(shù)據(jù)庫中檢出相關(guān)文獻454篇，從相關(guān)Meta 分析中補充文獻2 篇[29-30]，合計456篇。除去重復(fù)文獻272篇；閱讀文摘信息，除去研究內(nèi)容不一致的文獻29篇、臨床前研究48篇、系統(tǒng)性綜述或Meta 分析8 篇、學(xué)位論文8 篇；對剩余文獻全文閱讀，除去51篇干預(yù)措施不符合的文獻、7篇結(jié)局指標不符合或數(shù)據(jù)缺失的文獻、7 篇無法獲取全文的文獻，最終納入文獻共26篇[6-31]。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征共納入文獻26 篇，其中英文文獻1 篇[7]，其余為中文。所有文獻均為雙臂試驗。涉及患者共3 017 例，試驗組1 524 例，對照組1 493 例。6 種中成藥的文獻納入情況：強肝膠囊7 篇[6-12]，殼脂膠囊4 篇[13-16]，當飛利肝寧膠囊（片）3篇[17-19]，化滯柔肝顆粒9篇[20-28]，三七脂肝丸2篇[29-30]，脂必泰膠囊1篇[31]。其中，對照組共涉及10種口服化學(xué)藥物（Oral medicine，OM），包括硫普羅寧腸溶片、多烯磷脂酰膽堿膠囊、天晴甘平腸溶膠囊、辛伐他汀、水飛薊賓膠囊、護肝膠囊、阿托伐他汀片、卵磷脂絡(luò)合碘片、水飛薊賓葡甲胺片、復(fù)方蛋氨酸膽堿片。納入文獻基本特征見表1。

表1 6 種中成藥治療非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）納入文獻的基本特征（±s）Table 1 Basic characteristics of included articles of 6 Chinese patent medicines in the treatment of NAFLD（±s）

注：T.試驗組；C.對照組；“-”未報道。結(jié)局指標：①總有效率；②丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）；③天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）；④總膽固醇（TC）；⑤甘油三酯（TG）；⑥不良反應(yīng)。QG：強肝膠囊；KZ：殼脂膠囊；DFLGN：當飛利肝寧膠囊（片）；HZRG：化滯柔肝顆粒；SQZG：三七脂肝丸；ZBT：脂必泰膠囊；OM：口服化學(xué)藥物

干預(yù)措施樣本量/例年齡/歲病程/年T-48.2±12.6結(jié)局指標①②⑤①②③④⑤②③④⑤①②③⑥②③④⑤①②③④⑤⑥④⑤⑥①②③④⑤⑥②③④⑤⑥①②③④⑤②③⑤②④⑤②③④⑤①②③④⑤①②③④⑤⑥①②③④⑤①②③④⑤⑥②①②③④⑤①②③④⑤⑥①②③④⑤①①②③⑤⑥①①②③④⑤納入研究陳澤雄2006[6]Li Li 2010[7]劉子永2014[8]白景國2015[9]歐強2016[10]寧惠明2017[11]王艷蘋2015[12]黎濤2007[13]徐亮2010[14]付喜花2014[15]王吉彥2019[16]亓民2012[17]武敬2018[18]占國清2012[19]林雨冬2013[20]于洋2014[21]方軍偉2014[22]楊書山2015[23]衛(wèi)波2015[24]李海霞2017[25]王席玲2018[26]徐俊林2018[27]張春銘2019[28]張玉波2019[29]張建民2010[30]劉文華2014[31]T 64 45 70 30 45 50 64 48 60 60 31 64 50 38 60 30 150 90 41 57 57 70 30 70 30 120 C C C 對照組療程/周58 43 62 30 40 50 64 44 60 60 31 64 50 33 60 30 150 90 39 58 57 70 30 70 30 120 T 42.5 48.2±12.6 45.8 44.5±10.8-44.5±10.8----31 ～67-35.8±3.7 34.6±8.7 42.1±11.7 40.1±11.7 57.9±10.5-36.23±1.5 35.8±12.0 43.3±5.8 44.7±9.3 42.84±7.49 49.5±7.5 43.7±6.4 41.3±4.8 48.5±8.1 44.7±7.5 52.0±10.8-42 45.15±16.19 34 ～65-37.2±3.3 33.8±9.2 41.7±12.7 41.7±13.6 57.4±10.0-37.15±1.22 36.0±11.8 42.8±6.3 43.7±9.2 41.90±8.32 50.4±7.1 42.9±6.8 42.3±5.4 49.4±6.1 43.5±7.1 52.3±10.4-43 44.15±16.36--------5.8±1.7-4.8±0.3 5.3±0.3 6.1±2.1-4.7±0.7 5.7±0.7----------4.3±3 4.2±2.9------4.2±1.8 4.7±1.9------------試驗組QG QG QG QG QG QG QG KZ KZ KZ KZ DFLGN DFLGN DFLGN HZRG HZRG HZRG HZRG HZRG HZRG HZRG HZRG HZRG SQZG SQZG ZBT OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM 12 24 24-24 24 8 12 12 12 13 12 24 12 12 12 12 12 8 12 12 12-8 12 12

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價所有研究均采用隨機分配方法，其中10 項[7-8，12，14-15，17-18，22，24，26]研究采用隨機數(shù)字表法或抽簽產(chǎn)生的隨機數(shù)列，為低風(fēng)險；其余研究僅提及“隨機”，但未具體描述分組方法。2 項[9，30]研究數(shù)據(jù)不完整，為高風(fēng)險。所有研究均未提及分配隱藏及盲法，且無法獲得研究計劃書，偏倚風(fēng)險不清楚。其他偏倚風(fēng)險不明。偏倚風(fēng)險評價見圖2。

圖2 6 種中成藥治療非酒精性脂肪性肝病納入文獻的偏倚風(fēng)險評估Figure 2 Risk of bias graph of included articles of 6 Chinese patent medicines in the treatment of NAFLD

2.4 網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率

2.4.1.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖 17 項研究[6-8，12，14-22，24，28，30-31]報告了總有效率，涉及6種干預(yù)措施。但分類標準不同，包括二分法或三分法。為統(tǒng)一結(jié)果，使研究結(jié)果更為客觀，將“有效、顯效”統(tǒng)一為“有效”。見圖3。

圖3 5 種中成藥治療非酒精性脂肪性肝病臨床總有效率的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)Figure 3 Evidence network of clinical total effective rate of 5 Chinese patent medicines in the treatment of NAFLD

2.4.1.2 聯(lián)賽表 用一致性模型進行網(wǎng)狀Meta 分析，使5 種中成藥間形成兩兩對比，產(chǎn)生的15 項比較中3 項具有統(tǒng)計學(xué)意義。三七脂肝丸[OR＝2.86，95%CI（1.12，7.33）]、強肝膠囊[OR＝1.69，95%CI（1.12，2.54）]、化滯柔肝顆粒的臨床有效率較口服化學(xué)藥物[OR＝0.34，95%CI（0.23，0.48）]高。見表2。

表2 5 種中成藥治療非酒精性脂肪性肝病臨床總有效率的網(wǎng)狀Meta 分析Table 2 Network Meta-analysis on clinical total effective rate of 5 Chinese patent medicines in the treatment of NAFLD

2.4.1.3 累積排序概率曲線下面積（SUCRA）在臨床總有效率方面，5 種中成藥的SUCRA 排序依次為：三七脂肝丸（SUCRA=44.3%）＞化滯柔肝顆粒（SUCRA=41.9%）＞脂必泰膠囊（SUCRA=8.6%）＞殼脂膠囊（SUCRA=5.3%）＞強肝膠囊（SUCRA=0.7%）。結(jié)果顯示三七脂肝丸的臨床總有效率在5種中成藥中效果最佳。見圖4。

圖4 5 種中成藥治療非酒精性脂肪性肝病臨床總有效率的累積概率圖Figure 4 Cumulative probability plot of total effective rate（TE）of 5 Chinese patent medicines in the treatment of NAFLD

2.4.2 ALT

2.4.2.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖 22 項[6-8，10-12，14-27，29，31]研究報告了ALT，涉及7種干預(yù)措施，見圖5-a。

圖5 各中成藥治療非酒精性脂肪性肝病相關(guān)結(jié)局指標的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖Figure 5 Evidence network diagram for relevant outcome measures of each Chinese patent medicine in the treatment of NAFLD

2.4.2.2 聯(lián)賽表 采用一致性模型進行網(wǎng)狀Meta 分析，使6 種中成藥間形成兩兩對比，共有21 項比較，其中有2 項具有統(tǒng)計學(xué)意義。在改善ALT 方面，脂必泰膠囊[MD＝23.70，95%CI（4.22，43.18）]及殼脂膠囊[MD＝11.65，95%CI（4.61，18.68）]比當飛利肝寧膠囊（片）效果更好，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 6 種中成藥對非酒精性脂肪性肝病丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）作用的網(wǎng)狀Meta 分析Table 3 Network Meta-analysis on alanine aminotransferase（ALT）on alanine aminotransferase 6 Chinese patent medicines in the treatment of NAFLD

2.4.2.3 累積排序概率曲線下面積 在改善ALT 方面，6 種中成藥的SUCRA 排序依次為：脂必泰膠囊（SUCRA=72.9%）＞三七脂肝丸（SUCRA=12.1%）＞當飛利肝寧膠囊（片）（SUCRA=7.2%）＞化滯柔肝顆粒（SUCRA=4.7%）＞殼脂膠囊（SUCRA=1.9%）＞強肝膠囊（SUCRA=1.2%）。結(jié)果顯示脂必泰膠囊改善ALT的效果在6種中成藥中最佳。見圖6-a。

圖6 各中成藥治療非酒精性脂肪性肝病相關(guān)結(jié)局指標的累積概率圖Figure 6 Cumulative probability plot for relevant outcome measures of 6 Chinese patent medicines in the treatment of NAFLD

2.4.3 AST

2.4.3.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖 19 項研究[7-8，10-12，14-17，19-23，25-27，29，31]報告了AST，涉及7種干預(yù)措施，見圖5-b。

2.4.3.2 聯(lián)賽表 采用一致性模型進行網(wǎng)狀Meta 分析，使6種中成藥間形成兩兩對比，共有21項比較，其中有5項具有統(tǒng)計學(xué)意義。在改善AST方面，殼脂膠囊比強肝膠囊[MD＝-9.52，95%CI（-16.85，-2.19）]、當飛利肝寧膠囊（片）[MD＝10.59，95%CI（6.32，14.87）]及口服化學(xué)藥物[MD ＝-9.88，95%CI（-18.87，-0.90）]效果更好；脂必泰膠囊[MD＝12.50，95%CI（1.13，23.87）]及三七脂肝丸[MD＝11.88，95%CI（1.46，22.30）]比當飛利肝寧膠囊（片）效果更好，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

表4 6 種中成藥對非酒精性脂肪性肝病天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）作用的網(wǎng)狀Meta 分析Table 4 Network Meta-analysis on aspartate aminotransferase（AST）of 6 Chinese patent medicines in the treatment of NAFLD

2.4.3.3 累積排序概率曲線下面積 改善AST 方面，6 種中成藥的SUCRA 排序依次為：脂必泰膠囊（SUCRA=43%）＞三七脂肝丸（SUCRA=35.6%）＞化滯柔肝顆粒（SUCRA=14.9%）＞當飛利肝寧膠囊（片）（SUCRA=6.4%）＞殼脂膠囊（SUCRA=0.1%）。結(jié)果顯示脂必泰膠囊改善AST 的效果在6 種中成藥中最佳。見圖6-b。

2.4.4 TC

2.4.4.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖 19項研究[7-8，11-16，18-23，25-27，31]報告了TC，涉及7種干預(yù)措施，見圖5-c。

2.4.4.2 聯(lián)賽表 采用一致性模型進行網(wǎng)狀Meta 分析，使6種中成藥間形成兩兩對比，共有21項比較，其中有4項具有統(tǒng)計學(xué)意義。在改善TC方面，化滯柔肝顆粒比強肝膠囊[MD＝-5.36，95%CI（-9.84，-0.88）]、當飛利肝寧膠囊（片）[MD＝5.74，95%CI（2.09，9.40）]、殼脂膠囊[MD＝-5.59，95%CI（-9.73，-1.44）]及口服化學(xué)藥物[MD＝-5.22，95%CI（-9.69，-0.74）]效果更好，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表5。

表5 6 種中成藥對非酒精性脂肪性肝病總膽固醇（TC）作用的網(wǎng)狀Meta 分析Table 5 Network Meta-analysis on total cholesterol（TC）of 6 Chinese patent medicines in the treatment of NAFLD

2.4.4.3 累積排序概率曲線下面積 在改善TC 方面，6 種中成藥的SUCRA 排序依次為：當飛利肝寧膠囊（片）（SUCRA=86.3%）＞三七脂肝丸（SUCRA=5.2%）＞脂必泰膠囊（SUCRA=7.6%）＞殼脂膠囊（SUCRA=0.5%）＞強肝膠囊（SUCRA=0.3%）＞化滯柔肝顆粒（SUCRA=0.1%）。結(jié)果顯示當飛利肝寧膠囊（片）改善TC的效果在6種中成藥中最佳。見圖6-c。

2.4.5 TG

2.4.5.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖20 項[6-8，11-23，25-27，29，31]研究報告了TG，涉及6種干預(yù)措施，見圖5-d。

2.4.5.2 聯(lián)賽表 采用一致性模型進行網(wǎng)狀Meta 分析，使5 種中成藥間形成兩兩對比，共有15 項比較，其中有1 項具有統(tǒng)計學(xué)意義。在改善TG 方面，化滯柔肝顆粒比當飛利肝寧膠囊（片）[MD＝1.85，95%CI（0.07，3.62）]效果更好，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表6。

表6 5 種中成藥對非酒精性脂肪性肝病甘油三酯（TG）作用的網(wǎng)狀Meta 分析Table 6 Network Meta-analysis on triglyceride（TG）of 5 Chinese patent medicines in the treatment of NAFLD

2.4.5.3 累積排序概率曲線下面積 在改善TG 方面，5 種中成藥的SUCRA 排序依次為：當飛利肝寧膠囊（片）（SUCRA=50.2%）＞脂必泰膠囊（SUCRA=33%）＞化滯柔肝顆粒（SUCRA=9.5%）＞強肝膠囊（SUCRA=3.8%）＞殼脂膠囊（SUCRA=3.4%）。結(jié)果顯示當飛利肝寧膠囊（片）改善TG 的效果在5 種中成藥中最佳。見圖6-d。

2.5 不良反應(yīng)共9項研究[10，12-15，21，23，26，29]報告了不良反應(yīng)，包括強肝膠囊11例、殼脂膠囊39例、化滯柔肝顆粒13 例及三七脂肝丸4 例。癥狀以胃部不適，如惡心、腹痛為主。不良反應(yīng)癥狀多較輕，停藥后可自行緩解。見表7。

表7 4 種中成藥治療非酒精性脂肪性肝病的不良反應(yīng)發(fā)生情況Table 7 Occurrence of adverse reactions of 4 Chinese patent medicines in the treatment of NAFLD

2.6 發(fā)表偏倚檢測對納入各結(jié)局指標的文獻進行發(fā)表偏倚檢測。結(jié)果如圖7所示，臨床總有效率及TC的漏斗圖對稱性較好，表明存在發(fā)表偏倚的可能性較小。ALT、AST 及TG 的漏斗圖對稱性較差，部分點對稱分布于漏斗圖內(nèi)，部分點散在圖外，可能存在發(fā)表偏倚和小樣本效應(yīng)。

圖7 6 種中成藥治療非酒精性脂肪性肝病的各項結(jié)局指標的漏斗圖Figure 7 Funnel plot of each outcome indicator of 6 Chinese patent medicines in the treatment of NAFLD

3 討論

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一種代謝性肝臟疾病，與胰島素抵抗和遺傳易感性相關(guān)。近年來，NAFLD 已成為國內(nèi)外公共衛(wèi)生領(lǐng)域的關(guān)注焦點之一。中醫(yī)將其歸屬于“肝癖”“積聚”“肥氣”等，病位在肝，發(fā)病與飲食、情志、勞逸、久病等因素有關(guān)，且與脾腎兩臟的運化失常密切相關(guān)，其基本病機為本虛標實，病理基礎(chǔ)涉及多種因素，包括痰、濕、濁、瘀、熱、滯等[32]；臨床上常見肝郁脾虛證、濕濁內(nèi)停證、濕熱蘊結(jié)證及痰瘀互結(jié)證等4個證型[33]。本文所選6種中成藥是臨床上治療NAFLD常用的中成藥，其功效各有不同側(cè)重：強肝膠囊補脾益氣，殼脂膠囊化濕消濁，當飛利肝寧膠囊（片）益肝退黃，化滯柔肝顆粒祛瘀化濁柔肝，三七脂肝丸祛痰軟堅，脂必泰膠囊健脾和胃。

本研究采用網(wǎng)狀Meta分析方法比較了6種中成藥治療NAFLD 的療效及安全性。根據(jù)網(wǎng)狀Meta 分析與SUCRA 值綜合分析結(jié)果，在臨床總有效率方面，三七脂肝丸最佳，其次為化滯柔肝顆粒。三七脂肝丸由12 味中藥組成，其中山楂、白術(shù)、青皮等可健脾化濁降脂，三七、赤芍、莪術(shù)、菟絲子等活血化瘀、破血行氣。該藥可改善肝臟脂質(zhì)代謝、調(diào)節(jié)血脂、抗脂質(zhì)過氧化、解毒保肝，適用于肝郁脾虛型NAFLD[34]。化滯柔肝顆粒由16 味中藥組成，含蒽醌苷、豬苓多糖、川陳皮素等有效成分，具有護肝、抗炎、減輕肝臟損傷的作用。該藥可上調(diào)轉(zhuǎn)化相關(guān)蛋白53（Transformation-related protein 53，p53）的表達，從而降低造血干細胞（Hematopoietic stem cell，HSC）中平滑肌α-肌動蛋白（Smooth muscle alphaactin，αSMA）及I 型膠原蛋白Alpha 1 鏈（Collagen type I alpha 1 chain ，Col I α1）的表達，有助于抗肝纖維化[35]。朱春勝等[36]通過腸道菌群及代謝組學(xué)聯(lián)合分析，發(fā)現(xiàn)化滯柔肝顆?？筛纳凭鷮儇S度，通過調(diào)節(jié)膽汁分泌等途徑維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)并減少肝損傷。

在改善AST 及ALT 方面，脂必泰膠囊效果最佳，其由山楂、白術(shù)、紅曲等中藥組成，側(cè)重于治療痰瘀互結(jié)型NAFLD。其調(diào)節(jié)血脂的核心靶點包括蛋白激酶B（RAC-alpha serine/threonine-protein kinase，AKT）、腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）、白細胞介素6（Interleukin-6，IL-6）等，與動脈粥樣硬化、高級糖基化終末產(chǎn)物-受體（Advanced glycation end products-recepter for AGE，AGE-RAGE）、腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）、促分裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase-extracellular signal-regulatedkinase-toll-likereceptor，MAPK-ERKTLR）等通路密切相關(guān)[37-38]。此外，強肝膠囊改善AST 效果亦較好，其主要由白芍、板藍根、丹參等組成，可抑制早期生長反應(yīng)因子1（Early growth response factor 1，EGR1）介導(dǎo)的白細胞介素8（Interleukin-8，IL-8）表達，達到抗炎、抑制脂肪堆積的效果[39]。在改善TC及TG方面，當飛利肝寧膠囊（片）效果最佳。當飛利肝寧膠囊（片）由水飛薊和紫花當藥組成，可通過降低TNF-α 和白細胞介素6（Interleukin-6，IL-6）水平、阻斷肝X受體-膽固醇代謝調(diào)控蛋白1-脂肪酸合成酶（Liver X receptor-sterol regulatory element-binding protein 1-fatty acid synthase）信號通路的激活、增加核因子-紅細胞因子2 相關(guān)因子2（The nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）及其下游相關(guān)分子谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶Pi（Glutathione S-Transferase Pi 1，GSTP1）、NAD（P）H脫氫酶[NAD（P）H dehydrogenase，NQO1]的表達，發(fā)揮其抑制氧化應(yīng)激作用[40-41]。在安全性方面，各中成藥的不良反應(yīng)癥狀大多較輕，且停藥后可自行緩解。王新強等[42]認為脂必泰膠囊的安全性高于他汀類藥物。

此外，殼脂膠囊由甲殼、制何首烏、茵陳等5味中藥組成，主要成分為殼聚糖，適用于濕濁內(nèi)蘊或兼有郁熱型NAFLD。殼聚糖可通過降低核因子κB（Nuclear factor-κB，NF-κB）的表達、激活A(yù)MP-激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinnse，AMPK）信號通路以抑制脂質(zhì)合成、減少炎癥、增強脂肪酸氧化，保護肝臟免受氧化應(yīng)激，改善肝功能和調(diào)節(jié)血脂[43-44]。

本研究存在以下不足：①納入文獻的質(zhì)量總體偏低，臨床研究均未注冊，未提及分配隱藏及盲法等。②結(jié)局指標選擇受限：NAFLD 的診斷金標準為肝臟活檢，因其為有創(chuàng)性，采用該法的研究報道較少，故未將其作為結(jié)局指標；無法評價各中成藥的遠期療效；各研究隨訪時間不統(tǒng)一，無法獲得相關(guān)的評價數(shù)據(jù)。③各藥之間文獻數(shù)量不均，缺乏直接對比，且試驗樣本較小，可能存在偏倚風(fēng)險。

綜上所述，本研究初步探討了6種中成藥在治療NAFLD 方面的臨床療效比較，當前證據(jù)提示脂必泰膠囊在降低ALT 及AST 方面效果較其他中成藥好，當飛利肝寧膠囊（片）在降低TC 及TG 方面效果較好，臨床選擇時可優(yōu)先考慮。受納入文獻的數(shù)量、質(zhì)量的限制，以及缺乏中成藥之間直接的兩兩對比分析，本研究結(jié)論仍需要更多高質(zhì)量研究驗證。