超聲彈性成像評價柴當方治療重度非酒精性單純性脂肪肝的療效研究

覃光輝 陳霈璇 邵 潔

作者單位：海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科 201805

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷,非酒精性脂肪性肝病以肝實質(zhì)細胞脂肪堆積為主要特征,其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver,NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non alcoholic steatohepatitis,NASH)。目前非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機制尚未明朗,若不及時干預(yù),隨著病情嚴重程度進展,可發(fā)展成為肝硬化,甚至導(dǎo)致肝細胞癌及肝功能衰竭等終末期肝病[1,2]。脂肪肝是引起肝纖維化的原因之一,非酒精性脂肪性肝病患者肝纖維化平均7～10年進展一個等級,10～15年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達15%～25%[3]。探索有效治療藥物是當前努力的重點,作者采用自擬柴當方治療重度非酒精性單純性脂肪肝患者,取得良好效果,現(xiàn)報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

26例患者均為2022年8月至2023年4月在海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院(上海東方肝膽外科醫(yī)院)中西醫(yī)結(jié)合科門診收治的重度非酒精性單純性脂肪肝患者。其中,男性20例,女性6例,年齡24～70歲,病程3～5年。

1.2 診斷標準

非酒精性單純性脂肪肝臨床診斷[3,4]需符合以下4項條件:①無飲酒史或飲酒折合乙醇量<140g/周(女性<70g/周);②排除病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病;③肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標準且無其他原因可供解釋;④血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和(或)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)未見異常。

1.3 脂肪肝分級標準

參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》[3]和《非酒精性脂肪性肝炎中醫(yī)診療指南》[5],通過檢測受控衰減參數(shù)(CAP)無創(chuàng)定量診斷脂肪肝,其可對肝臟脂肪含量進行測量,輕度脂肪肝:0.62db/cm≤CAP<0.67db/cm對應(yīng)脂肪含量等級51%～33%;中度脂肪肝:0.67db/cm≤CAP<0.73db/cm對應(yīng)脂肪含量等級34%～66%;重度脂肪肝:CAP≥0.73db/cm對應(yīng)脂肪含量等級≥67%。

1.4 納入標準

① 符合重度非酒精性單純性脂肪肝診斷標準;②年齡、性別不限。

1.5 排除標準

①合并酒精性脂肪肝、病毒感染肝病、免疫性肝病、藥物及寄生蟲等可引起肝纖維化的原因的疾病;②合并有嚴重的心腦血管、腎臟、造血系統(tǒng)等疾病,以及精神疾病患者;③對藥物過敏者。

1.6 藥方及使用

① 柴當方組成:柴胡9g、桂枝9g、干姜6g、黃芩9g、生牡蠣15g、天花粉15g、炙甘草6g、當歸9g、芍藥(赤芍45g+白芍36g)81g、川芎9g、茯苓9g、白術(shù)12g、澤瀉9g。②本院委托第三方醫(yī)藥公司自動煎藥機煎藥,1劑中藥煎成2袋,每袋150ml,每日1劑,每次1袋,每日2次,溫服。共服用14劑。

1.7 觀察指標

① 臟脂肪衰減值;②不良反應(yīng)。

1.8 肝臟脂肪衰減值檢測

利用日立ARIETTA850超聲儀,采用單點剪切波彈性成像(point shear wave elastography,pSWE)檢測,每例受試者平均測試10次以上,將有效測量值取中位數(shù),得到CAP(dB/cm)。治療前后各測1次。

1.9 肝臟脂肪含量測定療效評價標準

參考《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療專家共識意見》中療效判斷標準[6]擬定。肝臟彈性成像可對肝臟脂肪含量及硬度進行測量,利用CAP值評估肝組織的脂肪變數(shù)值。評價標準如下:①痊愈:肝臟恢復(fù)正常,肝臟CAP<0.62dB/cm;②顯效:減少2個級別,從重度恢復(fù)為輕度;③有效:重度脂肪肝恢復(fù)為中度;④無效:肝臟CAP值顯示較前減少未到1個級別,或無變化,或加重。有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.10 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析,計量資料用(均數(shù)±標準差)表示,計量資料比較采用t檢驗,P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 療效

痊愈4例,顯效5例,有效12例,無效5例(5例均有好轉(zhuǎn),但未到1個級別),總有效率為80.8%。

2.2 治療后患者肝臟脂肪衰減值減小

患者治療前后肝臟脂肪含量變化情況見表1。

表1 治療前后肝臟脂肪衰減值

2.3 不良反應(yīng)

26例患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3.討論

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的發(fā)病率上升趨勢明顯,未有效干預(yù)可能演變?yōu)橹拘愿窝?、肝硬?甚至進一步發(fā)展成肝癌。目前評估肝臟脂肪變性嚴重程度的金標準仍然是肝活檢病理,但其有創(chuàng)性嚴重限制了使用。近年來磁共振成像相關(guān)檢查被作為僅次于肝活檢的金標準,但檢查費用高,普及性不高。超聲具有簡便易行、價格低廉、對身體無傷害等優(yōu)勢,極有可能成為評估非酒精性脂肪肝病的重要檢查方法[7]。有研究顯示,受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter,CAP)對非酒精性脂肪肝病有一定的診斷作用,可用于連續(xù)性隨訪和即時監(jiān)測[7,8]。受控衰減參數(shù)作為一種無創(chuàng)的脂肪肝檢測方法,在國內(nèi)已經(jīng)被推薦用于脂肪肝的診斷和治療過程的跟蹤隨訪[3,5]。

非酒精性脂肪肝病是多系統(tǒng)代謝疾病,與肝外器官疾病聯(lián)系密切,其發(fā)病機制復(fù)雜,與脂肪生成、代謝紊亂、炎癥及纖維化等相關(guān),盡管研究不斷深入,但目前尚無有效藥物[9,10]。

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)已成為日漸嚴重的全球性公共健康問題,該領(lǐng)域治療藥物臨床試驗中關(guān)鍵要素的進展和更新迅速,但仍存在諸多重要未決問題。為指導(dǎo)和規(guī)范非酒精性脂肪肝性肝炎治療藥物臨床試驗,國家藥品監(jiān)督管理局于2019年12月17日發(fā)布了《非酒精性脂肪性肝炎治療藥物臨床試驗指導(dǎo)原則(試行)》[11]。該指導(dǎo)原則主要針對非酒精性脂肪性肝炎伴有顯著肝纖維化及代償期肝硬化(F2～4)的成人患者,介紹了臨床試驗的終點、總體設(shè)計、不同具體研發(fā)階段以及安全性等方面的考慮。無創(chuàng)標志物的應(yīng)用僅僅作為早期初步篩選非酒精性脂肪肝性肝炎受試者的方法,其中包括彈性成像等影像學(xué)指標。而且導(dǎo)則特別強調(diào),在藥物的早期研發(fā)階段可以考慮以影像學(xué)作為藥效學(xué)指標,進行小樣本、短療程的藥動學(xué)、藥效學(xué)評估,全面了解藥物的暴露、效應(yīng)作用特點,為后續(xù)臨床試驗提供指導(dǎo)。在探索性臨床試驗階段,受試者的入選可采用影像學(xué)方法,超聲彈性成像可用于評價肝纖維化改變[11,12,13]。

本研究發(fā)現(xiàn)柴當方能夠減小非酒精性單純性脂肪肝患者肝脂肪變性程度,具有直接治療脂肪肝的作用。服用柴當方14天即可顯示良好效果,表明柴當方治療脂肪肝快速有效。中醫(yī)學(xué)認為肥甘厚膩和(或)疏于勞作,脾失健運,痰濕內(nèi)生,蓄積于肝導(dǎo)致脂肪肝。痰濕久稽,血運受阻,瘀血內(nèi)生。脂肪肝病位在肝、脾,病理產(chǎn)物是痰濕瘀血。因此,治療法是調(diào)和肝脾,活血祛濕。柴當方是作者臨床實踐總結(jié)的經(jīng)驗方,該方藥物由傷寒雜病論記載的柴胡桂枝干姜湯合當歸芍藥散組成,只是劑量稍有不同。柴胡桂枝干姜湯具有調(diào)和木土的作用。方中黃芩苦寒沉降,內(nèi)瀉邪熱。柴胡味辛微寒,性升散透邪熱外出,疏泄氣機之郁滯。兩藥配伍一散一清,一升一降,和少陽,利樞機,為治少陽證的核心藥對。干姜辛熱溫中散寒。桂枝辛溫散寒,通上下之陽氣。桂枝、干姜配伍溫振脾陽。天花粉清熱生津散結(jié)。牡蠣咸寒軟堅散少陽郁結(jié)。天花粉、牡蠣配伍軟堅散結(jié)。炙甘草合中調(diào)和諸藥[14]。方中含有柴胡、黃芩、天花粉、牡蠣等寒性藥物(作用于肝膽),含有桂枝、干姜、炙甘草等熱性藥物(作用于脾胃),全方寒溫并用,扶正祛邪,以調(diào)和木土(肝膽脾胃)。

柴當方由柴胡桂枝干姜湯合當歸芍藥散組成,具有調(diào)和木土、活血利水祛濕的作用,針對脂肪肝病位在肝木、傳變及脾土的病機發(fā)揮作用,因而可以有效治療脂肪肝。此方劑量特點體現(xiàn)在芍藥的用量上,重用芍藥,芍藥總用量可以在 60～150g之間,可以有赤芍和白芍合用,或者單用白芍或者赤芍。芍藥主要作用于肝,針對脂肪肝病位在肝發(fā)揮作用。芍藥現(xiàn)代分為白芍、赤芍,二者均是中醫(yī)臨床常用中藥,具有相似的藥理作用。芍藥用量大,有些患者會出現(xiàn)大便次數(shù)增多的現(xiàn)象,停藥后可自行恢復(fù),一般不需要干預(yù)。

總體來說,目前國內(nèi)沒有一個上市的化學(xué)藥物單純針對非酒精性脂肪性肝病[9,10],因而本次觀察未設(shè)立陽性對照組。柴當方可以治療非酒精性單純性脂肪肝,具有廣闊的應(yīng)用前景。

本研究的不足之處在于樣本量較小,未設(shè)置對照組。