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    貝特類藥物制劑研究進展*

    2023-11-29 07:16:44樊麗娟朱之英李媛媛
    云南化工 2023年11期
    關鍵詞:非諾懸劑貝特

    溥 榕,樊麗娟,肖 峰,朱之英,李媛媛,張 偉**

    (1.昆明醫(yī)科大學藥學院暨云南省天然藥物藥理重點實驗室,云南 昆明 650500;2.云南龍津康佑生物醫(yī)藥有限公司,云南 昆明 650503;3.昆明龍津藥業(yè)股份有限公司,云南 昆明 650503)

    貝特類藥物為苯氧烷酸(或酯)衍生物,具有一定的脂溶性和較低的水溶性,根據生物藥劑學分類系統(tǒng),貝特類藥物是具有低溶解度和高滲透性的BCS Ⅱ類藥物[1]。因貝特類藥物能顯著地降低血漿中甘油三酯的水平,升高高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol HDL-C),現被廣泛地應用于高脂血癥的治療[1]。根據相關的臨床試驗研究顯示,貝特類藥物對動脈粥樣硬化和冠心病也有很好的治療效果。已經上市的貝特類藥物有:非諾貝特、吉非羅齊、氯貝特和苯扎貝特、佩瑪貝特。貝特類藥物現已開發(fā)的劑型有片劑、膠囊、固體分散體、緩控釋制劑等。本文對近幾年貝特類藥物的制劑研究進行綜述,以此為貝特類藥物的制劑研究提供參考。

    表1 已經上市的貝特類藥物基本信息

    1 速釋制劑

    目前常見的貝特類藥物的速釋制劑多為片劑和膠囊,如苯扎貝特片、吉非羅齊片和非諾貝特膠囊等。貝特類藥物的普通片劑與膠囊,一般均采用濕法制粒壓片和膠囊填充的方法進行制備。但因大多數的貝特類藥物為BCSⅡ類藥物,即低溶解性、高滲透性,體外的溶出度差。其普通口服速釋制劑受此影響,在體內的吸收不完全,從而影響到了貝特類藥物的療效和臨床治療[5],因此研究者們通過不同的方法來解決這一問題。

    有研究[6]通過改變吉非羅齊片原處方中稀釋劑的種類,并且內外增加了崩解劑的用量和外加了交聯聚乙烯吡咯烷酮來改善溶出度,同時還降低了濕法制粒的干燥溫度。體外溶出測定,與原處方相比改進處方的吉非羅齊片溶出度提高了44%。另有研究[7]是通過將非諾貝特原料藥和輔料共同混合進行氣流粉碎處理,后采用濕法研磨工藝制備了非諾貝特膠囊,溶出度測定,此方法制備的膠囊與市售膠囊相比溶出速度更快。還有研究[8]采用水溶性基質聚乙二醇,制備了吉非羅齊滴丸,并通過單因素實驗法和正交實驗法的得到了制備的最佳工藝。此滴丸的制備方法簡單易行,且滴丸制劑能大大提高藥物的溶出速度,進而提高藥效。

    上述的研究表明,選擇合適的工藝條件與輔料可以有效地提高藥物的溶出度,但提高的幅度與其他的新型制劑相比較低,需要進一步的優(yōu)化工藝。

    2 緩控釋制劑

    緩控釋制劑是一類新型的藥物傳遞系統(tǒng),其是通過對藥物的釋藥速度進行控制,使藥物在體內恒速或者非恒速緩慢的進行吸收,從而減少服用次數,提高藥物的生物利用度[9]。貝特類藥物緩控釋制劑的研究與開發(fā),可規(guī)避藥物血藥濃度出現波峰和波谷的現象,從而減少了使用此類藥物產生的橫紋肌溶解、肌無力等副作用,故成為近幾年來的研究熱點。緩釋制劑的原理有:骨架型、滲透泵型、膜控型等。

    2.1 骨架型緩釋片

    骨架型緩釋片是指通過壓制的方法,將藥物和一種或多種骨架材料均勻地結合在一起的一類制劑[10]。親水凝膠骨架材料因其具有良好的藥物緩釋能力,且成本低廉,而成為大多數緩釋片的首選緩釋材料[11]。有研究[12]用兩種型號的羥丙甲纖維素(HPMC E5LV、E50LV)作為苯扎貝特緩釋片的緩釋材料,通過對緩釋材料比例、崩解劑用量進行優(yōu)化,經體外釋放度評價,確定了最佳工藝參數為羥丙甲纖維素E5LV和E50LV的比例為2∶1、羧甲基淀粉鈉質量分數為4%。骨架型緩釋片制備的關鍵在于緩釋材料的選擇與用量,這也成為此類制劑開發(fā)的難點,貝特類藥物骨架型緩釋片現有研究較少,尚需進一步篩選緩釋材料,開展新的研究。

    2.2 滲透泵控釋片

    滲透泵片是在藥物的片芯外包一層半透性的聚合物衣膜,然后用激光在片劑衣膜層上開一個或一個以上適宜大小的釋藥小孔制成,以衣膜內外的滲透壓作為驅動力,在體內均勻恒速釋放的藥物[13]。

    有研究[14]以淀粉源頭介孔碳作為載體,采用吸附法將非諾貝特加載到載體上,再結合雙層滲透泵技術制備了非諾貝特雙層滲透泵片,并且通過體外溶出實驗對藥物的處方進行了優(yōu)化,所得最佳工藝參數為PEO20W 100 mg,PEO600W 150 mg,氯化鈉 80 mg,包衣中的致孔劑PEG6000 3 g,包衣增重為6%。經釋放度評價,制得的非諾貝特雙層滲透泵片在12小時內達到最佳的零級釋放,具有良好的控釋效果。另有研究[15]則是以有序介孔二氧化硅材料FDU-12作為載體,結合結合雙層滲透泵技術制備了非諾貝特雙層滲透泵片,通過單因素考察得到了最佳工藝參數為:PEO600W 80 mg,PEO20W 80 mg,氯化鈉 50 mg,包衣增重為6%。經釋放度評價,制得的非諾貝特雙層滲透泵片與普通片相比,此雙層滲透泵片能使藥物零級穩(wěn)定釋放,提高藥物的療效。研究表明,藥物載體與滲透泵技術結合的制備方法,可以有效地提高貝特類藥物的生物利用度,降低藥物的副作用,為之后滲透泵片的研究與開發(fā)提供了新的思路。

    2.3 緩釋微丸

    微丸是一種將藥物溶解、分散在球形或類球形骨架中或吸附在骨架上而制成的球狀固體制劑[16],具有釋藥穩(wěn)定、生物利用度高等優(yōu)點,可以使藥物達到很好的緩釋效果。有研究[17]用流化床包衣技術制備了膜控型非諾貝特緩釋微丸,并且通過正交試驗優(yōu)化制備工藝,所得最佳工藝參數為霧化壓力 1.7 bar,物料溫度 35 ℃,噴槍流速 2.5 mL/min,經體外釋放度評價,所得的非諾貝特緩釋微丸具有良好的緩釋效果。另有研究[18]以經過微粉化非諾貝特為原料,用切向噴霧旋轉流化床,通過粉末分層法制備了載藥微丸,然后再進行包衣,并且通過體外釋放度評價篩選出了釋藥效果最好的包衣配方,藥動學實驗表明制備的非諾貝特緩釋微丸緩釋具有較高的生物利用度和緩釋性能。研究表明,緩釋微丸的制備受到包衣材料的影響,因此還需要進一步篩選合適的包衣材料,開展新的研究。

    3 固體分散體

    固體分散技術是將難溶性藥物通過一定的方法與高溶解性載體結合,得到一種固體分散物,從而實現藥物的釋放。固體分散技術與其他化學方法相比,在提高難溶性藥物的溶出和生物利用度,減少藥物體內的毒副作用方面有很大優(yōu)勢[19-20]。

    熱熔擠出法是近幾年來制備固體分散體最熱門的制劑技術,具有自動化程度高、工藝簡單、生產效率高等優(yōu)點。有研究[21]通過考察熱熔擠出法中的載體種類和工藝條件等因素,最終確定以PVP K30為載體材料,擠出溫度 140 ℃,以每分鐘30轉的轉速制得的非諾貝特固體分散體溶出效果最好。另有研究[22]以PVP VA64作為載體材料,采用熱熔擠出法制備了非諾貝特非晶態(tài)固體分散體,通過體外細胞實驗表明PVP VA64作為載體材料的優(yōu)越性。

    此外,固體分散技術還有溶劑法、噴霧干燥法、冷凍干燥法等。有研究[23]分別采用了冷凍干燥法、溶劑法以及研磨法三種方法制備吉非羅齊固體分散體,以體外溶出度為評價指標,比較了三種方法制備的固體分散體對藥物溶出速率的影響,最終得出溶劑法最優(yōu),且在藥物、載體材料HPMC與堿性調節(jié)劑Na2CO3比例為1∶0.5∶0.15的條件下吉非羅齊固體分散體的速釋效果最好。另有研究[24]采用了薄膜冷凍的方法制備了非諾貝特非晶態(tài)固體分散體,體外溶出試驗和藥代動力學研究表明此制備方法能有效地提高非諾貝特非晶態(tài)固體分散體的溶出速度和生物利用度。研究表明,貝特類藥物固體分散體的制備中,選擇合適的制備方法與載體材料是至關重要的,這為后續(xù)的研究提供了思路。

    4 納米制劑

    納米技術是在納米尺度(1~100 nm)上對物質進行研究和開發(fā),近幾年來納米技術發(fā)展迅速,新型納米材料的出現為藥物的研發(fā)提供了新的思路和新的方法[25]。納米遞藥技術因其獨特的性質,在提高難溶性藥物的溶出速度和釋放度方面有著很大的優(yōu)勢。目前,已有的納米遞藥技術有納米結構脂質載體(nanostructuredlipid carriers,NLC)、納米混懸劑(nanosuspension,NS)、固體脂質納米粒(solid lipid nanoparticles,SLN)、納米乳(nanoemulsion)等。

    4.1 納米結構脂質載體

    納米結構脂質載體是第二代固體脂質納米粒,其作為一種新型的納米遞藥技術引起來越來越多的關注。NLC是由固體脂質和液體脂質結合形成的納米結構載體,與SLN相比NLC不但可以提高藥物的穩(wěn)定性和生物相容性,還可以增加載藥量,減少藥物的滲漏并且使藥物具有一定的控釋效果[26-27]。NLC的制備方法有高壓均質法、微乳法、溶劑乳化蒸發(fā)法和高速攪拌-超聲分散法等[28-29]。

    國內有研究[27]以Capryol 90(丙二醇單辛酸酯)為液體脂質,通過熱均質化后超聲處理的方法制備了非諾貝特納米脂質載體,并且通過Box-Behnken設計從藥量、液體脂質和固體脂質比例以及表面活性劑吐溫80的比例這三個方面對制備處方進行了優(yōu)化,經體外溶出度評價,體外溶出度以及口服利用度相較于非諾貝特原料藥有了很大的提高。另有研究[30]以單硬脂酸甘油酯為固體脂質、大豆油為液體脂質,加入乳化劑卵磷脂和吐溫20,通過熔融-乳化法在 65 ℃ 下來制備苯扎貝特納米結構脂質載體,采用正交試驗對固體脂質、液體脂質以及表面活性劑的用量進行了處方篩選,最終得到最優(yōu)處方為:單硬脂酸甘油酯 12 mg,大豆油 50 mg,吐溫20 200 mg,卵磷脂 200 mg。在該處方下制得的苯扎貝特納米結構脂質載體包封率較高,粒徑分布均勻并且能有效改善藥物的難溶性。

    國外有研究[31]以可生物降解的殼聚糖作為包衣材料,通過熱高壓均質法和超聲處理制備非諾貝特納米脂質載體,對非諾貝特納米脂質載體的各項物理化學性質進行了表征,藥代動力學和藥效學試驗表明以殼聚糖包衣的非諾貝特納米脂質載體可以有效的改善藥物的生物利用度。貝特類納米結構脂質載體的研究,大大地改善了藥物的溶出度,但包封載體與工藝條件都會影響藥物的包封率與溶出度,因此還需對此類制劑進行深入的研究。

    4.2 納米混懸劑

    納米混懸劑是以表面活性劑為穩(wěn)定劑,通過一定的制劑方式將難溶性的藥物制備成粒徑小于 1000 nm 的膠態(tài)分散體[32]。納米混懸劑可以有效的改善藥物的生物利用度、降低毒性,減少患者的服藥次數,提高患者的順應性,正是因為這些優(yōu)點,納米混懸劑這一納米載體得到了很多研究者的關注[33]。

    有研究[34]以無水乙醇作為有機溶劑,采用泡騰法聯合旋轉蒸發(fā)原位制備了非諾貝特納米混懸劑,通過單因素分析方法對納米混懸劑制備中穩(wěn)定劑的種類、聯合應用的比例等方面進行了考察,優(yōu)化了非諾貝特納米混懸劑的處方,最終得到的最優(yōu)處方為:非諾貝特粉末 40 mg,HPMC E5 80 mg,SDS 40 mg,檸檬酸 0.2814 g。經體外溶出評價,非諾貝特納米混懸劑能有效提高非諾貝特的溶出速度。另有研究[35]以聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為穩(wěn)定劑,采用蒸發(fā)輔助溶劑-反溶劑沉淀法制備了非諾貝特納米混懸劑,通過對藥物粒徑、Zeta電位等化學性質的分析,得到制備的最佳條件為:溶劑(丙酮)∶反溶劑(水)為1∶250,反溶劑溫度為 70 ℃。在此條件方法下可制備平均粒徑遠低于 30 nm 的球形顆粒,并且能有效增強藥物的溶解度。

    納米混懸劑存在穩(wěn)定性較差,容易出現聚集、沉降等缺點。研究表明,使用合適的穩(wěn)定劑可以有效地改善這一問題,為之后此類的制劑研究提供了新的方法。

    4.3 納米球

    納米球是指藥物分散、吸附或包裹在高分子材料中形成的粒徑在10~10000 nm 的微小實狀球體[36]。將藥物以此形式進行給藥,可以使藥物具有靶向和控釋的作用,還能增加藥物的溶解度,提高藥物的生物利用度。有研究[37]以PVPK30和Cremophor ELP為材料,采用溶劑蒸發(fā)法和電噴霧技術制備了苯扎貝特納米球,從溶解度、釋放速率等方面與普通片劑進行了比較,得到的處方比例為苯扎貝特∶PVPK30∶Cremophor ELP=1∶12∶1.5。在此處方下,苯扎貝特在 10 min 內可釋放約85.48%的藥物,大大的提高了藥物的溶出速度。納米球作為一種新型制劑,對其的研究報道較少,有待更進一步的研究。

    5 結語

    近年來,隨著人們生活水平的提高,不合理的飲食與作息習慣導致高脂血癥及其并發(fā)癥的發(fā)病率迅速增加,市場上對調脂藥物的需求也隨之增加。貝特類藥物的調脂作用明確,被廣泛的應用于高脂血癥的治療,但因其為低溶解性藥物,常規(guī)的普通口服制劑體內生物利用度較低。因此,采用新的技術以及通過對處方設計、制備工藝的優(yōu)化來提高此類藥物的溶解度與生物利用度、降低該類藥物毒副作用是很有必要的。隨著緩控釋劑型、納米技術等新型制劑技術的出現,為貝特類藥物制劑的研究提供了新的思路和方法,應用前景廣闊。

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